潤寶醫(yī)療網(wǎng)5月31日訊　隨著國家醫(yī)保控費不斷升級，集采已經(jīng)實現(xiàn)常態(tài)化且不斷加速,，以仿制藥為核心的制藥企業(yè)不得不面對生死考驗。如果企業(yè)不具備產(chǎn)業(yè)鏈整合能力,，無法形成制造業(yè)資源或技術優(yōu)勢,，在目前基于全面推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價形成的同質(zhì)化競爭格局下，價格戰(zhàn)將成為企業(yè)應對集采的主要方式,。 　　為應對仿制藥面臨的中國式“集采斷崖”,，多數(shù)仿制藥企業(yè)必須謀求新出路。創(chuàng)新當然是制藥企業(yè)生存發(fā)展的永恒之道,。然而,，顛覆式創(chuàng)新投入大、周期長,、風險高,，并非所有企業(yè)都有能力和資源開展。而基于既有產(chǎn)品和市場迭代的改良型創(chuàng)新,，不失為部分企業(yè)突破重圍,、獲得新生的明智之選。 　　 “改”“良”是改良型新藥的靈魂 　　改良型創(chuàng)新是未來部分國內(nèi)制藥企業(yè)向顛覆式創(chuàng)新過渡的重要環(huán)節(jié),。盡管改良型創(chuàng)新開發(fā)周期和資金投入都較仿制藥大得多,，但更大的成功率和更容易的市場推進，促使部分制藥企業(yè)將改良型創(chuàng)新作為未來10年的發(fā)展關鍵,。當然,，企業(yè)必須首先考慮項目的立題依據(jù)和開發(fā)策略。 　　業(yè)內(nèi)普遍認為,，我國的改良型創(chuàng)新與美國的505b（2）管理范圍一致,，505（b）2細化的各種分類在我國對應一般化學藥物的2類新藥。不過，在實際申報中,，企業(yè)需要真正理解改良型新藥的要點——“改”“良”是改良型新藥的靈魂,。 　　除增加適應癥外，多數(shù)的“改”基于藥學研究,，即使用各種成熟或迭代的新藥學技術甚至醫(yī)療器械技術,，將已經(jīng)經(jīng)過臨床驗證的化合物進一步改進。核心要素是對已上市產(chǎn)品進行深入研究,，挖掘其在臨床或藥學方面可以改進的要素,。比如，藥物吸收不好,，可以通過改成前體藥增加藥物的體內(nèi)溶出,；改善首過效應，可以考慮繞開口服路徑,，開發(fā)靜脈或吸入制劑,；開發(fā)適合兒童或神經(jīng)領域的新劑型等。隨著技術的快速發(fā)展,，一些醫(yī)療器械載藥及數(shù)字化技術也被應用于藥物改良。 　　對于改良型新藥,，尤其是監(jiān)管部門在批準此類新藥時,，更加重視“良”的特性。也就是通常所說的,，與原始產(chǎn)品相比,，通過藥學的“改”能得到臨床療效的“良”。事實上,，在既往成功的產(chǎn)品中也能看出,，這種“良”的結果在一定程度上能夠為產(chǎn)品鞏固臨床地位或擴展新的治療領域，延長產(chǎn)品生命周期,。 　　阿立哌唑的改良之路 　　從國際經(jīng)驗來看,，阿立哌唑的改良之路值得當下希望通過改良提升產(chǎn)品質(zhì)量的本土制藥企業(yè)學習借鑒。 　　阿立哌唑是日本大冢制藥的發(fā)家產(chǎn)品,，大冢制藥通過各種手段延續(xù)其專利至2015年,，其間對產(chǎn)品的各種特性和劑型不斷豐富和完善，峰值銷售額接近40億美元,。面對專利懸崖和一系列挑戰(zhàn)者,，大冢制藥通過開發(fā)1個月以上的超長效制劑，使企業(yè)在藥品專利到期后仍然具有10億美元以上的銷售份額,。同時,，該企業(yè)還開發(fā)了me bet t er的下一代產(chǎn)品依匹哌唑。雖然上述新開發(fā)品種沒有達到阿立哌唑的銷售額峰值，但也幫助企業(yè)避免了專利到期后業(yè)績出現(xiàn)懸崖式下滑,，是一個成功的改進案例,。 　　除直接仿制原研產(chǎn)品外，大冢制藥的競爭對手愛爾蘭Al ker mes公司也通過改良的方式取得積極成果,。Al ker mes公司抓住機會開發(fā)了月桂酰阿立哌唑微米晶長效混懸注射劑,，并于2015年上市。隨后又于2018年推出微米粒徑的月桂酰阿立哌唑顆粒,。兩者可以達到6周至2個月1次的給藥周期,，目前仍在不斷獲得市場份額。 　　阿立哌唑的改良故事仍在繼續(xù),。2017年,，大冢制藥推出全球第一個數(shù)字化阿立哌唑片劑?；颊叻煤?，藥片中的芯片會和胃酸發(fā)生反應，發(fā)出信號并傳輸?shù)绞謾C,，實現(xiàn)數(shù)字化跟蹤,。該項目開創(chuàng)了智能傳感技術與藥物制劑技術相互結合的新紀元。 　　國內(nèi)此類成功經(jīng)驗也較多,，如氨氯地平的改良案例,。從近十幾年鈣拮抗劑的銷售情況來看，改良型產(chǎn)品左氨氯地平在上市后異軍突起,，在很短時間內(nèi)超過老牌藥物非洛地平和尼莫地平,，甚至在集采效應后超過了氨氯地平。但這種改良型新藥的成功,，還是基于氨氯地平的本身優(yōu)勢,。疊加來看，左氨氯地平挽救了氨氯地平仿制加劇后的市場地位（見圖）,。 　　改良型創(chuàng)新優(yōu)勢明顯 　　對于在某領域處于領先地位的原研藥企來說,，改良型創(chuàng)新也能形成一定的市場獨占期，企業(yè)可通過改良規(guī)避原研專利斷崖風險,。而對于挑戰(zhàn)者來說,，改良型創(chuàng)新可幫助企業(yè)避免在“搶仿大戰(zhàn)”中成為犧牲品，通過對原研產(chǎn)品的改良尋找可借之力,。 　　與創(chuàng)新藥開發(fā)相比,，改良型新藥具有投入小、風險低的特點,。同時,，得益于原研藥市場成功經(jīng)驗的加持，改良型新藥臨床接受度更高，利潤回報較快,。筆者認為,，改良型創(chuàng)新將成為下一輪中國制藥企業(yè)向創(chuàng)新型藥企過渡的黃金賽道。