膀胱癌(Bladder Cancer，BC)是世界范圍內(nèi)最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一,。近年來，膀胱癌的發(fā)病率呈持續(xù)快速增長趨勢,。在新發(fā)膀胱癌中約 75% 為非肌層浸潤性膀胱癌(Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer,，NMIBC)，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(Transurethral Resection of Bladder Tumor,，TURBT)是 NMIBC 的標準治療手段,，但受其自身細胞生物學特性的限制，膀胱癌具有較高的術(shù)后復發(fā)率,。
美國泌尿外科協(xié)會和歐洲泌尿外科協(xié)會推薦所有 NMIBC 患者均應進行術(shù)后即刻膀胱灌注化療,。膀胱灌注的優(yōu)勢在于藥物直接作用于腫瘤，可殺傷膀胱內(nèi)腫瘤細胞,，包括術(shù)后殘存的腫瘤細胞,、阻止腫瘤進展，同時防止腫瘤復發(fā),，并減少全身用藥的毒副作用,，爭取保留膀胱，提高患者生活質(zhì)量。然而,，隨著尿液的產(chǎn)生與排泄,，膀胱內(nèi)灌注藥物的濃度逐漸降低。此外,，灌注藥物在膀胱內(nèi)滯留時間短,，對腫瘤組織黏附性、滲透性及選擇性差,，使得膀胱灌注僅在短期內(nèi)有效,。持續(xù)發(fā)揮藥效需要頻繁的藥物灌注，容易誘發(fā)耐藥性,。如何提高化療藥物對膀胱壁的黏附性及對腫瘤組織的滲透性,，進而有效提高療效，同時降低毒副作用成為灌注藥物研究開發(fā)的主要方向,。近日,，中國科學院長春應用化學研究所的陳學思、丁建勛團隊和吉林大學白求恩第一醫(yī)院的侯宇川團隊合作研發(fā)了一種正電性且具有細胞內(nèi)還原響應性的聚氨基酸納米凝膠用于化療藥物傳輸(圖 1),，成功解決了上述灌注藥物存在的缺陷,。
近年來，蓬勃發(fā)展的納米技術(shù)能夠提高疏水藥物的溶解性,、改善其藥代動力學,、提高藥物在腫瘤部位的濃度、克服多藥耐藥性,，從而提高藥物的治療效果并降低藥物的毒副作用,。納米技術(shù)應用于膀胱灌注具有獨特的解剖學優(yōu)勢。載藥納米粒子經(jīng)尿道進入膀胱后直接作用于腫瘤細胞,，可減少納米粒子經(jīng)靜脈給藥后在血液中發(fā)生團聚或被清除等不穩(wěn)定性,。由于膀胱黏膜帶負電，目前灌注藥物載體往往選擇帶正電的高分子材料,，如殼聚糖等,。遺憾的是目前所報道的體系存在載藥率低、藥物釋放選擇性差等缺陷,，有待進一步提高改善,。殼聚糖的應用甚至導致尿路上皮一定程度的壞死及脫落，從而限制了臨床應用,。中國科學院長春應用化學研究所團隊開發(fā)的智能聚氨基酸納米凝膠載體很好地彌補了上述缺憾,。眾所周知，氨基酸是構(gòu)成生命大廈的基本磚石之一,，對人體無毒無害,。研究者通過開環(huán)聚合和脫保護反應成功制備了外殼為聚(L- 賴氨酸)(Poly(L-lysine),，PLL)內(nèi)核二硫鍵交聯(lián)的聚氨基酸納米凝膠。帶正電荷的 PLL 外殼可以與帶負電荷的膀胱黏膜產(chǎn)生靜電相互作用,，從而提高納米凝膠的黏膜黏附性,。富賴氨酸殘基的 PLL 符合細胞穿膜肽(Cell Penetrating Peptides，CPPs)的特性,，可以增加納米凝膠的細胞攝取,。PLL 修飾的聚氨基酸納米凝膠可以高效穿透細胞膜，并選擇性地將攜帶的生物活性藥物在腫瘤細胞內(nèi)高還原環(huán)境中快速釋放,。
該智能聚氨基酸納米凝膠合成過程簡單,、高效且可大量制備。NG/HCPT 治療效果顯著,，為需要膀胱灌注化療的膀胱癌患者提供了新的有效劑型，具有良好的臨床應用潛能,。這一成果近期發(fā)表在 Journal of Controlled Release 上,，文章的第一作者為吉林大學第一醫(yī)院泌尿外科與中國科學院長春應用化學研究所生態(tài)環(huán)境高分子材料重點實驗室聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生郭輝。
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365916312809
