今日,，輝瑞(Pfizer)公司宣布了在研新一代酪氨酸激酶抑制劑 lorlatinib 的 2 期臨床試驗完整數(shù)據(jù)，該藥物在治療 ALK 陽性和 ROS1 陽性的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的肺腫瘤和腦轉(zhuǎn)移上顯示出有臨床意義的活性,。Lorlatinib 有潛力成為肺癌和腦轉(zhuǎn)移患者的有效多線治療方案,。
肺癌是全球癌癥死亡的主要原因。NSCLC 占肺癌病例的 85%,，轉(zhuǎn)移性的 NSCLC 很難治療,。約 75% 的 NSCLC 患者屬于轉(zhuǎn)移性或晚期疾病，五年生存率只有 5%,。這一領(lǐng)域還有巨大的醫(yī)療需求未被滿足,。
Lorlatinib 有潛力滿足這一患者群體的需求。作為一款在研,、新一代 ALK/ROS1 酪氨酸激酶抑制劑,，lorlatinib 已被證明在攜帶 ALK 和 ROS1 染色體重排的臨床前肺癌模型中具有高度活性。Lorlatinib 是專門用于抑制可以驅(qū)使腫瘤對其它 ALK 抑制劑耐藥并穿透血腦屏障的基因突變,。
▲Lorlatinib 的分子結(jié)構(gòu)式(圖片來源：MedChem)
Lorlatinib 在 2 期臨床試驗中顯示出對肺腫瘤和腦轉(zhuǎn)移的持久的療效,。該試驗包含了 275 名 NSCLC 患者,，根據(jù)生物標(biāo)志物(ALK 陽性或 ROS1 陽性)和之前的治療被歸為 6 個隊列。研究的主要終點是由獨立中央審查(ICR)證實的客觀緩解率(ORR)和顱內(nèi) ORR(IC-ORR),。
結(jié)果顯示：
• ALK 陽性初治組：ORR 為 90%(27/30; 95% CI: 74, 98),，IC-ORR 為 75%(6/8; 95% CI: 35, 97);
• ALK 陽性且先前接受過 crizotinib 治療組：ORR 為 69%(41/59; 95% CI: 56, 81)，IC-ORR 為 68%(25/37; 95% CI: 50, 82);
• ALK 陽性且先前接受過非 crizotinib 的 ALK 抑制劑治療組：ORR 為 33%(9/27; 95% CI: 16, 54),，IC-ORR 為 42%(5/12; 95% CI: 15, 72);
• ALK 陽性且先前接受過 2 - 3 種 ALK 抑制劑治療組：ORR 為 39%(43/111; 95% CI: 30, 49),，IC-ORR 為 48%(40/83; 95% CI: 37, 59);
• ROS1 陽性組：ORR 為 36%(17/47; 95% CI: 23, 52)，IC-ORR 為 56%(14/25; 95% CI: 35, 76)
此外,，lorlatinib 的耐受性良好,，大多數(shù)不良事件為輕度至中度，可以通過減少劑量或與標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)合來控制,。
“今天發(fā)表的研究結(jié)果表明,，lorlatinib 如果獲批，可能是 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌患者通過多線治療的有效方案,。這是都是先前使用二代 ALK 抑制劑治療的非小細胞肺癌患者的綜合數(shù)據(jù),，這些患者目前幾乎沒有可用的治療方案，”澳大利亞墨爾本 Peter MacCallum 癌癥中心的主要研究者和腫瘤科醫(yī)生 Benjamin Solomon 教授說：“控制腦轉(zhuǎn)移對這些患者非常重要,，也是治療這種疾病的一個特別具有挑戰(zhàn)的方面,。我們在所有患者組中看到了良好的顱內(nèi)反應(yīng)，包括那些經(jīng)過多次治療的患者,。”
“Lorlatinib 是通過轉(zhuǎn)化研究和精準(zhǔn)藥物開發(fā)可以實現(xiàn)的一個卓越的例子,。回想一下,，Xalkori(crizotinib)是首個獲批用于 ALK 陽性和 ROS1 陽性 NSCLC 患者的藥物,。通過理解使患者的腫瘤對 Xalkori 和其它 ALK 抑制劑產(chǎn)生耐藥的突變，輝瑞的藥物化學(xué)家能夠設(shè)計出一種有可能克服耐藥并抑制 ALK 的分子,。我們對 2 期臨床試驗的結(jié)果感到非常鼓舞,，該試驗提供了 lorlatinib 在這種情況下的首例臨床證據(jù)，”輝瑞全球產(chǎn)品開發(fā)部腫瘤學(xué)首席開發(fā)官 Mace Rothenberg 博士說,。
2 期臨床試驗的結(jié)果將作為輝瑞與包括美國 FDA 在內(nèi)的全球監(jiān)管機構(gòu)進行溝通的基礎(chǔ),。FDA 于今年 4 月份為 lorlatinib 頒發(fā)了突破性療法認(rèn)定，治療 ALK 陽性且先前接受過至少一種 ALK 抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者,。Lorlatinib 的 3 期臨床試驗 CROWN 也于今年初開始招募患者,。
參考資料：
[1] Pfizer Presents Full Results from Phase 2 Study of Next-Generation Investigational ALK-Inhibitor Lorlatinib in ALK-Positive and ROS1-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
[2] Pfizer 官網(wǎng)
