2014年6月2日下午2：15分,，美國芝加哥國際會(huì)展中心學(xué)術(shù)報(bào)告廳,，一位中國專家登上美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)的講臺(tái),，報(bào)告一項(xiàng)來自中國的研究成果。這在ASCO成立半個(gè)世紀(jì)的歷史上還是首次,。

　　復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授關(guān)于阿帕替尼治療晚期胃癌Ⅲ期研究的報(bào)告,，標(biāo)志著中國腫瘤臨床研究水平獲得了全世界學(xué)術(shù)同行的認(rèn)可,。同時(shí)，阿帕替尼的研發(fā)者——江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司也在全球醫(yī)藥市場上隆重登場,。

　　夢想瞬間

　　50年來的第一次中國報(bào)告

　　結(jié)束了在ASCO年會(huì)上的報(bào)告,，李進(jìn)教授收到了中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院鄧艷紅教授的賀信,。李進(jìn)給她的回復(fù)是：“世界終究是你們的！我?guī)Я藗€(gè)頭,，你們要緊緊跟上，以后就看你們的了,！”

　　他報(bào)告的“阿帕替尼治療晚期胃癌的隨機(jī),、雙盲、安慰劑平行對照,、多中心Ⅲ期臨床研究”是由中國專家主導(dǎo),、聯(lián)合全國38家醫(yī)院，超過100名醫(yī)生和300多名護(hù)士,、輔助人員參加的大型臨床研究,，首次證實(shí)小分子抗血管形成藥物阿帕替尼治療胃癌的有效性,。該研究還入選了2014年ASCO年會(huì)優(yōu)秀論文,，中國研究第一次獲此殊榮,。

　　“優(yōu)質(zhì)試驗(yàn)”背后真正的壓力

　　阿帕替尼Ⅲ期臨床研究在國際上引起了熱烈的反響,，中央電視臺(tái)和新華社均派記者來到會(huì)場進(jìn)行跟蹤報(bào)道。演講結(jié)束后中央電視臺(tái),、新華社,、美國中文電視臺(tái),、健康報(bào),、醫(yī)脈通、丁香園等10幾家媒體相繼采訪了李進(jìn),。

　　“中國臨床藥物試驗(yàn)的起步是從加入WTO開始的。過去,，我國只是仿制,，加入WTO后，就不能再單純仿制了，必須走自己的創(chuàng)新道路,。但是，科學(xué)從來就不是一蹴而就,，需要腳踏實(shí)地,，一步一個(gè)腳印,。”李進(jìn)坦承,，過去他和他的團(tuán)隊(duì)參與過很多跨國企業(yè)的創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn),，但從未有機(jī)會(huì)牽頭過,。“隨著我國研究者水平的不斷提高,我們有機(jī)會(huì)參與并牽頭世界水平的創(chuàng)新藥物臨床試驗(yàn),，這是一次來之不易的新起點(diǎn)。”

　　對于此次試驗(yàn)的成功,，李進(jìn)表示“獲獎(jiǎng)之前就有預(yù)感”,。他說，由于這項(xiàng)研究的意義重大,，做的時(shí)候就特別認(rèn)真,，非常注重臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。比如,，這項(xiàng)研究參試人員最終脫落率僅7%,，也就是說，試驗(yàn)中只有低于7%的病人因各種原因半途退出,。而國際試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)是脫落率一般不超過20%,，低于10%的，應(yīng)該是“優(yōu)質(zhì)試驗(yàn)”了,。除了隨機(jī),、雙盲、多中心等達(dá)標(biāo)外,其前瞻性也被國際權(quán)威界所認(rèn)可。

　　李進(jìn)說：“改革開放后,，我國的體育,、經(jīng)濟(jì)、科技都取得了很大的進(jìn)步,，但新藥研發(fā)上總體明顯落后于先進(jìn)國家和地區(qū),。經(jīng)過這些年的共同努力，今天的報(bào)告證明了國際對中國專家和中國醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)水平的認(rèn)可,。但我不認(rèn)為從此就是世界先進(jìn)水平了,，我們還差得遠(yuǎn)。今天小小的成功鼓勵(lì)我們奮起直追,，我現(xiàn)在真正感到了壓力,。”

　　臨床研究應(yīng)更受重視

　　8年的臨床試驗(yàn)，換來了圓夢瞬間,。李進(jìn)認(rèn)為，阿帕替尼Ⅲ期臨床研究的意義不僅僅在于一個(gè)藥的成功,，對我國醫(yī)學(xué)研究的方向也會(huì)帶來深刻的影響,。

　　李進(jìn)說，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和各項(xiàng)科研基金應(yīng)該重點(diǎn)支持臨床研究,。臨床醫(yī)生不應(yīng)該成為養(yǎng)老鼠和養(yǎng)細(xì)胞的好手,，而應(yīng)該成為臨床研究的能手。養(yǎng)老鼠,、尾靜脈注射,、細(xì)胞培養(yǎng)，這些工作可以是醫(yī)院工作的一部分,，但不應(yīng)成為主要部分,。基礎(chǔ)研究可以由研究所和大學(xué)的基礎(chǔ)研究部門去做,，轉(zhuǎn)化研究可以由上述部門和醫(yī)院共同協(xié)作,，而臨床研究應(yīng)該成為醫(yī)院科研工作的主體。做好臨床研究,，為將來的臨床實(shí)踐做指引,，為病人提供更好的服務(wù)。

　　作為阿帕替尼研究的主要牽頭人,，解放軍南京八一醫(yī)院秦叔逵教授對這項(xiàng)研究體會(huì)深刻,。他表示，因?yàn)槿朔N,、地區(qū)和生活習(xí)慣等差異,，腫瘤的流行病學(xué)、病因?qū)W、分子生物學(xué)特征,、臨床表現(xiàn)和分期以及治療策略都存在明顯不同,。阿帕替尼的Ⅲ期研究是針對中國晚期胃癌患者進(jìn)行的，在標(biāo)準(zhǔn)治療無效后,，仍能獲得良好效果,，實(shí)屬難得。“這項(xiàng)研究提示我們,，不能完全指望國外學(xué)者的研究結(jié)果,，對于胃癌、肝癌,、食管癌和鼻咽癌這些我國高發(fā)腫瘤,，我們自己要多下功夫進(jìn)行研究。也希望政府部門給予更多關(guān)注,，進(jìn)一步推動(dòng)腫瘤臨床研究,。

　　研發(fā)故事

　　認(rèn)真做一件沒做過的事

　　“由于我國醫(yī)藥市場還是以仿制藥為主，所以即便是大牌的專家,，也很少有機(jī)會(huì)牽頭一項(xiàng)具有國際水準(zhǔn)的臨床試驗(yàn),。”正因如此，牽頭阿帕替尼治療晚期胃癌Ⅲ期研究的兩位專家——解放軍南京八一醫(yī)院秦叔逵教授和復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授對這個(gè)機(jī)會(huì)都格外珍惜,。

　　為中國公眾研究新藥

　　兩位教授與阿帕替尼的首次結(jié)緣是在2006年,，江蘇恒瑞醫(yī)藥公司董事長孫飄揚(yáng)在一次會(huì)議上偶遇李進(jìn)教授，談起了阿帕替尼臨床試驗(yàn)遇到的困難,。當(dāng)時(shí),，中國專家還未適應(yīng)自主創(chuàng)新的新環(huán)境，臨床試驗(yàn)也是摸著石頭過河,，更多是參加全球多中心臨床試驗(yàn),，在統(tǒng)籌管理上也沒有經(jīng)驗(yàn)，無從下手,。于是,，在秦叔逵教授的竭力推薦下，李進(jìn)教授主持了阿帕替尼的開發(fā)工作,。

　　秦叔逵說,，臨床專家之所以對阿帕替尼這么感興趣，一是因?yàn)樗菄?ldquo;十一五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng),，已擁有4項(xiàng)發(fā)明專利,，其中兩項(xiàng)為全球?qū)＠袊藫碛凶灾髦R(shí)產(chǎn)權(quán),；另一方面是因?yàn)樵谖赴┲委燁I(lǐng)域還沒有非常有效的藥物,。

　　他介紹說,，中國的胃癌發(fā)病率和死亡率占全球近一半。胃癌過去在中國排名是第一位,，近年來由于受到污染等原因影響,，肺癌上升為第一位，但胃癌仍然高居第二位,。需要關(guān)注的是,，胃癌的發(fā)病率近年來在美國、日本等國呈下降趨勢,，5年生存率也在提高,，但是在中國的發(fā)病率仍居高不下，與發(fā)病原因不明確,、環(huán)境污染日趨嚴(yán)重,、衛(wèi)生發(fā)展不平衡等因素有關(guān)。

　　“胃癌在農(nóng)村地區(qū)發(fā)病相對較多,，由于檢查手段的約束,，普遍發(fā)現(xiàn)較晚。在臨床上,，胃癌早期發(fā)現(xiàn)比例不到10%,，大部分都是中晚期。”秦叔逵說,，中晚期胃癌的治療手段有限，過去主要依賴化療,，化療藥物分別是“老三板斧”和“新三板斧”,。 “老三板斧”就是順鉑、氟尿嘧啶,、表阿霉素,。而“新三板斧”是氟尿嘧啶衍生來的希羅達(dá)，以及口服氟尿嘧啶等藥物,；順鉑的新衍生藥物奧沙利鉑,；新一類紫杉類，如紫杉醇和多西紫杉醇,。雖然醫(yī)生嘗試了這6種藥的不同組合,，但療效一直不盡如人意。

　　在肺癌等腫瘤的治療方式不斷更新的情況下,，胃癌的研究卻進(jìn)展緩慢,。秦叔逵分析，新藥的研發(fā)主要在發(fā)達(dá)國家,，但由于那里的患病人群少,，研究也就不足,。因此，針對中國胃癌患者的阿帕替尼研究具有非常重要的意義,。

　　未知旅程的跋涉

　　“8年中,，大大小小的碰頭會(huì)、研討會(huì)不知道開了多少次,。”李進(jìn)體會(huì)到,，主持臨床試驗(yàn)是非常耗費(fèi)精力的，過程充滿著未知,。

　　李進(jìn)回憶說,，Ⅱ期臨床試驗(yàn)剛開始的時(shí)候，入組病人就出現(xiàn)了意外情況,，他趕緊叫停了試驗(yàn),。后來調(diào)查出了原因，是醫(yī)生經(jīng)不住患者的懇求,，將不符合入組要求的患者納入進(jìn)來了,。而臨床試驗(yàn)入組的條件是明確的：一是手術(shù)后二線化療失敗的晚期胃癌病人；二是至少是能吃飯,、睡覺,、走路；三是即便不吃藥也能存活3個(gè)月,。

　　這件事之后,，李進(jìn)趕緊立規(guī)矩：每個(gè)病人入組都要先由管床醫(yī)生填寫入組申請，他親自審查病人的詳細(xì)情況,、以往手術(shù)和化療的歷史仔細(xì)記錄,。審查通過后，該病人才能夠參加臨床試驗(yàn),。如有必要,，還需入組的醫(yī)生或輔助人員用手機(jī)拍攝病人照片傳送到總部，確認(rèn)病人確實(shí)具有良好的狀態(tài),，才能參加試驗(yàn),。最終患者脫落率只有不到8%（國際標(biāo)準(zhǔn)是不高于20%）。如此高的研究質(zhì)量也是ASCO收錄這個(gè)研究獲評(píng)優(yōu)秀論文的原因之一,。

　　“阿帕替尼從Ⅰ期到Ⅲ期,，試驗(yàn)過程花費(fèi)了8年，近千人參與了這項(xiàng)研究工作,，試驗(yàn)成本超過2億元,。”李進(jìn)回顧研發(fā)歷程，慶幸經(jīng)過大家的努力,，最終的結(jié)果是非常好的,。

　　據(jù)介紹,，阿帕替尼治療晚期胃癌Ⅲ期臨床研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī),、雙盲,、安慰劑對照研究，共招募了273位二線化療失敗的晚期胃癌患者,。結(jié)果表明,，阿帕替尼較安慰劑能顯著延長中位生存期（從140天延長到195天）。“單從時(shí)間來看,，55天并不長,，但是對于晚期胃癌患者，這一生存獲益來之不易,。”李進(jìn)說,。

　　阿帕替尼研究填補(bǔ)空白

　　阿帕替尼早在Ⅱ期臨床研究的時(shí)候就已經(jīng)成名。

　　據(jù)秦叔逵介紹,，阿帕替尼的Ⅰ期和Ⅱa期研究是在復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院完成的單中心試驗(yàn),。之后，進(jìn)行了隨機(jī)對照,、雙盲,、全國多中心的Ⅱb期研究，主要探索阿帕替尼用于標(biāo)準(zhǔn)化療之后的已有轉(zhuǎn)移的胃癌患者,，共納入141位患者,，隨機(jī)分為3個(gè)組，安慰劑對照組,、阿帕替尼850毫克 qd（一天一次）組和阿帕替尼425毫克 bid（一天兩次）組,。結(jié)果與對照組相比，阿帕替尼不僅具有客觀有效率,，同時(shí)具有生存獲益，三組的中位總生存期分別為2.5,、4.83和4.27個(gè)月,，中位無進(jìn)展生存期分別為1.4、3.67和3.2個(gè)月,。因此,，該研究論文獲得國際頂級(jí)腫瘤學(xué)專業(yè)期刊《JCO》雜志的認(rèn)可，在去年9月份全文發(fā)表,。

　　秦叔逵說,，阿帕替尼用于晚期已有轉(zhuǎn)移，同時(shí)在標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展的胃癌患者,，屬于三,、四線甚至以上的治療,，證明其仍然有效。這是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)和證明,，通過三線以后治療,，仍能夠延長晚期已有轉(zhuǎn)移胃癌患者生存期的大型多中心臨床研究，填補(bǔ)了這一治療領(lǐng)域的空白,。

　　此外,，作為VEGFR2的高度選擇性抑制劑，阿帕替尼再次證明抗腫瘤血管生成劑治療胃癌是有效和安全的,。“這只是‘萬里長征’的第一步,，作為抗腫瘤血管生成劑，未來還要進(jìn)行一系列的深入研究和深度開發(fā),，包括阿帕替尼與化療,、其他的靶向藥物以及聯(lián)合使用治療晚期胃癌的研究；能否將其在晚期胃癌治療中從三線提到二線甚至一線的研究,；作為手術(shù)前后輔助治療和新輔助治療的研究等,。”秦叔逵說。

　　記者手記

　　在巨人肩膀上跳舞

　　見證國產(chǎn)新藥的誕生總是一件令人振奮的事,，但我們也常常會(huì)為這些創(chuàng)新企業(yè)擔(dān)心：他們是否有能力讓新藥進(jìn)入醫(yī)院,，送到臨床？這個(gè)新藥會(huì)不會(huì)是曇花一現(xiàn),，企業(yè)有沒有后續(xù)產(chǎn)品,？猶如一個(gè)影視明星，也許偶爾遇到一個(gè)好的角色,，一舉成名,，而真正的藝術(shù)家是無數(shù)個(gè)經(jīng)典形象的累積。

　　現(xiàn)在的恒瑞可以說已經(jīng)走進(jìn)了“藝術(shù)殿堂”,，20多年的創(chuàng)新路探索,，他們已經(jīng)形成了扎實(shí)厚重的產(chǎn)品體系。從仿制藥的銷售中,，恒瑞建立起了一支能打得過原研藥的銷售隊(duì)伍,，在幾個(gè)重點(diǎn)的疾病領(lǐng)域中，這支隊(duì)伍的渠道可以貫通大醫(yī)院和基層,，網(wǎng)絡(luò)可以覆蓋全國,。未來每年將有1個(gè)~2個(gè)新藥上市，這個(gè)節(jié)奏使得恒瑞的資金足以支撐后續(xù)產(chǎn)品的研發(fā),，整個(gè)企業(yè)走上了良性運(yùn)行的軌道,。

　　在采訪中，恒瑞的研發(fā)思路給記者的印象最深刻,，先找市場再動(dòng)手,。相比起一些企業(yè)在研發(fā)投入上的義無反顧,，恒瑞的思路似乎有些保守，甚至功利,，但這才是中國制藥企業(yè)現(xiàn)階段最實(shí)用的創(chuàng)新路徑,。每當(dāng)有“重磅炸彈”專利過期，我們已經(jīng)習(xí)慣了在仿制藥申報(bào)名單中尋找恒瑞,，其實(shí)他們做的遠(yuǎn)不止這些,。

　　孫飄揚(yáng)一直在強(qiáng)調(diào)，他們是在研究藥,，研究原研藥的效果是否能夠進(jìn)一步提升,，不良反應(yīng)是否可以更少。在原有化合物的基礎(chǔ)上進(jìn)行修飾,、加工,，“恒瑞創(chuàng)造”從一開始就站上了巨人的肩膀。在醫(yī)生面前,，他們可以不用介紹,，新藥有多么有效，只要說,，“我們的效果是一樣的,，只不過它不會(huì)帶來腹瀉和皮疹”，這樣醫(yī)生很快就能接受了,，這是恒瑞研發(fā)的精妙之處,。