膀胱癌(Bladder Cancer,，BC)是世界范圍內(nèi)最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一,。近年來,，膀胱癌的發(fā)病率呈持續(xù)快速增長趨勢。在新發(fā)膀胱癌中約 75% 為非肌層浸潤性膀胱癌(Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer,，NMIBC),，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(Transurethral Resection of Bladder Tumor，TURBT)是 NMIBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療手段,，但受其自身細(xì)胞生物學(xué)特性的限制,，膀胱癌具有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率,。
美國泌尿外科協(xié)會和歐洲泌尿外科協(xié)會推薦所有 NMIBC 患者均應(yīng)進(jìn)行術(shù)后即刻膀胱灌注化療。膀胱灌注的優(yōu)勢在于藥物直接作用于腫瘤,，可殺傷膀胱內(nèi)腫瘤細(xì)胞,，包括術(shù)后殘存的腫瘤細(xì)胞、阻止腫瘤進(jìn)展,，同時防止腫瘤復(fù)發(fā),，并減少全身用藥的毒副作用，爭取保留膀胱,，提高患者生活質(zhì)量,。然而，隨著尿液的產(chǎn)生與排泄,，膀胱內(nèi)灌注藥物的濃度逐漸降低,。此外，灌注藥物在膀胱內(nèi)滯留時間短,，對腫瘤組織黏附性,、滲透性及選擇性差，使得膀胱灌注僅在短期內(nèi)有效,。持續(xù)發(fā)揮藥效需要頻繁的藥物灌注,，容易誘發(fā)耐藥性。如何提高化療藥物對膀胱壁的黏附性及對腫瘤組織的滲透性,，進(jìn)而有效提高療效,，同時降低毒副作用成為灌注藥物研究開發(fā)的主要方向。近日,，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所的陳學(xué)思,、丁建勛團(tuán)隊(duì)和吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院的侯宇川團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)了一種正電性且具有細(xì)胞內(nèi)還原響應(yīng)性的聚氨基酸納米凝膠用于化療藥物傳輸(圖 1)，成功解決了上述灌注藥物存在的缺陷,。
近年來,，蓬勃發(fā)展的納米技術(shù)能夠提高疏水藥物的溶解性、改善其藥代動力學(xué),、提高藥物在腫瘤部位的濃度,、克服多藥耐藥性，從而提高藥物的治療效果并降低藥物的毒副作用,。納米技術(shù)應(yīng)用于膀胱灌注具有獨(dú)特的解剖學(xué)優(yōu)勢,。載藥納米粒子經(jīng)尿道進(jìn)入膀胱后直接作用于腫瘤細(xì)胞，可減少納米粒子經(jīng)靜脈給藥后在血液中發(fā)生團(tuán)聚或被清除等不穩(wěn)定性,。由于膀胱黏膜帶負(fù)電,，目前灌注藥物載體往往選擇帶正電的高分子材料，如殼聚糖等。遺憾的是目前所報(bào)道的體系存在載藥率低,、藥物釋放選擇性差等缺陷,，有待進(jìn)一步提高改善。殼聚糖的應(yīng)用甚至導(dǎo)致尿路上皮一定程度的壞死及脫落,，從而限制了臨床應(yīng)用,。中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所團(tuán)隊(duì)開發(fā)的智能聚氨基酸納米凝膠載體很好地彌補(bǔ)了上述缺憾。眾所周知,，氨基酸是構(gòu)成生命大廈的基本磚石之一,，對人體無毒無害。研究者通過開環(huán)聚合和脫保護(hù)反應(yīng)成功制備了外殼為聚(L- 賴氨酸)(Poly(L-lysine),，PLL)內(nèi)核二硫鍵交聯(lián)的聚氨基酸納米凝膠,。帶正電荷的 PLL 外殼可以與帶負(fù)電荷的膀胱黏膜產(chǎn)生靜電相互作用，從而提高納米凝膠的黏膜黏附性,。富賴氨酸殘基的 PLL 符合細(xì)胞穿膜肽(Cell Penetrating Peptides,，CPPs)的特性，可以增加納米凝膠的細(xì)胞攝取,。PLL 修飾的聚氨基酸納米凝膠可以高效穿透細(xì)胞膜,，并選擇性地將攜帶的生物活性藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高還原環(huán)境中快速釋放。
該智能聚氨基酸納米凝膠合成過程簡單,、高效且可大量制備,。NG/HCPT 治療效果顯著，為需要膀胱灌注化療的膀胱癌患者提供了新的有效劑型,，具有良好的臨床應(yīng)用潛能,。這一成果近期發(fā)表在 Journal of Controlled Release 上，文章的第一作者為吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科與中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所生態(tài)環(huán)境高分子材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合培養(yǎng)碩士研究生郭輝,。
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168365916312809
