丹麥當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月7日～11日,，2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)在丹麥哥本哈根如期舉行,。
9日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授報(bào)告了一項(xiàng)國產(chǎn)第三代EGFR-TKI(表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑)I期臨床試驗(yàn)結(jié)果(NCT02274337),，醫(yī)學(xué)界記者也在第一時(shí)間對(duì)張力教授進(jìn)行了采訪,。
首次人體試驗(yàn)研究細(xì)節(jié)揭秘
該試驗(yàn)藥物為我國純自主研發(fā)的新藥AC0010(艾維替尼)，是針對(duì)T790M突變耐藥位點(diǎn)的三代EGFR-TKI,。
研究于2014年10月啟動(dòng),，截止今年8月共入組52例經(jīng)EGFR-TKI治療后耐藥的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，評(píng)價(jià)AC0010的安全性,、抗腫瘤活性,、藥代動(dòng)力學(xué)等信息，并試探II期臨床試驗(yàn)的推薦劑量,。
試驗(yàn)共設(shè)置9個(gè)藥物劑量坡度,，分別為：50mg，Qd;100mg,，Qd;200mg,，Qd; 350mg，Qd; 175mg,，Bid; 250mg,，Bid; 550mg，Qd; 300mg,，Bid; 200mg,，Tid。
1.藥物相關(guān)不良反應(yīng)：
試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括：腹瀉,、皮疹,、轉(zhuǎn)氨酶升高、瘙癢,、手足綜合征,、惡心,、食欲下降、甲溝炎,、間質(zhì)性肺炎等,，多數(shù)為輕度(不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE≤2級(jí))。3例患者出現(xiàn)導(dǎo)致劑量限制的不良反應(yīng),，包括：3級(jí)ALT升高(200mg,，qd)，AST升高(250mg,，bid)及皮疹(550mg,，qd)。5例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)：2例間質(zhì)性肺炎,，1例ALT升高,，1例皮疹和1例食欲下降。
2.腫瘤治療情況
試驗(yàn)的總體有效率(ORR)為38.9%,，疾病控制率(DCR)為73.1%,，其中包括7例T790M陰性突變。每日有效劑量在350mg至600mg之間,，ORR為55.6%,，DCR為86.1%。一日兩次(bid)的ORR為62%,，DCR為90%,，高于一日一次(qd)和一日三次(tid)。
目前有患者仍在繼續(xù)進(jìn)行治療,，觀察到的最長使用時(shí)間為56周,。
3.藥代動(dòng)力學(xué)
在100~550mg劑量范圍內(nèi)，藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥物劑量成比例關(guān)系,。中位血漿半衰期為7.8小時(shí)(7.6~8小時(shí)),，沒有觀察到食物影響。
與QD劑量相比,，BID的劑量方法能夠縮減0.4倍的血漿濃度波動(dòng),，提高2-3倍最小血藥濃度，1.28倍AUC曲線下面積,。
4.試驗(yàn)病例舉例
在匯報(bào)中,，張力教授也展示了2例病例(如下圖)：
左側(cè)的病例為一名50歲的NSCLC男性患者，接受吉非替尼治療16個(gè)月,，出現(xiàn)了T790M突變耐藥,，后給予AC0010 250mg Bid口服，12周后達(dá)到影像學(xué)部分緩解(PR);右側(cè)病例為63歲的NSCLC女性患者,，接受了36個(gè)月的吉非替尼和3個(gè)月阿法替尼的治療,，實(shí)驗(yàn)室確證T790M突變,，給予AC0010 300mg Bid口服后4周達(dá)到部分緩解，12周仍然為部分緩解,。
5. 試驗(yàn)結(jié)論：
(1)AC0010是一個(gè)安全性良好的藥物：
多數(shù)藥物不良反應(yīng)在1~2級(jí)，并且是短暫的,，僅有3個(gè)藥物相關(guān)的劑量限制性毒性被觀察到;藥物主要的不良反應(yīng)有腹瀉,、皮疹和轉(zhuǎn)氨酶升高;
最高劑量沒有達(dá)到最大耐受劑量(600mg/24h)。
(2) AC0010是一個(gè)有前景的治療EGFRT790M+的NSCLC患者的藥物：
劑量在350mg每日一次和600mg每日一次,，ORR為55.6%(20/36)
劑量在175mg,，每日二次和300mg每日二次，ORR為62%(13/21)
(3) AC0010藥物代謝動(dòng)力學(xué)在研究劑量范圍內(nèi),，與藥物劑量成比例關(guān)系;食物沒有影響AC0010的生物利用度,，中位血漿半衰期為7.8小時(shí)(7.6-8小時(shí))
(4)Ⅱ期試驗(yàn)的推薦劑量為250mg每日二次和300mg。
(5)劑量擴(kuò)大試驗(yàn)正在進(jìn)行,。
有潛力,！療效可與已上市三代藥物媲美
來自比利時(shí)安特衛(wèi)普大學(xué)的Christian Rolfo教授點(diǎn)評(píng)了此項(xiàng)研究。他認(rèn)為,，AC0010很可能是繼目前唯一上市的第三代EGFR-TKI--AZD9291之后最有潛力的藥物之一,。
和AZD9291類似，AC0010已經(jīng)表現(xiàn)出“promising(充滿希望的)”抗腫瘤活性(客觀緩解率高達(dá)62%),，同時(shí)緩解期持續(xù)時(shí)間也非?？捎^。
同時(shí),，Rolfo教授也對(duì)研究提出了的幾點(diǎn)不足和疑問,。會(huì)后張力教授在接受《醫(yī)學(xué)界》記者專訪時(shí)也對(duì)這些疑問做出了回應(yīng)。
1,、病例數(shù)是否太少,？
張力教授：處于安全的考慮，病例數(shù)少是首次人體臨床試驗(yàn)共同的特點(diǎn),。這次在ESMO大會(huì)上報(bào)道的是今年6月份之前的數(shù)據(jù),，6月份之后的數(shù)據(jù)將有望在今年的世界肺癌大會(huì)中進(jìn)行匯報(bào)，其病例數(shù)將達(dá)到100例左右,。II期研究的患者數(shù)量將擴(kuò)大到200例左右,。
2、是否能夠?qū)δX轉(zhuǎn)移的患者有效,？
張力教授：此次I期研究的入組標(biāo)準(zhǔn)中包括腦轉(zhuǎn)移的患者,，但要求患者腦轉(zhuǎn)移病情穩(wěn)定，因此是否對(duì)腦轉(zhuǎn)移有效尚不明確,。相信隨著病例數(shù)的擴(kuò)大能看到進(jìn)一步的結(jié)果,。
3,、與其他EGFR-TKI相比，副作用相對(duì)較明顯,，如AST/ALT升高（1-4級(jí)不良反應(yīng)）的發(fā)生率達(dá)到了50%,，而腹瀉、嘔吐（1-4級(jí)不良反應(yīng)）的發(fā)生率分別為75%和12%,。
張力教授：這些不良反應(yīng)大多較輕,，如大于3級(jí)的腹瀉、嘔吐發(fā)生率為0%,，而大于3級(jí)的肝功能異常發(fā)生率為1%,。就臨床實(shí)踐而言，肝功能異常確實(shí)是比較重要的不良反應(yīng),，需要引起重視,，而其他常見的副作用如皮疹、腹瀉,、嘔吐都相對(duì)較輕,，對(duì)患者的影響不明顯。
4,、研究入組的是對(duì)EGFR-TKI耐藥的患者，AC0010能否直接用于EGFR突變的患者,？
張力教授：目前正在進(jìn)行這方面相關(guān)的多中心臨床研究,，最終結(jié)果有望在明年的ASCO年會(huì)上公布?？梢源_認(rèn)的是,，AC0010針對(duì)的首個(gè)適應(yīng)證是T790M突變陽性的耐藥患者，下一步是否能夠直接成為EGFR突變患者的一線治療尚未可知,，值得期待,。
5、能否應(yīng)用于對(duì)AZD9291等其他第三代EGFR-TKI耐藥的患者,？
張力教授：由于AZD9291尚未在我國上市(目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)),，因此在國內(nèi)無法開展此項(xiàng)研究。但是AC0010是中美聯(lián)合研發(fā)的藥物,，美國的臨床試驗(yàn)時(shí)間較晚,，等到美國研究者探索到合適的藥物劑量之時(shí)，可以考慮開展此項(xiàng)研究,。
AC0010離上市還有多遠(yuǎn),？
AC0010是國家十三五重大專項(xiàng)資助的藥物，是目前國內(nèi)在研的第三代EGFR-TKI中最先成功完成人體試驗(yàn)的藥物，目前已經(jīng)在進(jìn)行II/III期臨床試驗(yàn),，并進(jìn)入了我國新藥加快審批流程,。
如果試驗(yàn)結(jié)果理想，該藥有望在明年年底上市,。
張力教授在采訪中透露,，目前正在同時(shí)進(jìn)行2個(gè)臨床試驗(yàn)，1個(gè)是2期臨床試驗(yàn)的拓展,，即T790M突變陽性的EGFR-TKI耐藥患者的用藥有效性,，另外1個(gè)是有T790M突變，但未服用EGFR-TKI的患者的用藥有效性,。這兩個(gè)研究預(yù)計(jì)會(huì)在明年6月份結(jié)束。
除了以上研究,，未來還將進(jìn)行更大,、更深入的3期臨床試驗(yàn)，包括TKI耐藥患者應(yīng)用AC0010與化療的頭對(duì)頭研究,，以及第一代EGFR-TKI與AC0010的頭對(duì)頭研究,。
當(dāng)然，目前的I期臨床試驗(yàn)只是一個(gè)開始,。隨著研究樣本量的擴(kuò)大，藥物的療效是否能保證,，毒性能否不加重,，這是最令研究者擔(dān)心的問題。例如,，在此前剛公布的TIGER-X研究中,，已獲FDA“突破性治療藥物”資格的第三代EGFR-TKI藥物Rociletinib(CO-1686)因療效不佳而被迫終止。
但是,，張力教授仍然充滿信心,。“國產(chǎn)藥有這樣的上市機(jī)會(huì)非常難得,。畢竟目前三代EGFR-TKI中,，除了AZD9291就是這個(gè)(有希望臨床應(yīng)用)。”張力教授如是說,。
為了創(chuàng)新藥物，我國布局了至少20年
張力教授表示,，目前我國進(jìn)行臨床試驗(yàn)的條件基本成熟,。也就是說,，面對(duì)任何一個(gè)藥物,，我們都能夠完全做到符合國際標(biāo)準(zhǔn)的首次人體試驗(yàn),。
這一次的首次人體試驗(yàn)?zāi)軌虮粐H認(rèn)可，也證實(shí)我們的臨床試驗(yàn)水平已經(jīng)具備了國際水準(zhǔn),。
“之前,，我們?cè)趲蛧獾腎、II,、III期臨床試驗(yàn)‘打工’的過程中,，學(xué)到了知識(shí)，鍛煉了隊(duì)伍,，這些儲(chǔ)備都為國產(chǎn)藥的創(chuàng)新研發(fā)打下了基礎(chǔ),。目前我們?cè)谂R床試驗(yàn)方面已經(jīng)越來越不成問題。”張力教授表示,。
以AC0010為例,，這次的I期試驗(yàn)進(jìn)程我國比美國快，這在之前是不可想象的,。而除了AC0010外,，還有不少國產(chǎn)創(chuàng)新藥物如PD-1抑制劑，都正在國內(nèi)外同步進(jìn)行臨床試驗(yàn),。
但是,，我國在基礎(chǔ)研究方面還有很大差距，還需要更多的人才與資金投入,。對(duì)此,，張力教授充滿期待：“我們現(xiàn)在已經(jīng)有了first-in-human(首次人體試驗(yàn))，希望有越來越多的first-in-class(全新創(chuàng)新藥)能夠出現(xiàn),。”
