SNP（單核苷酸多態(tài)性）是在人類(lèi)基因堿基序列上,，單個(gè)位點(diǎn)的堿基（CGTA）變化,。圖片來(lái)源：甄二真供圖
為什么有些人抽煙喝酒一輩子不得病，而有些人遠(yuǎn)離煙酒卻被癌癥找上門(mén),？這個(gè)問(wèn)題雖然“老掉牙”了,，但卻總會(huì)被人提起。近些年,，一個(gè)新詞“SNP”被人們認(rèn)識(shí),，卻又讓人有些摸不著頭腦。它和基因檢測(cè)疾病有關(guān),，也有可能會(huì)在未來(lái)某一天完整地回答上述那個(gè)“老掉牙”的問(wèn)題,。
目前，人們普遍認(rèn)識(shí)的基因與疾病的關(guān)系,，就是通過(guò)個(gè)人DNA的檢測(cè),，觀察是否存在染色體異常、對(duì)應(yīng)基因有突變,，或者基因表達(dá)程度有問(wèn)題,，從而判斷疾病是否發(fā)生。
已知的比如地中海貧血,、唐氏綜合征,、色盲、結(jié)腸癌,、乳腺癌等都與一些易感基因有關(guān),。尤其是乳腺癌，一個(gè)女性如果發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1或者BRCA2這種基因,，在70歲以前她有65%的幾率患乳腺癌,。因此，BRCA1和BRCA2基因檢測(cè)在發(fā)達(dá)國(guó)家作為一項(xiàng)預(yù)防乳腺癌的手段早已進(jìn)行,。這兩種基因就是因?yàn)榛蛐蛄猩习l(fā)生SNP,，而使攜帶者易患乳腺癌。
大部分疾病和基因的關(guān)系尚不清楚,，但與SNP有著密切的關(guān)系,。
單個(gè)核苷酸的變化
中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所教授甄二真在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí),，首先揭開(kāi)了SNP的神秘面紗。
SNP是英文single－nucleotide polymorphism縮寫(xiě),，一般譯為“單核苷酸多態(tài)性”,。單核苷酸多態(tài)性是基因組中基因序列上單個(gè)核苷酸的變化。在我們的認(rèn)識(shí)中,，往往會(huì)把基因中的一些與疾病有關(guān)的變化解讀為變異,，但甄二真在采訪中解釋道，事實(shí)上,，這種變化是保持生物多樣性的正?，F(xiàn)象，就好像人類(lèi)血型的變化,。
甄二真說(shuō)：“血型是人類(lèi)血紅細(xì)胞所帶抗原和血漿所含抗體的變化,，包括A、B,、O和AB四個(gè)常見(jiàn)血型,。具體比較兩個(gè)人，血型的不同,，稱為紅血細(xì)胞攜帶抗原的‘多態(tài)性’,。”
而SNP（單核苷酸多態(tài)性）是在人類(lèi)基因堿基序列上,，單個(gè)位點(diǎn)的堿基（CGTA）變化,。這種基因序列的變化類(lèi)似于血型的變化，例如最常見(jiàn)的是CG變化,，可以變化為T(mén)A,、GC和AT?！八员容^兩個(gè)人的某一小段基因序列上每個(gè)核苷酸,，也可以呈現(xiàn)單個(gè)核苷酸的變化，我們就稱其為SNP”,。
因此,，“如同血型是指人類(lèi)血液的一種血紅細(xì)胞抗原的變化，是人類(lèi)血液中存在的現(xiàn)象一樣,；單核苷酸多態(tài)性是指基因序列上單核苷酸的變化,，是人類(lèi)基因序列存在的現(xiàn)象,。目前估算在人類(lèi)的2萬(wàn)～3萬(wàn)個(gè)基因中有大約300萬(wàn)個(gè)SNP,。”甄二真說(shuō),。
這個(gè)微小而數(shù)量龐大的變化與疾病有著怎樣的關(guān)系,，是很多基因與疾病的研究者長(zhǎng)期關(guān)心的問(wèn)題。
某種聯(lián)系
迄今為止，最大規(guī)模的關(guān)于SNPs與疾病的關(guān)系的研究是2007年報(bào)告的WTCCC（Wellcome Trust Case Control Consortium）項(xiàng)目,，該項(xiàng)目對(duì)14000名患者和300名正常人做了研究,，發(fā)現(xiàn)了一些SNPs與一些疾病有某種聯(lián)系。甄二真告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者,，例如具有上皮生長(zhǎng)因子受體基因的某些SNPs的人群,，發(fā)生非小細(xì)胞型肺癌的機(jī)率高于普通人群。流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)了非小細(xì)胞型肺癌與吸煙和飲酒之間的相關(guān)性,。
甄二真依然舉了血型與疾病關(guān)系的例子,。他說(shuō)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胃癌在A型血人群中發(fā)病率最高,，而在O型血人群中發(fā)病率最低,；B型血人群中卵巢癌發(fā)病率高于其他血型的人群；還發(fā)現(xiàn)O型血人群中皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率比其他血型人群低14%,，皮膚基底細(xì)胞癌發(fā)病率低4%,。“這告訴我們,，血型是正常人類(lèi)血液抗體的變化,，但是與疾病的發(fā)生機(jī)率存在某種關(guān)系?！?
中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所副研究員聶凌虎給《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者舉了一個(gè)例子,，腫瘤抑制基因p53，這種基因是目前研究最為廣泛和系統(tǒng)的抑癌基因之一,。野生型p53參與了DNA損傷修復(fù),、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡及抑制血管生成等過(guò)程,。而p53基因的點(diǎn)突變,、缺失及滅活在癌癥的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中起著關(guān)鍵性的作用。
目前為止,，在肝癌,、大腸癌、肺癌,、胃癌,、宮頸癌等多種癌癥患者血清中發(fā)現(xiàn)了p53抗體。也就是說(shuō),，突變后的p53將展現(xiàn)其邪惡的一面,。
“但這并不意味著，只有突變后的p53才與個(gè)體患癌機(jī)率有關(guān),?！甭櫫杌⒅赋?。
事實(shí)上，即便是野生型的p53,，p53基因密碼子72由于具有SNP,，導(dǎo)致了所編碼氨基酸的不同，既可編碼精氨酸（Arg）,，又可編碼脯氨酸（Pro）,。也正因此，正常人攜帶的基因型可分為Arg/Arg 純合子,、Pro/Pro純合子與Pro/Arg雜合子的三種,。
“目前，學(xué)界無(wú)法確定,，帶有精氨酸等位基因純合子的個(gè)體與帶有脯氨酸等位基因的個(gè)體誰(shuí)更容易患癌,。只能說(shuō)，p53基因密碼子72的多態(tài)性與某些癌癥的發(fā)生存在相關(guān)性,?！甭櫫杌⒄f(shuō)，這一定程度上可以用來(lái)解釋?zhuān)瑸槭裁从械娜宋鼰熀染茀s依然長(zhǎng)壽,。
不過(guò),，聶凌虎強(qiáng)調(diào)，在國(guó)內(nèi)和國(guó)外對(duì)p53基因密碼子72單核苷酸多態(tài)性和癌癥易感性的相關(guān)性研究有許多不同的結(jié)論,。
內(nèi)因,、外因的共同作用
雖然目前學(xué)界還無(wú)法清楚地了解SNP與癌癥或者其他疾病之間的具體聯(lián)系，但是通常,，如果得知了自己攜帶有某種相關(guān)的SNP,，對(duì)于疾病的預(yù)防有很大的幫助。
甄二真說(shuō)：“有些人會(huì)得某種疾病,，而有些人卻不會(huì),。我們知道A型血并不直接引起胃癌；同樣,，上皮生長(zhǎng)因子受體SNPs也不直接引起肺癌,。”這與“外因”有著很大的關(guān)系,。
如果說(shuō)血型或者SNPs所反映的是人的遺傳因素,，是“容易”或“不容易”患某種疾病的內(nèi)因，那么環(huán)境因素則是與內(nèi)因共同作用的外因,。
甄二真舉例,，人類(lèi)除了遺傳病，其它常見(jiàn)的疾病,，例如癌癥,，冠心病或糖尿病等,，是在內(nèi)因和外因共同作用下發(fā)病的,。比如,，A型血的人和O型血的都愛(ài)吃腌制食品（環(huán)境因素），則A型血的人的胃癌的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于O型血的人,。同樣,，遺傳了上皮生長(zhǎng)因子受體基因某些SNPs的人吸煙（環(huán)境因素）的話，患肺癌的機(jī)會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于沒(méi)有遺傳這些SNPs的人,。
不過(guò),，甄二真強(qiáng)調(diào)，目前絕大多數(shù)這些內(nèi)因,、外因與疾病之間關(guān)系的具體病理生理過(guò)程還不清楚,，但大至可以用血管素（AGT）基因與高血壓的例子來(lái)幫助理解。
高血壓與高鹽飲食有關(guān)系,。遺傳了AGT基因中某個(gè)位點(diǎn)CG－AT單核苷酸變化（SNP）的人,，食用與其他人一樣含鹽量的飲食即可引起高血壓。因?yàn)榫哂羞@種SNP的人（內(nèi)因）,，對(duì)食物中的鹽含量很敏感（外因）,，使用對(duì)其他人群來(lái)說(shuō)正常的鹽量，就可以增加血液中血管緊張素的含量,，引起血管緊張度增加,。由于飲食習(xí)慣有家庭聚集性，加之遺傳因素,，高血壓也常常表現(xiàn)為家族性,。
“在這個(gè)研究已經(jīng)比較清楚的個(gè)例中，可以看出,，如果這個(gè)家族降低食鹽量,，就去掉了環(huán)境因素，就可以預(yù)防高血壓的發(fā)生,。SNPs,、吸煙和肺癌的關(guān)系也是同樣的道理?！闭缍嬲f(shuō),。因此，盡管大多數(shù)SNPs與疾病發(fā)生的確切病理生理過(guò)程還不清楚,，“但凡是流行病學(xué)上已經(jīng)證明與某種疾病有關(guān)系的環(huán)境因素要盡量避免,，有關(guān)系的生活習(xí)慣必須改正，去掉了外因,，就可以基本預(yù)防這些疾病,?！?
檢測(cè)還不靠譜
如今，人類(lèi)基因基本測(cè)序已經(jīng)完成,，學(xué)界更多的將注意力轉(zhuǎn)向?qū)ψ儺惖脑u(píng)價(jià)上,。在人類(lèi)基因組中大概每1000個(gè)堿基就有一個(gè)SNP。一份完整的人體SNP圖譜如果與人類(lèi)基因組序列,、物理和遺傳圖譜結(jié)合起來(lái),，可以在序列變異、疾病關(guān)聯(lián)基因,、種族遺傳和基因組掃描等方面作出進(jìn)一步研究,，將會(huì)對(duì)疾病的深入了解、診斷方法和新型有效的治療方法的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,。
甄二真表示,，目前對(duì)于SNP 的研究，學(xué)界確實(shí)希望未來(lái)能夠找到正常人中某個(gè)變異與疾病的確切關(guān)系,，包括環(huán)境因素到底如何起到共同作用,，未來(lái)是否能夠在診斷與治療疾病上發(fā)揮作用。
但是,，利用SNP 尋找致病基因并沒(méi)有想象的簡(jiǎn)單,。聶凌虎在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)表示，SNP數(shù)量巨大,，而且,，人們并不清楚它的每一種變異到底是好是壞。
因此,，他指出,，SNP與疾病的關(guān)聯(lián)分析并不是它唯一的應(yīng)用領(lǐng)域。 SNP導(dǎo)致了人體許多表型差異,，它還可以用于群體遺傳學(xué)及法醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域,。
因?yàn)椋琒NP被認(rèn)為是一種能穩(wěn)定遺傳的早期突變,，尤其是Y染色體非重組區(qū)的單核苷酸多態(tài)（Y－SNP）遺傳穩(wěn)定,。Y－SNP呈父系遺傳，具有種族地理特異性,，是研究人類(lèi)父系遷移,、進(jìn)化的理想遺傳標(biāo)記。而且,，其種族和地區(qū)特異性特征,，還能在法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域用于推測(cè)生物學(xué)檢材的人種或地理來(lái)源，從而為法庭科學(xué)的案件調(diào)查提供幫助。
“不過(guò),，即便如此,，SNP并不是唯一的個(gè)體化差異的來(lái)源?！甭櫫杌⑻寡?。
