從?？寺岢?ldquo;腫瘤血管內(nèi)生”假說,，到費拉拉研制出阿瓦斯汀和蘭尼單抗,，其間歷時三十余年,。但商業(yè)利益的作祟使得基因泰克不會主動去開發(fā)阿瓦斯汀的眼科適應(yīng)癥,。
2010年9月20日,，美國拉斯克（Lasker）臨床醫(yī)學(xué)獎授予了基因泰克（Genentech）公司的科學(xué)家費拉拉（Napoleone Ferrara）。拉斯克獎在醫(yī)學(xué)界的聲望僅次于諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎,。獲得該獎的科學(xué)家,，大約有半數(shù)在數(shù)年后染指諾貝爾獎。因此,，該獎也被視為諾貝爾獎的風(fēng)向標(biāo),。
費拉拉獲此殊榮的原因是，其發(fā)現(xiàn)了促進血管生長的“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF）,，并據(jù)此為藥物靶點,，先后開發(fā)出用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥的貝伐單抗，和用于治療老年黃斑變性（AMD）的蘭尼單抗,。尤其是后者能夠顯著提高患者的視力,。而在此前AMD病在臨床上近乎絕癥，絕大部分病人都難逃失明的厄運,。
更為重要的是,，費拉拉所研制的貝伐單抗和蘭尼單抗，在臨床上實現(xiàn)了數(shù)十年前,，美國科學(xué)家?？寺岢龅?ldquo;通過抑制血管生長來遏止腫瘤增生”的假說,。目前，癌癥的“抗血管內(nèi)生療法”已經(jīng)成為繼放化療外,，使用最為廣泛的治療策略,。作為此療法的先驅(qū)者，費拉拉獲此殊榮當(dāng)之無愧,。
饒有趣味的是,，此時在國內(nèi)關(guān)于“阿瓦斯汀事件藥物不良反應(yīng)”的事件剛剛平息。阿瓦斯汀正是上文所說貝伐單抗的商品名,。2010年9月3日,，上海第一人民醫(yī)院116名AMD患者使用阿瓦斯汀治療AMD病癥，有61名出現(xiàn)“眼內(nèi)炎”,。事件已經(jīng)披露,，媒體紛紛質(zhì)疑，阿瓦斯汀本是治療直腸癌的藥物,，何以被用于治療眼?。侩S后,，又有眼科專家解釋,，阿瓦斯汀用于說明書標(biāo)示外的眼科治療由來已久，并且科學(xué)研究表明該藥是安全有效的,。患者出現(xiàn)的“藥物不良反應(yīng)”可能是由于阿瓦斯汀在分裝過程中遭受污染所致,。但事件的最終結(jié)果卻讓人大跌眼鏡,，9月22日上海藥監(jiān)局宣布，此次在臨床上引起藥物不良反應(yīng)的阿瓦斯汀系“假藥”,。
從假說到藥物
早在一千多年前,，人們就已經(jīng)意識到，是血液供給機體賴以生存的營養(yǎng),。1973年,，美國科學(xué)家福克曼發(fā)現(xiàn),，腫瘤增生的過程伴隨著新生血管的形成,。福克曼進一步提出假說,，如果促使新生血管形成的生長因子被遏止,，癌細胞則形不成新生血管。那么,，癌細胞則會被活活“餓死”,。這種假說區(qū)別于傳統(tǒng)上手術(shù),、放化療等保守療法。數(shù)十年后,，以此假說為基礎(chǔ)的“癌癥抗血管內(nèi)生藥物”問世,，并在臨床上取得不俗的表現(xiàn)。?？寺惨驗樘岢?ldquo;腫瘤血管生成”學(xué)說,，曾被《時代》周刊譽為“最有希望治愈癌癥的科學(xué)家”。
但是,，當(dāng)時的技術(shù)條件下,，分離出促進血管新生的生長因子并不容易。從1973年?？寺岢黾僬f,，到1983年其分離出了成纖維細胞生長因子，整整花費了十年時間,。
與此同時,，加利福尼亞大學(xué)的博士后費拉拉也在從事著相同的工作。在試驗中,，費拉拉驚奇地發(fā)現(xiàn),，牛腦腺的提取物可以促進血管細胞系的生長。于是他推測,，一定是牛腦腺中的某種生長因子在起作用,。
1988年，費拉拉入職基因泰克公司后,，繼續(xù)從事此方面的研究,，并于1989年成功地分離了這種生長因子，因為這種生長因子只對血管內(nèi)皮細胞起作用,，所以費拉拉命名該生長因子為“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF）,。從此，費拉拉開始以VEGF為藥物靶點,，開始實踐并驗證?？寺岢龅募僬f。
1993年,，費拉拉制備了VEGF的鼠源性抗體,，該抗體可以與VEFR特異性結(jié)合，從而使其失去生理功能,。在體外試驗中,，鼠源性抗體可以顯著抑制數(shù)種人類癌細胞系的生長。由此，VEFR抗體的臨床應(yīng)用價值開始顯露,。
為了降低鼠源性抗體的免疫原性,，費拉拉將鼠源抗體的骨架換做了人源抗體IG1的部分。這樣既可以保持抗體對VEGF的中和能力,，又避免了異源抗體進入人體后引起的免疫排斥,。這種“人源化”抗體就是后來上市的被業(yè)內(nèi)人士稱為“重磅炸彈”級的阿瓦斯汀。
