丹麥當?shù)貢r間10月7日～11日,，2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學會(ESMO)年會在丹麥哥本哈根如期舉行。
9日,，中山大學腫瘤防治中心張力教授報告了一項國產(chǎn)第三代EGFR-TKI(表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑)I期臨床試驗結(jié)果(NCT02274337),，醫(yī)學界記者也在第一時間對張力教授進行了采訪。
首次人體試驗研究細節(jié)揭秘
該試驗藥物為我國純自主研發(fā)的新藥AC0010(艾維替尼),，是針對T790M突變耐藥位點的三代EGFR-TKI,。
研究于2014年10月啟動，截止今年8月共入組52例經(jīng)EGFR-TKI治療后耐藥的非小細胞肺癌(NSCLC)患者,，評價AC0010的安全性,、抗腫瘤活性,、藥代動力學等信息，并試探II期臨床試驗的推薦劑量,。
試驗共設(shè)置9個藥物劑量坡度,，分別為：50mg，Qd;100mg,，Qd;200mg,，Qd; 350mg，Qd; 175mg,，Bid; 250mg,，Bid; 550mg，Qd; 300mg,，Bid; 200mg,，Tid。
1.藥物相關(guān)不良反應：
試驗中發(fā)現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應包括：腹瀉,、皮疹,、轉(zhuǎn)氨酶升高、瘙癢,、手足綜合征,、惡心、食欲下降,、甲溝炎,、間質(zhì)性肺炎等，多數(shù)為輕度(不良反應事件評價標準CTCAE≤2級),。3例患者出現(xiàn)導致劑量限制的不良反應,，包括：3級ALT升高(200mg，qd),，AST升高(250mg,，bid)及皮疹(550mg，qd),。5例患者出現(xiàn)嚴重不良反應：2例間質(zhì)性肺炎,，1例ALT升高，1例皮疹和1例食欲下降,。
2.腫瘤治療情況
試驗的總體有效率(ORR)為38.9%,，疾病控制率(DCR)為73.1%，其中包括7例T790M陰性突變,。每日有效劑量在350mg至600mg之間,，ORR為55.6%，DCR為86.1%,。一日兩次(bid)的ORR為62%,，DCR為90%,，高于一日一次(qd)和一日三次(tid)。
目前有患者仍在繼續(xù)進行治療,，觀察到的最長使用時間為56周,。
3.藥代動力學
在100~550mg劑量范圍內(nèi)，藥物代謝動力學與藥物劑量成比例關(guān)系,。中位血漿半衰期為7.8小時(7.6~8小時),，沒有觀察到食物影響。
與QD劑量相比,，BID的劑量方法能夠縮減0.4倍的血漿濃度波動，提高2-3倍最小血藥濃度,，1.28倍AUC曲線下面積,。
4.試驗病例舉例
在匯報中，張力教授也展示了2例病例(如下圖)：
左側(cè)的病例為一名50歲的NSCLC男性患者,，接受吉非替尼治療16個月,，出現(xiàn)了T790M突變耐藥，后給予AC0010 250mg Bid口服,，12周后達到影像學部分緩解(PR);右側(cè)病例為63歲的NSCLC女性患者,，接受了36個月的吉非替尼和3個月阿法替尼的治療，實驗室確證T790M突變,，給予AC0010 300mg Bid口服后4周達到部分緩解,，12周仍然為部分緩解。
5. 試驗結(jié)論：
(1)AC0010是一個安全性良好的藥物：
多數(shù)藥物不良反應在1~2級,，并且是短暫的,，僅有3個藥物相關(guān)的劑量限制性毒性被觀察到;藥物主要的不良反應有腹瀉、皮疹和轉(zhuǎn)氨酶升高;
最高劑量沒有達到最大耐受劑量(600mg/24h),。
(2) AC0010是一個有前景的治療EGFRT790M+的NSCLC患者的藥物：
劑量在350mg每日一次和600mg每日一次,，ORR為55.6%(20/36)
劑量在175mg，每日二次和300mg每日二次,，ORR為62%(13/21)
(3) AC0010藥物代謝動力學在研究劑量范圍內(nèi),，與藥物劑量成比例關(guān)系;食物沒有影響AC0010的生物利用度，中位血漿半衰期為7.8小時(7.6-8小時)
(4)Ⅱ期試驗的推薦劑量為250mg每日二次和300mg,。
(5)劑量擴大試驗正在進行,。
有潛力！療效可與已上市三代藥物媲美
來自比利時安特衛(wèi)普大學的Christian Rolfo教授點評了此項研究,。他認為,，AC0010很可能是繼目前唯一上市的第三代EGFR-TKI--AZD9291之后最有潛力的藥物之一。
和AZD9291類似,，AC0010已經(jīng)表現(xiàn)出“promising(充滿希望的)”抗腫瘤活性(客觀緩解率高達62%),，同時緩解期持續(xù)時間也非?？捎^。
同時,，Rolfo教授也對研究提出了的幾點不足和疑問,。會后張力教授在接受《醫(yī)學界》記者專訪時也對這些疑問做出了回應。
1,、病例數(shù)是否太少,？
張力教授：處于安全的考慮，病例數(shù)少是首次人體臨床試驗共同的特點,。這次在ESMO大會上報道的是今年6月份之前的數(shù)據(jù),，6月份之后的數(shù)據(jù)將有望在今年的世界肺癌大會中進行匯報，其病例數(shù)將達到100例左右,。II期研究的患者數(shù)量將擴大到200例左右,。
2、是否能夠?qū)δX轉(zhuǎn)移的患者有效,？
張力教授：此次I期研究的入組標準中包括腦轉(zhuǎn)移的患者,，但要求患者腦轉(zhuǎn)移病情穩(wěn)定，因此是否對腦轉(zhuǎn)移有效尚不明確,。相信隨著病例數(shù)的擴大能看到進一步的結(jié)果,。
3、與其他EGFR-TKI相比,，副作用相對較明顯,，如AST/ALT升高（1-4級不良反應）的發(fā)生率達到了50%，而腹瀉,、嘔吐（1-4級不良反應）的發(fā)生率分別為75%和12%,。
張力教授：這些不良反應大多較輕，如大于3級的腹瀉,、嘔吐發(fā)生率為0%,，而大于3級的肝功能異常發(fā)生率為1%。就臨床實踐而言,，肝功能異常確實是比較重要的不良反應,，需要引起重視，而其他常見的副作用如皮疹,、腹瀉,、嘔吐都相對較輕，對患者的影響不明顯,。
4,、研究入組的是對EGFR-TKI耐藥的患者，AC0010能否直接用于EGFR突變的患者,？
張力教授：目前正在進行這方面相關(guān)的多中心臨床研究,，最終結(jié)果有望在明年的ASCO年會上公布,。可以確認的是,，AC0010針對的首個適應證是T790M突變陽性的耐藥患者,，下一步是否能夠直接成為EGFR突變患者的一線治療尚未可知，值得期待,。
5,、能否應用于對AZD9291等其他第三代EGFR-TKI耐藥的患者？
張力教授：由于AZD9291尚未在我國上市(目前正在進行III期臨床試驗),，因此在國內(nèi)無法開展此項研究,。但是AC0010是中美聯(lián)合研發(fā)的藥物，美國的臨床試驗時間較晚,，等到美國研究者探索到合適的藥物劑量之時,，可以考慮開展此項研究。
AC0010離上市還有多遠,？
AC0010是國家十三五重大專項資助的藥物,，是目前國內(nèi)在研的第三代EGFR-TKI中最先成功完成人體試驗的藥物,，目前已經(jīng)在進行II/III期臨床試驗,，并進入了我國新藥加快審批流程。
如果試驗結(jié)果理想,，該藥有望在明年年底上市,。
張力教授在采訪中透露，目前正在同時進行2個臨床試驗,，1個是2期臨床試驗的拓展,，即T790M突變陽性的EGFR-TKI耐藥患者的用藥有效性，另外1個是有T790M突變,，但未服用EGFR-TKI的患者的用藥有效性,。這兩個研究預計會在明年6月份結(jié)束。
除了以上研究,，未來還將進行更大,、更深入的3期臨床試驗，包括TKI耐藥患者應用AC0010與化療的頭對頭研究,，以及第一代EGFR-TKI與AC0010的頭對頭研究,。
當然，目前的I期臨床試驗只是一個開始,。隨著研究樣本量的擴大,，藥物的療效是否能保證，毒性能否不加重,，這是最令研究者擔心的問題,。例如,，在此前剛公布的TIGER-X研究中，已獲FDA“突破性治療藥物”資格的第三代EGFR-TKI藥物Rociletinib(CO-1686)因療效不佳而被迫終止,。
但是,，張力教授仍然充滿信心。“國產(chǎn)藥有這樣的上市機會非常難得,。畢竟目前三代EGFR-TKI中,，除了AZD9291就是這個(有希望臨床應用)。”張力教授如是說,。
為了創(chuàng)新藥物,，我國布局了至少20年
張力教授表示，目前我國進行臨床試驗的條件基本成熟,。也就是說,，面對任何一個藥物，我們都能夠完全做到符合國際標準的首次人體試驗,。
這一次的首次人體試驗能夠被國際認可,，也證實我們的臨床試驗水平已經(jīng)具備了國際水準。
“之前,，我們在幫國外的I,、II、III期臨床試驗‘打工’的過程中,，學到了知識,，鍛煉了隊伍，這些儲備都為國產(chǎn)藥的創(chuàng)新研發(fā)打下了基礎(chǔ),。目前我們在臨床試驗方面已經(jīng)越來越不成問題,。”張力教授表示。
以AC0010為例,，這次的I期試驗進程我國比美國快,，這在之前是不可想象的。而除了AC0010外,，還有不少國產(chǎn)創(chuàng)新藥物如PD-1抑制劑,，都正在國內(nèi)外同步進行臨床試驗。
但是,，我國在基礎(chǔ)研究方面還有很大差距,，還需要更多的人才與資金投入。對此,，張力教授充滿期待：“我們現(xiàn)在已經(jīng)有了first-in-human(首次人體試驗),，希望有越來越多的first-in-class(全新創(chuàng)新藥)能夠出現(xiàn)。”
