轉(zhuǎn)錄因子的甾醇監(jiān)管元素結(jié)合蛋白（SREBP）家族通過調(diào)節(jié)與膽固醇,、脂肪酸和甘油三酯的合成與攝取有關(guān)的基因表達(dá)來控制細(xì)胞的脂質(zhì)平衡,?？紤]到高血脂癥與代謝性疾病的發(fā)病緊密相關(guān)，因此調(diào)節(jié)SREBP的活性代表了一種有希望的治療策略,。日前,，中國科學(xué)家鑒別出一種處理SREBP的特定小分子抑制劑，這可能成為2型糖尿病和動脈粥樣硬化新療法研發(fā)的一個開端,。該項研究發(fā)表在最近出版的《細(xì)胞—代謝》雜志上,。
SREBP的活性受到了甾醇類的調(diào)控。高水平的甾醇能夠刺激SREBP分裂激活蛋白（SCAP）和胰島素誘導(dǎo)基因1（INSIG1）蛋白之間的聯(lián)合,，后者導(dǎo)致了SREBP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的存留,。然而，低水平的甾醇刺激了由SCAP調(diào)節(jié)的向高爾基復(fù)合體的SREBP的轉(zhuǎn)運,，在那里它被分裂,，并釋放出成熟、細(xì)胞核形式的SREBP,。當(dāng)前可用的SREBP處理抑制劑不能用于臨床,，這是因為它們激活了肝臟X受體（LXR），后者能夠調(diào)節(jié)膽固醇外流,，但是也能夠上調(diào)SREBP1c異形體——它能夠?qū)е轮舅岷铣?。中科院上海生命科學(xué)研究院宋保亮和同事因此將目標(biāo)確定為鑒別一種特定SREBP抑制劑，以及調(diào)查其在新陳代謝疾病治療中的潛力,。
首先,，利用化學(xué)篩查,，研究人員發(fā)現(xiàn)樺木醇可以作為一種有效的SREBP活性抑制劑。樺木醇是一種被大量發(fā)現(xiàn)于樺樹皮中的五環(huán)三萜,。在試管內(nèi)的機(jī)制研究中,，樺木醇被發(fā)現(xiàn)能夠直接與SCAP結(jié)合，并通過阻礙SREBP處理,，下調(diào)與膽固醇和脂肪酸生物合成有關(guān)的基因,，以及減少細(xì)胞的脂質(zhì)水平來刺激其與INSIG1的聯(lián)合,。重要的是,，樺木醇對SREBP具有特效而對LXR則沒有影響。
為了評估樺木醇在活體內(nèi)的活性以及證明SREBP抑制的治療潛力,，以由高脂肪和高膽固醇組成的西方飲食為主的小鼠被每天以樺木醇或?qū)φ战M進(jìn)行洗胃加以治療,。在6周后，由于增加了能量支出,，用樺木醇進(jìn)行治療的小鼠的體重增加較少,，這意味著樺木醇可以防止由飲食導(dǎo)致的肥胖。與體外研究相一致,，樺木醇減少了血清以及組織中的脂質(zhì)水平,，并且這些效應(yīng)可通過SCAP-SREBP路徑的調(diào)整加以調(diào)節(jié)。
此外,，樺木醇改善了葡萄糖耐受性以及胰島素敏感性,，并降低了在對照組小鼠中出現(xiàn)的空腹血糖水平升高。而且,，與膽固醇和脂肪酸合成有關(guān)的基因表達(dá)被減少了,；反之，已知具有抗糖尿病和抗炎作用的白色脂肪組織基因被上調(diào)了,。最終,，在動脈粥樣硬化的小鼠模型中，14周的樺木醇治療減少了患病規(guī)模并提高了斑塊的穩(wěn)定性,。
值得注意的是,，每項在活體內(nèi)的研究中，樺木醇與洛伐他汀同樣有效,，甚至更有效,，后者是一種廣泛使用的抗高膽甾醇血處方藥物，它通過不同的機(jī)制產(chǎn)生療效,，并伴隨著一些副作用,。
研究人員認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)支持了通過抑制SREBP路徑治療高血脂癥和相關(guān)代謝性疾病的理論,，并且這種方法將比現(xiàn)有的治療方案更具有優(yōu)勢,。
（生物谷Bioon.com）
