SNP（單核苷酸多態(tài)性）是在人類基因堿基序列上,，單個位點(diǎn)的堿基（CGTA）變化。圖片來源：甄二真供圖
為什么有些人抽煙喝酒一輩子不得病,，而有些人遠(yuǎn)離煙酒卻被癌癥找上門,？這個問題雖然“老掉牙”了，但卻總會被人提起,。近些年,，一個新詞“SNP”被人們認(rèn)識，卻又讓人有些摸不著頭腦,。它和基因檢測疾病有關(guān),，也有可能會在未來某一天完整地回答上述那個“老掉牙”的問題。
目前,，人們普遍認(rèn)識的基因與疾病的關(guān)系,，就是通過個人DNA的檢測，觀察是否存在染色體異常,、對應(yīng)基因有突變,，或者基因表達(dá)程度有問題，從而判斷疾病是否發(fā)生,。
已知的比如地中海貧血,、唐氏綜合征、色盲,、結(jié)腸癌,、乳腺癌等都與一些易感基因有關(guān)。尤其是乳腺癌,，一個女性如果發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA1或者BRCA2這種基因,，在70歲以前她有65%的幾率患乳腺癌。因此,，BRCA1和BRCA2基因檢測在發(fā)達(dá)國家作為一項(xiàng)預(yù)防乳腺癌的手段早已進(jìn)行,。這兩種基因就是因?yàn)榛蛐蛄猩习l(fā)生SNP,，而使攜帶者易患乳腺癌,。
大部分疾病和基因的關(guān)系尚不清楚,，但與SNP有著密切的關(guān)系。
單個核苷酸的變化
中國科學(xué)院北京基因組研究所教授甄二真在接受《中國科學(xué)報(bào)》記者采訪時,，首先揭開了SNP的神秘面紗,。
SNP是英文single－nucleotide polymorphism縮寫，一般譯為“單核苷酸多態(tài)性”,。單核苷酸多態(tài)性是基因組中基因序列上單個核苷酸的變化,。在我們的認(rèn)識中，往往會把基因中的一些與疾病有關(guān)的變化解讀為變異,，但甄二真在采訪中解釋道,，事實(shí)上，這種變化是保持生物多樣性的正?，F(xiàn)象,，就好像人類血型的變化。
甄二真說：“血型是人類血紅細(xì)胞所帶抗原和血漿所含抗體的變化,，包括A,、B、O和AB四個常見血型,。具體比較兩個人,，血型的不同，稱為紅血細(xì)胞攜帶抗原的‘多態(tài)性’,?！?
而SNP（單核苷酸多態(tài)性）是在人類基因堿基序列上，單個位點(diǎn)的堿基（CGTA）變化,。這種基因序列的變化類似于血型的變化,，例如最常見的是CG變化，可以變化為TA,、GC和AT,。“所以比較兩個人的某一小段基因序列上每個核苷酸,，也可以呈現(xiàn)單個核苷酸的變化,，我們就稱其為SNP”。
因此,，“如同血型是指人類血液的一種血紅細(xì)胞抗原的變化,，是人類血液中存在的現(xiàn)象一樣；單核苷酸多態(tài)性是指基因序列上單核苷酸的變化,，是人類基因序列存在的現(xiàn)象,。目前估算在人類的2萬～3萬個基因中有大約300萬個SNP,。”甄二真說,。
這個微小而數(shù)量龐大的變化與疾病有著怎樣的關(guān)系,，是很多基因與疾病的研究者長期關(guān)心的問題。
某種聯(lián)系
迄今為止,，最大規(guī)模的關(guān)于SNPs與疾病的關(guān)系的研究是2007年報(bào)告的WTCCC（Wellcome Trust Case Control Consortium）項(xiàng)目,，該項(xiàng)目對14000名患者和300名正常人做了研究，發(fā)現(xiàn)了一些SNPs與一些疾病有某種聯(lián)系,。甄二真告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者,，例如具有上皮生長因子受體基因的某些SNPs的人群，發(fā)生非小細(xì)胞型肺癌的機(jī)率高于普通人群,。流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)了非小細(xì)胞型肺癌與吸煙和飲酒之間的相關(guān)性,。
甄二真依然舉了血型與疾病關(guān)系的例子。他說,，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胃癌在A型血人群中發(fā)病率最高,，而在O型血人群中發(fā)病率最低；B型血人群中卵巢癌發(fā)病率高于其他血型的人群,；還發(fā)現(xiàn)O型血人群中皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率比其他血型人群低14%,，皮膚基底細(xì)胞癌發(fā)病率低4%?！斑@告訴我們,，血型是正常人類血液抗體的變化，但是與疾病的發(fā)生機(jī)率存在某種關(guān)系,?！?
中國科學(xué)院北京基因組研究所副研究員聶凌虎給《中國科學(xué)報(bào)》記者舉了一個例子，腫瘤抑制基因p53,，這種基因是目前研究最為廣泛和系統(tǒng)的抑癌基因之一,。野生型p53參與了DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控,、細(xì)胞凋亡及抑制血管生成等過程,。而p53基因的點(diǎn)突變、缺失及滅活在癌癥的發(fā)生和進(jìn)展過程中起著關(guān)鍵性的作用,。
目前為止,，在肝癌、大腸癌,、肺癌,、胃癌、宮頸癌等多種癌癥患者血清中發(fā)現(xiàn)了p53抗體,。也就是說,，突變后的p53將展現(xiàn)其邪惡的一面,。
“但這并不意味著，只有突變后的p53才與個體患癌機(jī)率有關(guān),?！甭櫫杌⒅赋觥?
事實(shí)上,，即便是野生型的p53,，p53基因密碼子72由于具有SNP,，導(dǎo)致了所編碼氨基酸的不同,，既可編碼精氨酸（Arg），又可編碼脯氨酸（Pro）,。也正因此,，正常人攜帶的基因型可分為Arg/Arg 純合子、Pro/Pro純合子與Pro/Arg雜合子的三種,。
“目前,，學(xué)界無法確定，帶有精氨酸等位基因純合子的個體與帶有脯氨酸等位基因的個體誰更容易患癌,。只能說,，p53基因密碼子72的多態(tài)性與某些癌癥的發(fā)生存在相關(guān)性?！甭櫫杌⒄f,，這一定程度上可以用來解釋，為什么有的人吸煙喝酒卻依然長壽,。
不過,，聶凌虎強(qiáng)調(diào)，在國內(nèi)和國外對p53基因密碼子72單核苷酸多態(tài)性和癌癥易感性的相關(guān)性研究有許多不同的結(jié)論,。
內(nèi)因,、外因的共同作用
雖然目前學(xué)界還無法清楚地了解SNP與癌癥或者其他疾病之間的具體聯(lián)系，但是通常,，如果得知了自己攜帶有某種相關(guān)的SNP,，對于疾病的預(yù)防有很大的幫助。
甄二真說：“有些人會得某種疾病,，而有些人卻不會,。我們知道A型血并不直接引起胃癌；同樣,，上皮生長因子受體SNPs也不直接引起肺癌,。”這與“外因”有著很大的關(guān)系,。
如果說血型或者SNPs所反映的是人的遺傳因素,，是“容易”或“不容易”患某種疾病的內(nèi)因,，那么環(huán)境因素則是與內(nèi)因共同作用的外因。
甄二真舉例,，人類除了遺傳病,，其它常見的疾病，例如癌癥,，冠心病或糖尿病等,，是在內(nèi)因和外因共同作用下發(fā)病的。比如,，A型血的人和O型血的都愛吃腌制食品（環(huán)境因素）,，則A型血的人的胃癌的機(jī)會遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于O型血的人。同樣,，遺傳了上皮生長因子受體基因某些SNPs的人吸煙（環(huán)境因素）的話,，患肺癌的機(jī)會遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于沒有遺傳這些SNPs的人。
不過,，甄二真強(qiáng)調(diào),，目前絕大多數(shù)這些內(nèi)因、外因與疾病之間關(guān)系的具體病理生理過程還不清楚,，但大至可以用血管素（AGT）基因與高血壓的例子來幫助理解,。
高血壓與高鹽飲食有關(guān)系。遺傳了AGT基因中某個位點(diǎn)CG－AT單核苷酸變化（SNP）的人,，食用與其他人一樣含鹽量的飲食即可引起高血壓,。因?yàn)榫哂羞@種SNP的人（內(nèi)因），對食物中的鹽含量很敏感（外因）,，使用對其他人群來說正常的鹽量,，就可以增加血液中血管緊張素的含量，引起血管緊張度增加,。由于飲食習(xí)慣有家庭聚集性,，加之遺傳因素，高血壓也常常表現(xiàn)為家族性,。
“在這個研究已經(jīng)比較清楚的個例中,，可以看出，如果這個家族降低食鹽量,，就去掉了環(huán)境因素,，就可以預(yù)防高血壓的發(fā)生。SNPs,、吸煙和肺癌的關(guān)系也是同樣的道理,。”甄二真說,。因此,，盡管大多數(shù)SNPs與疾病發(fā)生的確切病理生理過程還不清楚,，“但凡是流行病學(xué)上已經(jīng)證明與某種疾病有關(guān)系的環(huán)境因素要盡量避免，有關(guān)系的生活習(xí)慣必須改正,，去掉了外因,，就可以基本預(yù)防這些疾病?！?
檢測還不靠譜
如今,，人類基因基本測序已經(jīng)完成，學(xué)界更多的將注意力轉(zhuǎn)向?qū)ψ儺惖脑u價上,。在人類基因組中大概每1000個堿基就有一個SNP,。一份完整的人體SNP圖譜如果與人類基因組序列、物理和遺傳圖譜結(jié)合起來,，可以在序列變異,、疾病關(guān)聯(lián)基因、種族遺傳和基因組掃描等方面作出進(jìn)一步研究,，將會對疾病的深入了解、診斷方法和新型有效的治療方法的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,。
甄二真表示,，目前對于SNP 的研究，學(xué)界確實(shí)希望未來能夠找到正常人中某個變異與疾病的確切關(guān)系,，包括環(huán)境因素到底如何起到共同作用,，未來是否能夠在診斷與治療疾病上發(fā)揮作用。
但是,，利用SNP 尋找致病基因并沒有想象的簡單,。聶凌虎在接受《中國科學(xué)報(bào)》記者采訪時表示，SNP數(shù)量巨大,，而且,，人們并不清楚它的每一種變異到底是好是壞。
因此,，他指出,，SNP與疾病的關(guān)聯(lián)分析并不是它唯一的應(yīng)用領(lǐng)域。 SNP導(dǎo)致了人體許多表型差異,，它還可以用于群體遺傳學(xué)及法醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域,。
因?yàn)椋琒NP被認(rèn)為是一種能穩(wěn)定遺傳的早期突變,，尤其是Y染色體非重組區(qū)的單核苷酸多態(tài)（Y－SNP）遺傳穩(wěn)定,。Y－SNP呈父系遺傳，具有種族地理特異性,，是研究人類父系遷移,、進(jìn)化的理想遺傳標(biāo)記,。而且，其種族和地區(qū)特異性特征,，還能在法醫(yī)學(xué)領(lǐng)域用于推測生物學(xué)檢材的人種或地理來源,，從而為法庭科學(xué)的案件調(diào)查提供幫助。
“不過,，即便如此,，SNP并不是唯一的個體化差異的來源?！甭櫫杌⑻寡?。
