從基礎(chǔ)到臨床轉(zhuǎn)化成功率不足1%

  在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,，科學(xué)家和科技政策專(zhuān)家越來(lái)越強(qiáng)調(diào)要加強(qiáng)轉(zhuǎn)化研究。關(guān)于基礎(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用成功轉(zhuǎn)化的比例這一量化問(wèn)題,，很難回答,。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者在談?wù)撨@一問(wèn)題時(shí)，引用最多的證據(jù)（也是目前唯一的實(shí)證研究）就是美國(guó)斯坦福大學(xué)衛(wèi)生研究與政策專(zhuān)家John P.A. Ioannidis及其同事,，于2003年在American Journal of Medicine上發(fā)表的《具有廣闊前景的基礎(chǔ)科學(xué)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化》一文,。

  Ioannidis等以1979年~1983年在6大頂尖基礎(chǔ)研究期刊——《科學(xué)》、《自然》,、《細(xì)胞》,、《生物化學(xué)雜志》、《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》,、《臨床研究雜志》上發(fā)表,、并被作者宣稱(chēng)具有創(chuàng)新性的治療或預(yù)防前景的101篇基礎(chǔ)研究論文為樣本,，對(duì)其是否轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)或臨床實(shí)踐進(jìn)行了評(píng)估。主要考察反映這些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)向臨床轉(zhuǎn)化的指標(biāo),，包括：臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表時(shí)間,、陽(yáng)性臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表時(shí)間以及批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的時(shí)間。這些指標(biāo)的觀察期都截止到2003年,。

  結(jié)果表明：一,、20年后，只有1/4（27個(gè)）基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)入了臨床試驗(yàn),，即至少發(fā)表了1篇相關(guān)的臨床試驗(yàn)論文，僅有不到1/5（19個(gè)）的基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中能看到陽(yáng)性結(jié)果,。實(shí)際只有5個(gè)獲得臨床許可應(yīng)用,，真正對(duì)臨床實(shí)踐有重大影響的僅有1個(gè)，就是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（N-羧甲基二肽）,；其余4個(gè)因不良反應(yīng)或與競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品相比優(yōu)勢(shì)不顯著,，而未在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。

  二,、101項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)中有3/4甚至沒(méi)能進(jìn)入臨床研究,，僅停留在基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)階段。其中企業(yè)參與研究或企業(yè)資助的基礎(chǔ)研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)的比例相對(duì)較高,。這類(lèi)研究從基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化速度,，大約為沒(méi)有企業(yè)參與或資助的項(xiàng)目的8倍。

  也就是說(shuō),，即使對(duì)于明確具有廣闊臨床應(yīng)用前景的基礎(chǔ)研究成果,，成功轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的也不到1%。當(dāng)然,，這樣的轉(zhuǎn)化率可能也算不錯(cuò)了,，因?yàn)樽髡哌x取的都是高水平期刊上的基礎(chǔ)研究成果。

  另?yè)?jù)《科學(xué)》報(bào)道,，消耗大量資源的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）,，早已將3700多個(gè)DNA單核苷酸變異（SNPs）指向427種疾病或特征，但有53%的嘗試無(wú)功而返（dead hit）,，未顯示出應(yīng)有的臨床價(jià)值,。在臨床迫切需要對(duì)疾病深入認(rèn)識(shí)的同時(shí)，大量基礎(chǔ)研究成果卻被擱置,?？梢?jiàn)，基礎(chǔ)研究成果向臨床研究和臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化的成功率很低,，即使這些成果在發(fā)現(xiàn)之初都被宣稱(chēng)很有應(yīng)用前景,。

  Ioannidis等開(kāi)展的研究解決了長(zhǎng)期以來(lái)醫(yī)學(xué)界和政策界持續(xù)討論,、但一直難以量化的問(wèn)題。

  從提出新發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)平均花24年

  從基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用,，有時(shí)滯是必然的,，也是必需的。因?yàn)槲覀円_保新藥或新技術(shù)的安全性和有效性,，但是我們還應(yīng)該努力使時(shí)滯最優(yōu)化,。在提到基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的時(shí)滯時(shí)，大家最常引用的數(shù)據(jù)是17年,。

  2000年,，美國(guó)密蘇里州大學(xué)的Balas和Bohen最早測(cè)量出從生物醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化時(shí)滯約為17年，這一結(jié)論被美國(guó)總統(tǒng)和至今共計(jì)500多篇期刊論文引用,。后續(xù)學(xué)者Wratschko也認(rèn)為,，從藥物研發(fā)到成功上市也需要17年。

  2008年,，John P.A. Ioannidis及其同事又在《科學(xué)》上發(fā)表了《藥物轉(zhuǎn)化研究的生命周期》一文,。該文基于前述以基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行分析得出的“1%的轉(zhuǎn)化率”的結(jié)論，進(jìn)一步加深了藥物研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)的擔(dān)憂——一些非常有名的隨機(jī)臨床研究所針對(duì)的藥物,，在后來(lái)更大規(guī)?；蚋言O(shè)計(jì)的研究中卻被認(rèn)為沒(méi)有相應(yīng)的效果，或效果不如預(yù)期的大,，作者對(duì)若干種藥物的轉(zhuǎn)化研究生命周期進(jìn)行了實(shí)證評(píng)估,，這是以臨床研究文獻(xiàn)為出發(fā)點(diǎn)的。

  他們?cè)赪eb of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索了1990年~2004年發(fā)表的所有有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn),，從中選取至少有1篇相關(guān)文獻(xiàn)的被引次數(shù)超過(guò)1000次的那些藥物作為樣本,。作者最終選出了32個(gè)針對(duì)特定適應(yīng)證的藥物，測(cè)量其轉(zhuǎn)化時(shí)滯,。到2006年底,，19個(gè)藥物中有14個(gè)得到后續(xù)研究的進(jìn)一步證實(shí)，5個(gè)未被提出異議,；另外13個(gè)藥物在后來(lái)的更大規(guī)?；蚋言O(shè)計(jì)的對(duì)照試驗(yàn)中，有5個(gè)被認(rèn)為無(wú)效,，有8個(gè)被認(rèn)為效果并不如其開(kāi)始提出的那么好,。

  總體來(lái)看，從首次發(fā)現(xiàn)到最早的高被引臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)問(wèn)世之間的轉(zhuǎn)化時(shí)滯中位數(shù)為24年,。對(duì)于那些后來(lái)效果被進(jìn)一步證實(shí)或未提出異議的19個(gè)藥物,，轉(zhuǎn)化時(shí)滯的中位數(shù)為16.5年。成功轉(zhuǎn)化最快的是治療HIV-1感染的茚地那韋（作為三重抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的一部分）和治療心肌缺血的生物藥品制劑阿昔單抗,，它們從專(zhuān)利授權(quán)到高被引隨機(jī)試驗(yàn)論文發(fā)表只用了4年,。如此快的轉(zhuǎn)化速度歸功于從分子學(xué)到臨床研究的多學(xué)科交叉合作,。

  那些后來(lái)被證明無(wú)效或效果不好的藥物，有一些也最終獲得轉(zhuǎn)化,，但轉(zhuǎn)化得很慢,。例如黃酮類(lèi)、維生素E,、雌激素類(lèi)都是在文獻(xiàn)出現(xiàn)的數(shù)十年后,，最終才在20世紀(jì)90年代被發(fā)現(xiàn)具有良好效果。因此,，在宣稱(chēng)老的藥物具有新的效果時(shí)要格外謹(jǐn)慎,，因?yàn)檫@一效果容易被夸大。

  鑒于高被引臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)涉及的藥物有那么多遭到否定,，所以需要鼓勵(lì)人們對(duì)已提出的藥物療效進(jìn)行廣泛的重復(fù)研究和進(jìn)一步確認(rèn),。