潤(rùn)寶醫(yī)療網(wǎng)3月11日訊　近日,，國(guó)內(nèi)第一個(gè)PD-1類似藥來(lái)了,，第一個(gè)PD-1創(chuàng)新藥撤退了，“一進(jìn)一退”之間挑撥著整個(gè)行業(yè)的神經(jīng)：“這是否會(huì)成為引發(fā)PD-1‘多米諾效應(yīng)’的第一塊,？”,。全球來(lái)看，O藥,、K藥的生物類似藥正在遍地開花,，未來(lái)在“用PD-1洗澡”的時(shí)代，做PD-1生物類似藥會(huì)不會(huì)比PD-1創(chuàng)新藥更有競(jìng)爭(zhēng)力,？ 　　3月5日,，百奧泰宣布終止其PD-1產(chǎn)品的臨床開發(fā)，這是國(guó)內(nèi)第一家暫停PD-1開發(fā)的公司,。而在一周前,，綠葉制藥剛剛公布其納武利尤單抗（O藥）生物類似藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE正式受理。 　　表面上看,，這似乎只是一家公司的壞消息,，和另一家公司的好消息。“做新藥的退與做生物類似藥的進(jìn)”挑動(dòng)著整個(gè)行業(yè)的神經(jīng),，同時(shí)也引發(fā)投資圈的無(wú)限遐想,。不少投資人開始擔(dān)心這是否會(huì)成為引發(fā)“多米諾效應(yīng)”中的第一塊，畢竟當(dāng)時(shí)投PD-1時(shí)也是“戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢”,，有點(diǎn)隨大流,，或者滿足LP對(duì)熱門靶點(diǎn)的遐想。“PD-1能成為未來(lái)創(chuàng)新藥投資的滑鐵盧” 亞洲腫瘤聯(lián)盟主席李進(jìn)曾直言不諱,。 　　百奧泰用數(shù)據(jù)描述了這種擔(dān)憂：從各家PD-1單抗的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看,，預(yù)計(jì)未來(lái)2-3年，全球上市PD-1產(chǎn)品將可能超過20個(gè),，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈,。中國(guó)是PD-1競(jìng)爭(zhēng)最激烈的地區(qū)，全球有154個(gè)PD-1在研,，其中85個(gè)由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā),，占比達(dá)到55%,。至于臨床試驗(yàn)的數(shù)量，截至2020年9月,，全球范圍內(nèi)PD-（L）1相關(guān)試驗(yàn)已經(jīng)達(dá)到4400個(gè),。 　　當(dāng)然，選擇開發(fā)PD-1的藥企也并非沒有預(yù)設(shè)這種情形,，所以在立項(xiàng)初期采取適應(yīng)證差異化占得一席之地,。但PD-1的競(jìng)爭(zhēng)幾乎是全面競(jìng)爭(zhēng)，目前全球已上市PD-1產(chǎn)品基本覆蓋了肺癌,、肝癌,、食管癌、乳腺癌,、胃癌、鼻咽癌等十多個(gè)癌種,，盡管國(guó)內(nèi)方面仍限于幾個(gè)熱門腫瘤,，但各企業(yè)正積極尋求在適應(yīng)證和聯(lián)合療法上有所突破。 　　有數(shù)據(jù)顯示,，卡瑞利珠單抗在國(guó)內(nèi)共登記了270余項(xiàng)臨床研究（含真實(shí)世界研究）,，其中聯(lián)合療法超過八成；信迪利單抗和特瑞普利單抗,，在國(guó)內(nèi)也披露了100多項(xiàng)臨床研究,，其中接近80%為聯(lián)合療法；替雷利珠單抗國(guó)內(nèi)登記的60多項(xiàng)臨床研究也有七成以上是聯(lián)合療法,。 　　在2021年,，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)仍有2-4款PD-1產(chǎn)品獲批。其中一家開發(fā)PD-1產(chǎn)品的公司曾調(diào)侃,，“未來(lái)PD-1肯定是普藥,，跟青霉素一樣，毫無(wú)疑問你必須有,，但將來(lái)一定是白菜價(jià),。”根據(jù)中信證券研報(bào)數(shù)據(jù)推算，截至2020年三季度處于臨床I期的PD-1臨床試驗(yàn)約100多項(xiàng),。 　　試推演最極端的結(jié)果,，5年后這些PD-1產(chǎn)品最終全部獲批，再加上撐過了O藥專利到期的生物類似藥,，到時(shí)候,，PD-1將進(jìn)入到一個(gè)只能拼價(jià)格的時(shí)代，這些所謂PD-1“新藥”的境遇是否能比得上PD-1生物類似藥,？值得全行業(yè)思考,。那么對(duì)于后來(lái)者,，是不是做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥呢？ 　　01 PD-1生物類似藥來(lái)了,！ 　　第一家國(guó)產(chǎn)O藥生物類似藥浮出水面,。 　　2021年2月25日，綠葉制藥公告稱,，其子公司博安生物納武利尤單抗（O藥）生物類似藥（LY01015）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲藥審中心（CDE）正式受理,。 　　眾所周知，國(guó)內(nèi)PD-1已成紅海市場(chǎng),，生物類似藥的到來(lái)無(wú)疑會(huì)加劇市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng),。不過，據(jù)了解BMS已在O藥上注冊(cè)了184項(xiàng)專利,，并在2016年的一份文件中指出,，美國(guó)的專利可能在2027年到期，歐盟的專利將在2026年到期,。 　　有專利期的保護(hù),，如果不在某些領(lǐng)域突破O藥專利，其生物類似藥上市最早也是在五年之后,。李進(jìn)曾在2020年形象地描繪了PD-1市場(chǎng)5年后的情景,，“現(xiàn)在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)在開發(fā)、上臨床的PD-1單抗共62家,，再過5年,，我們估計(jì)大概會(huì)有80家企業(yè)有PD-（L）1，那時(shí)候不是給大家打針,，而是用PD-（L）1給大家洗澡,。” 　　顯然，綠葉制藥在決定仿制O藥時(shí)已然對(duì)此情景了然于心,，并做好了價(jià)格的心理建設(shè),。為何不仿制Keytruda（K藥）？這可能與專利到期時(shí)間有關(guān),。數(shù)據(jù)顯示,，Keytruda在美國(guó)和歐盟主要專利到期的時(shí)間是2028年。經(jīng)歷集采后的藥企,，一定非常了解兩年的時(shí)間差究竟意味著什么,。 　　但綠葉的考慮也許不止于此。在該消息披露后,，雪球上綠葉制藥的投資者們對(duì)此分析集中在三方面：有聯(lián)合治療的想法,，也有想要實(shí)現(xiàn)規(guī)模經(jīng)濟(jì)，也或許想借生物類似藥過渡到更創(chuàng)新的階段,。在綠葉制藥給E藥經(jīng)理人的回復(fù)中,，該公司表示O藥適應(yīng)證廣泛,，鑒于國(guó)內(nèi)龐大的患病人群，預(yù)計(jì)O藥生物類似藥將擁有良好的市場(chǎng)前景,。 　　此外,，除LY01015，博安生物另有多個(gè)在研生物類似藥正在密集推進(jìn)中,，譬如貝伐珠單抗在去年4月申報(bào)上市,，地舒單抗在2021年1月完成中國(guó)III期臨床受試者末次給藥，并在歐洲和美國(guó)同步進(jìn)行I期臨床,，另外地諾單抗（去年11月在國(guó)內(nèi)上市）和阿柏西普也在中國(guó)進(jìn)入III期臨床,。 　　“實(shí)際上做PD-1生物類似藥可能不止綠葉制藥”，這位業(yè)內(nèi)人士未透露具體企業(yè),。國(guó)內(nèi)包括齊魯制藥,、海正藥業(yè)、三生國(guó)健,、復(fù)宏漢霖,、信達(dá)生物、甘李藥業(yè)等多家企業(yè)均在生物類似藥方向活躍,。 　　而國(guó)際上做O藥,、K藥生物類似藥的企業(yè)早已遍地開花,。早在2019年4月,，一家專門從事生物類似藥開發(fā)的瑞典公司Xbrane就宣布要加快其O藥生物類似藥的開發(fā)，目前狀態(tài)處于臨床前階段,。而在2020年9月1日,，又有一家總部位于澳大利亞的生物仿制藥公司NeuClone宣布，其正在積極研發(fā)的兩款生物仿制藥（K藥和O藥）已經(jīng)處于臨床前開發(fā)的后期階段,。 　　此外,，產(chǎn)業(yè)鏈上游第三方巨頭公司的加入，從側(cè)面渲染著PD-1生物類似藥從四面八方裹挾而來(lái)的景象,。據(jù)E藥經(jīng)理人了解到,，sartorius（賽多利斯）已經(jīng)開始為藥企提供O藥生物類似藥的全面分析解決方案，包括結(jié)合分析,、生物分析,、物理化學(xué)和結(jié)構(gòu)表征等，目的在于加快藥品的開發(fā)過程,。這是一家擁有151年歷史的德國(guó)公司,，主要為生物制藥企業(yè)以及各類科研機(jī)構(gòu)提供創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備及產(chǎn)品，并提供全套的生物制藥設(shè)備和一次性解決方案,。 　　面對(duì)全面競(jìng)爭(zhēng)的市場(chǎng),，以及席卷而來(lái)的生物類似藥,，誰(shuí)會(huì)是下一個(gè)被“嚇退”百奧泰？后來(lái)者們,，做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎,？ 　　02 做PD-1新藥真的不如做PD-1生物類似藥嗎？ 　　回答這一問題的核心在于計(jì)算企業(yè)最終獲得的收益,。 　　一位PD-1投資人告訴E藥經(jīng)理人,，曾經(jīng)他投PD-1的時(shí)候是計(jì)算成本的，他認(rèn)為如果一個(gè)企業(yè)能將全行業(yè)的生產(chǎn)成本降低50%,，做什么藥都能成功,，根本不用想如何推廣。而生物類似藥通常很難擁有議價(jià)的權(quán)利,，尤其是PD-1,，取勝的關(guān)鍵在于成本足夠低。 　　暫且不局限于PD-1這一品種,，首先需要回答一個(gè)問題,，做生物類似藥究竟是不是一門好生意？ 　　近年來(lái),，隨著全球銷售額超過10億美元的多個(gè)“重磅炸彈”級(jí)原研生物藥專利保護(hù)到期,，生物類似藥的研發(fā)呈現(xiàn)井噴的態(tài)勢(shì)。目前,，我國(guó)研發(fā)品種和參與研發(fā)的企業(yè)數(shù)量為全球最多,。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2020年底,，全球在研的生物類似藥超過700個(gè),，而中國(guó)在研的接近300個(gè)。 　　行業(yè)的追捧似乎在說(shuō)明這是一個(gè)“好生意”,。中國(guó)藥科大學(xué)丁錦希教授團(tuán)隊(duì)曾表示,，隨著國(guó)內(nèi)生物類似物研發(fā)上市的不斷加速，未來(lái)3-5年對(duì)于生物類似藥的臨床替代需求將更為凸顯,。 　　需求是企業(yè)考慮的一面,，“經(jīng)濟(jì)性”可能是另一面。 　　從政策上來(lái)看,，生物類似藥的開發(fā)在滿足一些條件時(shí)可以減少一些流程,，從而節(jié)省時(shí)間和資金投入。譬如NMPA規(guī)定,，若前期藥學(xué)比對(duì)實(shí)驗(yàn)顯示候選類似藥和參照藥無(wú)差異或差異很小,，則可僅開展藥效動(dòng)力學(xué)和免疫原性的臨床比對(duì)試驗(yàn)。FDA則規(guī)定,，當(dāng)全面的藥學(xué)和體外比對(duì)實(shí)驗(yàn)證明候選藥與參照藥足夠相似時(shí),，可以免除重復(fù)給藥的毒性實(shí)驗(yàn)以及Ⅱ期臨床試驗(yàn),。在此基礎(chǔ)上，當(dāng)臨床藥理實(shí)驗(yàn)也證明候選藥與參照藥足夠相似時(shí),，可在不進(jìn)行Ⅲ期臨床比對(duì)試驗(yàn)的情況下確立臨床相似性,。而從2004年就發(fā)布了《生物類似藥指南（草案）》的EMA則更為成熟和寬松。 　　經(jīng)統(tǒng)計(jì),，我國(guó)目前上市的生物類似藥從IND到上市申請(qǐng),，一般開發(fā)時(shí)間需要5.25年，上市審評(píng)周期平均約為15個(gè)月,。即一款生物類似藥從IND到上市約為6.5年,，而一款生物原研藥大致需要花費(fèi)8～10年時(shí)間。隨著我國(guó)生物類似藥審評(píng)審批政策越來(lái)越完善,，未來(lái)審批時(shí)間必然會(huì)越來(lái)越短,。 　　而在資金投入上，有數(shù)據(jù)顯示,，一款生物類似藥一般需要投入1億～3億美元,，而生物原研藥大約需要耗費(fèi)8億～10億美元。這也是考驗(yàn)各家公司實(shí)力的時(shí)候,，以復(fù)宏漢霖曲妥珠單抗類似藥為例,，該藥物前后投入耗費(fèi)約10億元，相比原研藥來(lái)說(shuō)還是“有利可圖”的,。 　　至于后續(xù)的市場(chǎng)銷售會(huì)怎樣,？海外可以參照與PD-1同屬百億級(jí)別“重磅炸彈”藥物——阿達(dá)木單抗生物類似藥的銷售。2018年11月,，距離諾華山德士正式推出阿達(dá)木單抗類似藥（Hyrimoz）價(jià)格不久,，該公司再將價(jià)格調(diào)低至原研修美樂的37%～40%,，當(dāng)時(shí)還有安進(jìn)和Biogen兩家有阿達(dá)木單抗類似藥,。 　　有熟知海外仿制藥銷售模式的投資人告訴E藥經(jīng)理人，海外仿制藥上市是自由替換制,，他們基本都認(rèn)同仿制藥一致性,，無(wú)論是藥師還是患者，仿制藥出來(lái)時(shí)藥店就自動(dòng)替換了,，用不了多久80%的銷量就切換到仿制藥了,。雖然生物類似藥的臨床可替代較有爭(zhēng)議，但是有的國(guó)家已經(jīng)開展,，譬如艾伯維修美樂專利到期當(dāng)年,，丹麥衛(wèi)生保健系統(tǒng)幾乎完全轉(zhuǎn)向了阿達(dá)木單抗生物仿制藥，并由此降低了87%的成本,。 　　當(dāng)前阿達(dá)木單抗生物類似藥亟待放量,，原因是艾伯維將修美樂在美國(guó)專利期延長(zhǎng)至2023年,，而美國(guó)占了四分之三的銷售額（2019年為75%）。至于確切數(shù)據(jù),，根據(jù)美國(guó)商業(yè)資訊引用《2020年全球阿達(dá)木單抗,、英夫利昔單抗、依那西普類似藥市場(chǎng)報(bào)告》,，預(yù)計(jì)這三款生物類似藥將從2019年的22億美元增長(zhǎng)到2020年的22.7億美元,，復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.24%。該報(bào)告還預(yù)計(jì)前述產(chǎn)品將在2023年達(dá)到75億美元,，復(fù)合年增長(zhǎng)率為48.94%,。 　　國(guó)內(nèi)生物類似藥才剛剛開始，不過有企業(yè)已實(shí)現(xiàn)放量增長(zhǎng),。2020年齊魯制藥中國(guó)首款貝伐珠單抗生物類似藥上市第1年銷售18億元,，原研藥銷售預(yù)估26億元。“銷售,、成本兩頭并重是她取勝的關(guān)鍵,，因?yàn)樯镱愃扑幤吹木褪莾r(jià)格。”眾所周知,，齊魯制藥一向以“敢降價(jià),，能降價(jià)”在業(yè)內(nèi)著稱，在每次集采中,，齊魯制藥差不多都是中標(biāo)品種最多也最低的玩家,，當(dāng)很多企業(yè)都在談?wù)擄柺?ldquo;集采之苦”時(shí)，該公司每次都是貼出喜報(bào),。 　　原因究竟為何,？有位接近齊魯?shù)耐顿Y人告訴E藥經(jīng)理人：“你去參觀下齊魯?shù)墓S就明白了。”齊魯對(duì)于生產(chǎn)成本的控制非常到位,，所以從不懼怕集采,，這也是多年做仿制藥做出來(lái)的經(jīng)驗(yàn)，無(wú)論是化學(xué)仿制藥還是生物類似藥,。 　　在PD-1的競(jìng)爭(zhēng)中,，資金使用效率以及對(duì)生產(chǎn)成本的把控尤其重要，尤其是正在排隊(duì)的后來(lái)者們,。那么,，在國(guó)內(nèi)做一款PD-1究竟要多少錢？恒瑞2019年年報(bào)顯示其PD-1霍奇金淋巴瘤和肝細(xì)胞癌兩項(xiàng)適應(yīng)證到達(dá)獲批生產(chǎn)階段,，一項(xiàng)治療非小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合用藥和單藥食管鱗癌到申報(bào)生產(chǎn)階段,，以及多項(xiàng)正在臨床的適應(yīng)證，累計(jì)投入了7.4億元。當(dāng)然今時(shí)不同往日,，有企業(yè)透露現(xiàn)在僅做一個(gè)PD-1的III期臨床需要3億-5億元,。 　　這樣的差異，一方面與企業(yè)密不可分,，另一方面卻折射著PD-1研發(fā)背后不為大眾所知的真相,。上述企業(yè)透露，這幾年P(guān)D-1臨床患者招募效率越來(lái)越低,，有的根本招不到人,。從百奧泰已經(jīng)放棄的未完成的I期臨床中或可發(fā)現(xiàn)端倪，CDE數(shù)據(jù)顯示該項(xiàng)臨床包括在實(shí)體瘤適應(yīng)證上入組患者為15個(gè)人,，而目標(biāo)入組為27人,；以及在EBV相關(guān)性胃癌上計(jì)劃入組100人（首次公示為2019年1月8日），實(shí)際并未進(jìn)行招募,。 　　患者招募對(duì)PD-1研發(fā)者們來(lái)說(shuō),，都是亟待解決的問題。如果一直招不到患者,，造成的試驗(yàn)停滯對(duì)于一些資金實(shí)力不強(qiáng),、研發(fā)管線薄弱的公司無(wú)疑是致命的，甚至說(shuō)終止研發(fā),。百奧泰便是在收益與成本的平衡中主動(dòng)放棄的例子,，未來(lái)是否會(huì)有更多的例子，我們可以拭目以待,。 　　對(duì)于生物類似藥來(lái)說(shuō),，由于試驗(yàn)環(huán)節(jié)的減少，前述問題能相對(duì)消減一些,。但“購(gòu)買試驗(yàn)過程用的原研藥也是一筆不小的開支,，還有自己生產(chǎn)的用于試驗(yàn)的藥，這一部分取決于后續(xù)產(chǎn)品上市后的供應(yīng),。舉個(gè)例子如果用小容量的機(jī)器生產(chǎn),，在獲批上市后也只能用小機(jī)器生產(chǎn)，會(huì)面臨較大的供貨壓力,。但用大容量機(jī)器生產(chǎn)1次,，用于試驗(yàn)的一批樣品僅有小比例用于試驗(yàn),，大部分需要銷毀,。”有熟悉生物類似藥的企業(yè)人士透露。 　　“當(dāng)然臨床只是一次性成本,，還需要關(guān)注運(yùn)營(yíng)成本,，也就是包括原輔料、固定資產(chǎn)折舊的生產(chǎn)成本”前述PD-1投資人指出,，“當(dāng)一個(gè)新的生產(chǎn)工藝出現(xiàn),，如果能夠?qū)⑷袠I(yè)的生產(chǎn)成本降50%,，做什么藥都能成功，根本不用考慮推廣,；但如果只能降30%的成本,，那就會(huì)存在不確定性，因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)對(duì)手就可以通過精細(xì)化的運(yùn)營(yíng)和管理去補(bǔ)上缺口,。”所以,，不管是原研藥還是生物類似藥，就是看成本,，包括劑型也會(huì)影響成本,，譬如現(xiàn)在PD-1有水針劑和粉針劑，現(xiàn)在全行業(yè)PD-1成本約為70～100美元/克,，在計(jì)算效益的時(shí)候可以參考一下,。