抗PD-1癌癥免疫療法能增強(qiáng)機(jī)體的抗癌T細(xì)胞功能,，但在很多患者中,，抑制性的Tfr細(xì)胞則會(huì)讓

這一進(jìn)程戛然而止,。

圖片來源： La Jolla Institute for Immunology

2021年6月29日 訊 /生物谷BIOON/ --免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB，Immune-checkpoint blockade）在增強(qiáng)抗腫瘤免疫力方面如今已經(jīng)展現(xiàn)出了顯著的臨床成功,，然而,，其細(xì)胞靶點(diǎn)的廣度和具體的作用方式仍然難以確定。近日,，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Immunology上題為“Intratumoral follicular regulatory T cells curtail anti-PD-1 treatment efficacy”的研究報(bào)告中,，來自La Jolla免疫學(xué)研究所等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究解釋了為何許多癌癥患者對(duì)抗PD-1癌癥免疫療法（檢查點(diǎn)抑制劑）沒有反應(yīng)。

研究者表示,，這些患者機(jī)體的腫瘤可能攜帶了大量的濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tfr cells）,，在健康人群中，Tfr細(xì)胞的重要工作就是阻斷混亂的T細(xì)胞核自身抗體攻擊自身的組織,；但在癌癥患者中,，Tfr細(xì)胞則會(huì)極大地降低機(jī)體殺滅癌細(xì)胞的能力?？筆D-1癌癥免疫療法能增強(qiáng)機(jī)體的抗癌T細(xì)胞的功能,，但在很多患者機(jī)體中，抑制性的Tfr細(xì)胞則會(huì)使得這一進(jìn)展陷入停滯狀態(tài),。

隨著對(duì)腫瘤內(nèi)部情況有了這一新的認(rèn)識(shí),，研究人員相信，首先利用藥物來剔除Tfr細(xì)胞從而來治療這些患者,，這或許就會(huì)使其機(jī)體對(duì)隨后的PD-1療法產(chǎn)生一定的反應(yīng),，并能提高總體的生存率。醫(yī)學(xué)博士Christian H. Ottensmeier表示,，我們的研究數(shù)據(jù)為能夠改善癌癥治療指明了一定的方向,。

抗PD-1癌癥免疫療法能通過增強(qiáng)機(jī)體制造更多抗癌T細(xì)胞的能力來發(fā)揮作用，本文研究中,，研究人員將抗PD-1療法比喻為在機(jī)體免疫反應(yīng)加速器上踩了一腳,。不幸的是，并未所有的患者都會(huì)對(duì)這些免疫療法產(chǎn)生反應(yīng),，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，抗PD-1療法實(shí)際上會(huì)讓一小部分患者的治療效果更加糟糕；最新研究表明,，Tfr細(xì)胞在一些患者機(jī)體中功能發(fā)揮失?；蛟S是因?yàn)榭筆D-1療法在這些患者機(jī)體中無法發(fā)揮作用。Tfr細(xì)胞大約在10年前被科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，從那時(shí)開始,，研究人員就發(fā)現(xiàn),，Tfr細(xì)胞能幫助控制機(jī)體B細(xì)胞的反應(yīng)強(qiáng)度和能力；但其在癌癥中所扮演的關(guān)鍵角色,，研究人員便不得而知了,。

圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41590-021-00958-6

這項(xiàng)最新研究中，研究人員觀察了來自6種不同類型癌癥患者的組織樣本,，包括肝癌,、黑色素瘤、結(jié)直腸癌,、非小細(xì)胞肺癌,、頭頸癌和乳腺癌；研究人員利用單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)來檢測(cè)這些腫瘤中Tfr細(xì)胞的存在情況,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，對(duì)抗PD-1療法耐受的腫瘤或許擁有大量的Tfr細(xì)胞，Tfr細(xì)胞要比正常調(diào)節(jié)性T細(xì)胞更具抑制性,，而且其在腫瘤組織中停留的時(shí)間更長,。更加糟糕的是，Tfr細(xì)胞實(shí)際上會(huì)被抗PD-1療法所激活,。

研究者Vijayanand表示,，當(dāng)機(jī)體中存在大量這些抑制性細(xì)胞時(shí)，抗PD-1療法或許就是有害的,，免疫系統(tǒng)并沒有得到這種療法治療所帶來的提升,。幸運(yùn)的是，科學(xué)家們能利用工具來對(duì)抗Tfr細(xì)胞,，諸如抗CTLA-4癌癥免疫療法則能剔除機(jī)體中的Tfr細(xì)胞儲(chǔ)存庫,；而且這項(xiàng)最新研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，攜帶高水平Tfr細(xì)胞的患者或許會(huì)從連續(xù)的治療中獲益,，臨床醫(yī)生會(huì)從CTLA-4治療開始,，隨后轉(zhuǎn)到抗PD-1療法中，然而這種方法還需要在臨床試驗(yàn)中得到進(jìn)一步證實(shí),。對(duì)黑色素瘤病例的仔細(xì)觀察增加了進(jìn)一步的研究證據(jù),，即選擇性的連續(xù)免疫療法或許就是能幫助腫瘤中攜帶大量Tfr細(xì)胞的癌癥患者的最佳方法。

當(dāng)對(duì)271名黑色素瘤患者進(jìn)行回顧性研究后,，研究人員發(fā)現(xiàn),，相比利用抗PD-1療法或抗CTLA-4療法（或同時(shí)使用兩種療法）治療的患者而言，利用抗CTLA-4療法治療后,，再利用抗PD-1療法治療往往會(huì)明顯增加患者的總體生存率,。研究者解釋道，由于病人的病史和當(dāng)時(shí)使用的藥物，這類回顧性研究或許會(huì)存在一定的偏差,，但本文研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的跡象,，結(jié)果表明，研究人員或許正在朝著更好的方向努力來幫助改善患者的生存,。下一步研究人員計(jì)劃建立一個(gè)隨機(jī)的臨床試驗(yàn),，即在給予抗PD-1療法之前先剔除癌癥患者機(jī)體中的Tfr細(xì)胞，研究人員提醒道,，如果將其它類型的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞都剔除掉的話,，那么這些耗竭的細(xì)胞就可能會(huì)導(dǎo)致副作用的產(chǎn)生,。如果將這些細(xì)胞拿出來就可能會(huì)移除免疫阻滯,，而這對(duì)于機(jī)體健康是非常必要的。

目前研究人員正在考慮除了抗CTLA-4療法外開發(fā)出新方法來剔除這一細(xì)胞群體,，而且他們正在與英國癌癥研究所的研究人員聯(lián)合研究來開發(fā)針對(duì)這些細(xì)胞類型的靶向性療法,。此外，他們還正在尋找一種生物標(biāo)志物,，即可以像測(cè)試一樣告訴臨床醫(yī)生既定的腫瘤中到底存在多少Tfr細(xì)胞,。綜上所述，本文研究結(jié)果表明,，腫瘤內(nèi)部的濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或能抑制抗PD-1療法給癌癥患者帶來的治療效果,。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Eschweiler, S., Clarke, J., Ramírez-Suástegui, C. et al. Intratumoral follicular regulatory T cells curtail anti-PD-1 treatment efficacy. Nat Immunol (2021). doi：10.1038/s41590-021-00958-6