從?？寺岢?ldquo;腫瘤血管內(nèi)生”假說，到費(fèi)拉拉研制出阿瓦斯汀和蘭尼單抗,，其間歷時三十余年,。但商業(yè)利益的作祟使得基因泰克不會主動去開發(fā)阿瓦斯汀的眼科適應(yīng)癥。
2010年9月20日,，美國拉斯克（Lasker）臨床醫(yī)學(xué)獎授予了基因泰克（Genentech）公司的科學(xué)家費(fèi)拉拉（Napoleone Ferrara）,。拉斯克獎在醫(yī)學(xué)界的聲望僅次于諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。獲得該獎的科學(xué)家,，大約有半數(shù)在數(shù)年后染指諾貝爾獎,。因此，該獎也被視為諾貝爾獎的風(fēng)向標(biāo),。
費(fèi)拉拉獲此殊榮的原因是,，其發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)血管生長的“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF），并據(jù)此為藥物靶點(diǎn),，先后開發(fā)出用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥的貝伐單抗,，和用于治療老年黃斑變性（AMD）的蘭尼單抗,。尤其是后者能夠顯著提高患者的視力。而在此前AMD病在臨床上近乎絕癥,，絕大部分病人都難逃失明的厄運(yùn),。
更為重要的是，費(fèi)拉拉所研制的貝伐單抗和蘭尼單抗,，在臨床上實(shí)現(xiàn)了數(shù)十年前,，美國科學(xué)家福克曼提出的“通過抑制血管生長來遏止腫瘤增生”的假說,。目前,，癌癥的“抗血管內(nèi)生療法”已經(jīng)成為繼放化療外，使用最為廣泛的治療策略,。作為此療法的先驅(qū)者,，費(fèi)拉拉獲此殊榮當(dāng)之無愧。
饒有趣味的是,，此時在國內(nèi)關(guān)于“阿瓦斯汀事件藥物不良反應(yīng)”的事件剛剛平息,。阿瓦斯汀正是上文所說貝伐單抗的商品名。2010年9月3日,，上海第一人民醫(yī)院116名AMD患者使用阿瓦斯汀治療AMD病癥,，有61名出現(xiàn)“眼內(nèi)炎”。事件已經(jīng)披露,，媒體紛紛質(zhì)疑,，阿瓦斯汀本是治療直腸癌的藥物，何以被用于治療眼??？隨后，又有眼科專家解釋,，阿瓦斯汀用于說明書標(biāo)示外的眼科治療由來已久,，并且科學(xué)研究表明該藥是安全有效的?；颊叱霈F(xiàn)的“藥物不良反應(yīng)”可能是由于阿瓦斯汀在分裝過程中遭受污染所致,。但事件的最終結(jié)果卻讓人大跌眼鏡，9月22日上海藥監(jiān)局宣布,，此次在臨床上引起藥物不良反應(yīng)的阿瓦斯汀系“假藥”,。
從假說到藥物
早在一千多年前，人們就已經(jīng)意識到,，是血液供給機(jī)體賴以生存的營養(yǎng),。1973年，美國科學(xué)家?？寺l(fā)現(xiàn),，腫瘤增生的過程伴隨著新生血管的形成,。福克曼進(jìn)一步提出假說,，如果促使新生血管形成的生長因子被遏止,，癌細(xì)胞則形不成新生血管。那么,，癌細(xì)胞則會被活活“餓死”。這種假說區(qū)別于傳統(tǒng)上手術(shù),、放化療等保守療法,。數(shù)十年后，以此假說為基礎(chǔ)的“癌癥抗血管內(nèi)生藥物”問世,，并在臨床上取得不俗的表現(xiàn),。福克曼也因為提出“腫瘤血管生成”學(xué)說,，曾被《時代》周刊譽(yù)為“最有希望治愈癌癥的科學(xué)家”,。
但是，當(dāng)時的技術(shù)條件下,，分離出促進(jìn)血管新生的生長因子并不容易,。從1973年福克曼提出假說,，到1983年其分離出了成纖維細(xì)胞生長因子,，整整花費(fèi)了十年時間。
與此同時,，加利福尼亞大學(xué)的博士后費(fèi)拉拉也在從事著相同的工作,。在試驗中，費(fèi)拉拉驚奇地發(fā)現(xiàn),，牛腦腺的提取物可以促進(jìn)血管細(xì)胞系的生長,。于是他推測，一定是牛腦腺中的某種生長因子在起作用,。
1988年,，費(fèi)拉拉入職基因泰克公司后，繼續(xù)從事此方面的研究,，并于1989年成功地分離了這種生長因子,，因為這種生長因子只對血管內(nèi)皮細(xì)胞起作用，所以費(fèi)拉拉命名該生長因子為“血管內(nèi)皮生長因子”（VEGF）,。從此,，費(fèi)拉拉開始以VEGF為藥物靶點(diǎn)，開始實(shí)踐并驗證?？寺岢龅募僬f,。
1993年,，費(fèi)拉拉制備了VEGF的鼠源性抗體，該抗體可以與VEFR特異性結(jié)合,，從而使其失去生理功能,。在體外試驗中，鼠源性抗體可以顯著抑制數(shù)種人類癌細(xì)胞系的生長,。由此,，VEFR抗體的臨床應(yīng)用價值開始顯露。
為了降低鼠源性抗體的免疫原性,，費(fèi)拉拉將鼠源抗體的骨架換做了人源抗體IG1的部分,。這樣既可以保持抗體對VEGF的中和能力，又避免了異源抗體進(jìn)入人體后引起的免疫排斥,。這種“人源化”抗體就是后來上市的被業(yè)內(nèi)人士稱為“重磅炸彈”級的阿瓦斯汀,。
