潤寶醫(yī)療網(wǎng)2月3日訊　隨著君實(shí)的特瑞普利單抗開啟出海之旅，四大國產(chǎn)PD-1下一“戰(zhàn)場”逐漸擴(kuò)大至海外,，相繼挺進(jìn)醫(yī)保目錄的四款PD-1在海外實(shí)力到底如何,？誰會(huì)有更大的發(fā)展？ 　　01 特瑞普利單抗出海 　　終于,，本土最后一款PD-1也公布了出海路徑,！ 　　2月1日，君實(shí)生物宣布與Coherus BioSciences已就其自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗注射液在美國和加拿大的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作,。 　　根據(jù)協(xié)議條款,，君實(shí)生物將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個(gè)可選項(xiàng)目（如執(zhí)行）的許可，并獲得總額最高達(dá)11.1億美元的首付款,、可選項(xiàng)目執(zhí)行費(fèi)和里程碑付款,。君實(shí)生物將與Coherus共同開發(fā)特瑞普利單抗，由Coherus負(fù)責(zé)美國和加拿大的所有商業(yè)活動(dòng),。 　　兩個(gè)可選項(xiàng)目主要是君實(shí)生物旗下4款腫瘤新藥的選擇權(quán)或優(yōu)先談判權(quán),，具體包括JS006（抗TIGIT單抗）和JS018-1（新一代改良IL-2細(xì)胞因子藥物）的選擇權(quán),，以及2個(gè)未披露的早期階段檢查點(diǎn)抑制劑抗體藥物的優(yōu)先談判權(quán)。 　　根據(jù)具體合作條款,，君實(shí)生物將收到1.5億美元的首付款,。對(duì)于特瑞普利單抗項(xiàng)目，在達(dá)到相應(yīng)的里程碑事件后,，君實(shí)生物將收到累計(jì)不超過3.8億美元的里程碑款,，外加許可區(qū)域內(nèi)特瑞普利單抗年銷售凈額20%的銷售分成。對(duì)于JS006和JS018-1項(xiàng)目,，君實(shí)生物將收到每個(gè)項(xiàng)目3500萬美元執(zhí)行費(fèi),。在達(dá)到相應(yīng)的里程碑事件后，君實(shí)生物將收到每個(gè)項(xiàng)目累計(jì)不超過2.55億美元的里程碑款,，外加可選項(xiàng)目在許可區(qū)域內(nèi)年銷售凈額18%的銷售分成,。雙方將合作開發(fā)特瑞普利單抗和其他許可藥物，Coherus每年將針對(duì)每個(gè)許可藥物支付最多2500萬美元的合作開發(fā)費(fèi)用,。 　　君實(shí)生物首席執(zhí)行官李寧表示,，“特瑞普利單抗有望成為在海外市場最早實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的國產(chǎn)抗PD-1單抗藥物。與Coherus的合作將成為君實(shí)生物拓展全球商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)重要的一環(huán),。我們期待與Coherus密切合作,，確立特瑞普利單抗在美國和加拿大的市場地位。” 　　根據(jù)Coherus官網(wǎng),，該公司是一家全球領(lǐng)先的生物類似藥公司,，于2010年成立于加利福尼亞州硅谷的心臟地帶。其產(chǎn)品管線中擁有多款生物類似藥,，如培非格司亭,、貝伐珠單抗（2020年1月從信達(dá)生物獲得授權(quán)）、阿達(dá)木單抗,、依那西普,、雷珠單抗、阿柏西普等,。 　　據(jù)悉,，目前已有超過2100例患者在臨床試驗(yàn)中接受了特瑞普利單抗的治療。君實(shí)生物的特瑞普利單抗在2020年醫(yī)保談判中被納入醫(yī)保目錄,，用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療,。 　　君實(shí)生物預(yù)計(jì)，未來三年內(nèi)特瑞普利單抗將有更多重大研究的數(shù)據(jù)發(fā)布,，包括國際多中心研究在內(nèi)的15項(xiàng)正在進(jìn)行或已經(jīng)完成的關(guān)鍵注冊臨床試驗(yàn),，在多種實(shí)體瘤中評(píng)估不同治療方案的有效性，覆蓋肺癌,、鼻咽癌,、食管癌、胃癌,、膀胱癌,、乳腺癌、肝癌,、腎癌和皮膚癌,。 　　02 四大國產(chǎn)PD-1海外實(shí)力如何？ 　　值得關(guān)注的是,，這一項(xiàng)關(guān)于特瑞普利單抗的交易意味著國產(chǎn)PD-1“四小龍”全部完成出海,。 　　那么這四款出海PD-1在國外臨床進(jìn)度究竟如何？ 　　在License out之前,，對(duì)于特瑞普利單抗,，君實(shí)也是推行中美雙報(bào)的策略。目前在美國,，特瑞普利單抗治療鼻咽癌已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定,，預(yù)計(jì)今年將就該適應(yīng)證向FDA遞交特瑞普利單抗的首個(gè)生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。此外,，F(xiàn)DA還授予特瑞普利單抗1項(xiàng)快速通道資格認(rèn)定（黏膜黑色素瘤）,，以及3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定（黏膜黑色素瘤、鼻咽癌,、軟組織肉瘤）,。未來兩年內(nèi)，君實(shí)生物和Coherus計(jì)劃向FDA遞交更多特瑞普利單抗的新適應(yīng)證上市申請(qǐng),，用于治療包括非小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的多種罕見和高發(fā)癌癥,。 　　今年1月，百濟(jì)神州以總額最高達(dá)22億美元的價(jià)格將旗下PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗出售給了諾華,。這是百濟(jì)神州第二次將替雷利珠單抗的海外權(quán)益脫手,，2017年時(shí)該公司便將其PD-1在亞洲地區(qū)（除日本）以外的實(shí)體瘤開發(fā)權(quán)益以13.93億美元的交易價(jià)格給了新基，后來新基被收購,，替雷利珠單抗被收回一直處于“待嫁”狀態(tài)直至此交易的發(fā)生,。 　　不過，盡管百濟(jì)一直有License out的意愿,，但對(duì)替雷利珠單抗的臨床策略一直是中美雙報(bào)同時(shí)進(jìn)行,。根據(jù)百濟(jì)的研發(fā)管線，目前替雷利珠單抗有6項(xiàng)不同適應(yīng)證在美國進(jìn)行第三階段的關(guān)鍵性臨床,，包括2線非小細(xì)胞肺癌,、1線肝細(xì)胞癌、1線胃癌、1線食管鱗狀細(xì)胞癌等,，以及三項(xiàng)在實(shí)體瘤,、血液腫瘤領(lǐng)域的試驗(yàn)已進(jìn)入臨床1b階段。 　　信達(dá)PD-1出海戰(zhàn)略的合作方一直是禮來,，所以從剛開始信迪利單抗在美國的臨床就由禮來在負(fù)責(zé),。據(jù)禮來官網(wǎng)顯示，禮來已就信達(dá)生物和禮來合同研發(fā)的信迪利單抗擬在美國市場上市進(jìn)行布局,，申請(qǐng)的適應(yīng)證為非小細(xì)胞肺癌,，目前處于臨床第一階段。國內(nèi)方面,，信達(dá)近日的業(yè)績公告顯示,，2020年信迪利單抗完成了超20億元的銷售。 　　而恒瑞的國際化則是一撥三折,，其美國權(quán)益先是授權(quán)出去而后又收回,。2015年9月，恒瑞醫(yī)藥以2500萬美元首付款加總額可達(dá)7.7億美元,，將具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的PD-1抗體SHR-1210國外權(quán)益出售給美國Incyte公司,，實(shí)現(xiàn)了中國企業(yè)第一次對(duì)外轉(zhuǎn)讓創(chuàng)新生物藥品。但2018年2月,，恒瑞醫(yī)藥與Incyte合作開發(fā)PD-1抗體的協(xié)議最終終止,。 　　收回海外權(quán)益后，恒瑞醫(yī)藥決定自主推動(dòng)包括美國在內(nèi)的國際多中心臨床試驗(yàn),。恒瑞官網(wǎng)顯示,，該公司擁有6大研發(fā)中心，美國恒瑞于2005年創(chuàng)建,，據(jù)悉美國研發(fā)中心主要從事新藥臨床研究,、新藥技術(shù)項(xiàng)目引進(jìn)或轉(zhuǎn)讓，并負(fù)責(zé)向美國FDA申報(bào)和注冊藥品,。從2011年開始,，恒瑞的抗腫瘤藥伊立替康獲FDA認(rèn)證批準(zhǔn)在美國上市銷售，這是恒瑞第一款在美國銷售的產(chǎn)品,。至2019年末,，恒瑞海外收入占比2.72%，約為6.33億元,。 　　GBI數(shù)據(jù)顯示,，恒瑞在海外有一項(xiàng)關(guān)于PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼對(duì)比索拉非尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的隨機(jī)、對(duì)照,、開放,、國際多中心III期臨床研究,，多中心包括中國和美國。其中,，國際實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人數(shù)為510人,，現(xiàn)已入組人數(shù)214人，第一例受試者入組日期為2019年6月10日,。 　　截至發(fā)稿前,，該臨床并未在美國FDA傳出更多相關(guān)臨床進(jìn)度消息。 　　不過,，2020年4月20日，卡瑞利珠單抗再次海外授權(quán),，將其PD-1授權(quán)給韓國CrystalGenomics（CG）公司,，金額為8775萬美元。協(xié)議顯示,，CG將獲得恒瑞醫(yī)藥的PD-1抗體注射用卡瑞利珠單抗在韓國的獨(dú)家臨床開發(fā),、注冊和市場銷售的權(quán)利，可進(jìn)行研發(fā)和銷售卡瑞利珠單抗用于所有人類疾病,。 　　值得注意的是,，在本次合作中，恒瑞醫(yī)藥還宣布與CG公司設(shè)立聯(lián)合管理委員會(huì),，對(duì)許可產(chǎn)品的開發(fā)和市場營銷進(jìn)行戰(zhàn)略監(jiān)管,。聯(lián)合管理委員會(huì)由恒瑞的 3 名代表和 CG 公司的 3 名代表組成。除非根據(jù)雙方約定提前終止,，該協(xié)議將持續(xù)到銷售提成期結(jié)束,。不難猜測，這也許是恒瑞醫(yī)藥經(jīng)歷了與Incyte合作終止,，再次海外授權(quán)時(shí)所做的應(yīng)對(duì)之策,。