從基礎(chǔ)到臨床轉(zhuǎn)化成功率不足1%

  在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,，科學(xué)家和科技政策專家越來越強(qiáng)調(diào)要加強(qiáng)轉(zhuǎn)化研究。關(guān)于基礎(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用成功轉(zhuǎn)化的比例這一量化問題,，很難回答,。目前國內(nèi)外學(xué)者在談?wù)撨@一問題時(shí)，引用最多的證據(jù)（也是目前唯一的實(shí)證研究）就是美國斯坦福大學(xué)衛(wèi)生研究與政策專家John P.A. Ioannidis及其同事,，于2003年在American Journal of Medicine上發(fā)表的《具有廣闊前景的基礎(chǔ)科學(xué)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化》一文,。

  Ioannidis等以1979年~1983年在6大頂尖基礎(chǔ)研究期刊——《科學(xué)》、《自然》,、《細(xì)胞》,、《生物化學(xué)雜志》、《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》,、《臨床研究雜志》上發(fā)表,、并被作者宣稱具有創(chuàng)新性的治療或預(yù)防前景的101篇基礎(chǔ)研究論文為樣本，對其是否轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)或臨床實(shí)踐進(jìn)行了評估,。主要考察反映這些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)向臨床轉(zhuǎn)化的指標(biāo),，包括：臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表時(shí)間、陽性臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)表時(shí)間以及批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的時(shí)間,。這些指標(biāo)的觀察期都截止到2003年,。

  結(jié)果表明：一、20年后,，只有1/4（27個）基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)入了臨床試驗(yàn),，即至少發(fā)表了1篇相關(guān)的臨床試驗(yàn)論文，僅有不到1/5（19個）的基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中能看到陽性結(jié)果,。實(shí)際只有5個獲得臨床許可應(yīng)用,，真正對臨床實(shí)踐有重大影響的僅有1個，就是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（N-羧甲基二肽）,；其余4個因不良反應(yīng)或與競爭產(chǎn)品相比優(yōu)勢不顯著,，而未在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用。

  二,、101項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)中有3/4甚至沒能進(jìn)入臨床研究,，僅停留在基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)階段。其中企業(yè)參與研究或企業(yè)資助的基礎(chǔ)研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)的比例相對較高,。這類研究從基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)的轉(zhuǎn)化速度,，大約為沒有企業(yè)參與或資助的項(xiàng)目的8倍。

  也就是說,，即使對于明確具有廣闊臨床應(yīng)用前景的基礎(chǔ)研究成果,，成功轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的也不到1%,。當(dāng)然，這樣的轉(zhuǎn)化率可能也算不錯了,，因?yàn)樽髡哌x取的都是高水平期刊上的基礎(chǔ)研究成果,。

  另據(jù)《科學(xué)》報(bào)道，消耗大量資源的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）,，早已將3700多個DNA單核苷酸變異（SNPs）指向427種疾病或特征,，但有53%的嘗試無功而返（dead hit），未顯示出應(yīng)有的臨床價(jià)值,。在臨床迫切需要對疾病深入認(rèn)識的同時(shí),，大量基礎(chǔ)研究成果卻被擱置?？梢?，基礎(chǔ)研究成果向臨床研究和臨床實(shí)踐轉(zhuǎn)化的成功率很低，即使這些成果在發(fā)現(xiàn)之初都被宣稱很有應(yīng)用前景,。

  Ioannidis等開展的研究解決了長期以來醫(yī)學(xué)界和政策界持續(xù)討論、但一直難以量化的問題,。

  從提出新發(fā)現(xiàn)到臨床試驗(yàn)平均花24年

  從基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用,，有時(shí)滯是必然的，也是必需的,。因?yàn)槲覀円_保新藥或新技術(shù)的安全性和有效性,，但是我們還應(yīng)該努力使時(shí)滯最優(yōu)化。在提到基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化的時(shí)滯時(shí),，大家最常引用的數(shù)據(jù)是17年,。

  2000年，美國密蘇里州大學(xué)的Balas和Bohen最早測量出從生物醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)到臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化時(shí)滯約為17年,，這一結(jié)論被美國總統(tǒng)和至今共計(jì)500多篇期刊論文引用,。后續(xù)學(xué)者Wratschko也認(rèn)為，從藥物研發(fā)到成功上市也需要17年,。

  2008年,，John P.A. Ioannidis及其同事又在《科學(xué)》上發(fā)表了《藥物轉(zhuǎn)化研究的生命周期》一文。該文基于前述以基礎(chǔ)研究文獻(xiàn)為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行分析得出的“1%的轉(zhuǎn)化率”的結(jié)論,，進(jìn)一步加深了藥物研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)的擔(dān)憂——一些非常有名的隨機(jī)臨床研究所針對的藥物,，在后來更大規(guī)模或更佳設(shè)計(jì)的研究中卻被認(rèn)為沒有相應(yīng)的效果,，或效果不如預(yù)期的大,，作者對若干種藥物的轉(zhuǎn)化研究生命周期進(jìn)行了實(shí)證評估，這是以臨床研究文獻(xiàn)為出發(fā)點(diǎn)的,。

  他們在Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索了1990年~2004年發(fā)表的所有有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn),，從中選取至少有1篇相關(guān)文獻(xiàn)的被引次數(shù)超過1000次的那些藥物作為樣本,。作者最終選出了32個針對特定適應(yīng)證的藥物，測量其轉(zhuǎn)化時(shí)滯,。到2006年底,，19個藥物中有14個得到后續(xù)研究的進(jìn)一步證實(shí)，5個未被提出異議,；另外13個藥物在后來的更大規(guī)?；蚋言O(shè)計(jì)的對照試驗(yàn)中，有5個被認(rèn)為無效,，有8個被認(rèn)為效果并不如其開始提出的那么好,。

  總體來看，從首次發(fā)現(xiàn)到最早的高被引臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)問世之間的轉(zhuǎn)化時(shí)滯中位數(shù)為24年,。對于那些后來效果被進(jìn)一步證實(shí)或未提出異議的19個藥物,，轉(zhuǎn)化時(shí)滯的中位數(shù)為16.5年。成功轉(zhuǎn)化最快的是治療HIV-1感染的茚地那韋（作為三重抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的一部分）和治療心肌缺血的生物藥品制劑阿昔單抗,，它們從專利授權(quán)到高被引隨機(jī)試驗(yàn)論文發(fā)表只用了4年,。如此快的轉(zhuǎn)化速度歸功于從分子學(xué)到臨床研究的多學(xué)科交叉合作。

  那些后來被證明無效或效果不好的藥物,，有一些也最終獲得轉(zhuǎn)化,，但轉(zhuǎn)化得很慢。例如黃酮類,、維生素E,、雌激素類都是在文獻(xiàn)出現(xiàn)的數(shù)十年后，最終才在20世紀(jì)90年代被發(fā)現(xiàn)具有良好效果,。因此,，在宣稱老的藥物具有新的效果時(shí)要格外謹(jǐn)慎，因?yàn)檫@一效果容易被夸大,。

  鑒于高被引臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)涉及的藥物有那么多遭到否定,，所以需要鼓勵人們對已提出的藥物療效進(jìn)行廣泛的重復(fù)研究和進(jìn)一步確認(rèn)。