以吉非替尼,、厄洛替尼,、阿法替尼等藥物為代表的EGFR-TKI靶向治療相較于化療，具備精準(zhǔn)殺死腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn),，近年來已成為越來越多EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的首選治療手段,。可以說,，EGFR-TKI靶向藥物的涌現(xiàn),，使患者擁有了越來越多的治療選擇，肺癌真正跨入了“精準(zhǔn)治療時代”,。

肺癌EGFR-TKI靶向治療除了需要關(guān)注無進(jìn)展生存期（PFS）,、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）等療效指標(biāo),，還需要注意EGFR-TKI靶向藥的不良反應(yīng),，如可能為患者帶來的肝損傷[1]。一旦發(fā)生肝損傷,，將嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,，尤其我國為肝病大國，中國人的肝臟毒性發(fā)生率跟世界其他地區(qū)包括日本,、中國臺灣相比更高,，肝功能不良者若同時患有肺癌，更要警惕,。

不同EGFR-TKI靶向藥導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生率有所不同,，除第二代EGFR-TKI靶向藥物阿法替尼不經(jīng)過肝酶代謝以外，多數(shù)EGFR-TKI靶向藥主要通過肝臟酶進(jìn)行代謝,，導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險較高,。因此，對于本身有輕中度肝損傷的患者,，由于第二代EGFR-TKI阿法替尼的獨(dú)特代謝機(jī)制,，可優(yōu)先選擇阿法替尼。

治腫瘤還能治出肝毛?。?/p>

多數(shù)EGFR-TKI靶向藥都有可能導(dǎo)致不同程度的藥物性肝損傷副作用（DILI）,，部分患者會有乏力,、食欲減退、厭油,、肝部脹痛及上腹不適等癥狀,，少數(shù)患者還會有全身皮膚黃染,、發(fā)熱、皮膚瘙癢,、關(guān)節(jié)酸痛等表現(xiàn)[2-9],。

由于目前臨床上尚無可用的特異性治療藥物，一旦發(fā)生肝功能受損,，對于癥狀較為輕微的患者,，迅速停止使用EGFR-TKI靶向藥通常是唯一可能有效的治療。如果為了控制腫瘤進(jìn)展而繼續(xù)用藥,，患者則很有可能會面臨肝損傷加重的風(fēng)險,，進(jìn)而導(dǎo)致急性肝衰竭或亞急性肝衰竭。

阿法替尼：要想不傷肝,，靶向治療需從“長”計議

難道在EGFR-TKI靶向治療中,，“護(hù)肝”和“殺滅腫瘤”就難以兼顧？從臨床實(shí)際來看并非如此,，只要患者在治療之初能夠從長遠(yuǎn)考慮,，根據(jù)自身情況選擇合適的EGFR-TKI靶向藥物，依然有可能防范于未然,，避免肝損傷,。

最近在《中國肺癌雜志》發(fā)表的由中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會牽頭，組織國內(nèi)腫瘤科,、呼吸科,、消化科、皮膚科,、中醫(yī)科等眾多專家共同擬定的《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識》（簡稱《共識》）基于多個III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),，綜合整理出不同EGFR-TKI靶向藥發(fā)生藥物性肝損傷的發(fā)生率[1]：

（摘自《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識》）

在讀懂這張圖之前，小編先簡單科普肝細(xì)胞受損的“生化路徑”：肝細(xì)胞內(nèi)有一種人體代謝過程中必不可少的“催化劑”——轉(zhuǎn)氨酶,。當(dāng)肝細(xì)胞受損,，肝細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶便會釋放到血液中，使谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)數(shù)值升高,。因此，轉(zhuǎn)氨酶（AT）,、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)是判斷EGFR-TKI靶向藥是否導(dǎo)致藥物性肝損傷（DILI）的重要指標(biāo)。

發(fā)生率,，顧名思義,，指的是EGFR-TKI靶向藥發(fā)生藥物性肝損傷的整體概率，其中≥3級（%）表示更為嚴(yán)重的肝損傷加重情況。

根據(jù)NEJ002臨床研究[3],，第一代EGFR-TKI靶向藥吉非替尼在治療日本EGFR基因突變患者中,有55.3%的患者發(fā)生肝損傷,，更為嚴(yán)重的肝損傷加重發(fā)生率高達(dá)26.3%，居所有EGFR靶向藥的首位,。而在使用?？颂婺岬闹袊颊咧校灿?.0%-2.7%發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高,。

從上圖數(shù)據(jù)可以看出,，第二代EGFR-TKI靶向藥阿法替尼對肺癌患者的肝損傷較小。這是因?yàn)榘⒎ㄌ婺崾俏ㄒ徊唤?jīng)過肝臟代謝的EGFR-TKI靶向藥[10],，而其他EGFR-TKI靶向藥都通過肝臟代謝,，所以肝損傷的風(fēng)險更高。

不經(jīng)過肝臟代謝意味著什么呢,？這就意味著阿法替尼對肝功能的影響明顯小于其他EGFR-TKI靶向藥,，能顯著降低藥物性肝損傷發(fā)生風(fēng)險。

因此,，對于有輕中度肝功能不全,、肝炎病史、酒精性肝硬化病史等特殊的肺癌患者人群,，使用第二代EGFR-TKI靶向藥阿法替尼,，可以兼顧腫瘤治療的長期療效及安全性，避免肝功能進(jìn)一步惡化,。

那么,，如果已經(jīng)服用了其他EGFR-TKI靶向藥而發(fā)生藥物性肝損傷，停藥后還可以轉(zhuǎn)用阿法替尼嗎,？雖然目前尚沒有明確的專家共識和指南推薦,，但日本曾有一位EGFR突變陽性的老年女性患者改用阿法替尼后未出現(xiàn)肝損傷的案例[11]：

該患者在使用吉非替尼16周后出現(xiàn)肝損傷，其中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高,，毒性級別為3級,，停藥后指標(biāo)恢復(fù)至正常水平。在換用厄洛替尼治療10周后,，指標(biāo)再次升高,，隨后停藥2周，降低劑量再次使用厄洛替尼,，直至肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常水平,。隨后換用阿法替尼治療，超過44周未發(fā)現(xiàn)肝損傷,。

專家提醒,，在EGFR-TKI靶向治療中，肺癌患者在治療早期就要為長遠(yuǎn)著想，須權(quán)衡抗癌治療的獲益和不良反應(yīng)的風(fēng)險,，既要避免患者因不良反應(yīng)停藥從而影響治療效果，也要避免長期用藥所致的肝功能受損,。如果自身肝功能不良,，或者擔(dān)心未來可能發(fā)生的肝損傷風(fēng)險，患者在選擇藥物時就要充分考慮像阿法替尼這樣對肝損傷較小的EGFR-TKI靶向藥,。

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