■本報記者 李惠鈺
新聞背景：前不久出版的《自然》雜志“視點”欄目刊載了關于“腫瘤異質性”的系列文章,，從遺傳與環(huán)境兩個方面剖析了腫瘤異質性的起源,，并站在臨床角度探討了腫瘤個體化治療的可行性及其前景,。
早在1976年，Peter Nowell就提出了腫瘤異質性起源的“克隆演化”理論,，他認為連續(xù)多輪克隆選擇是導致腫瘤基因及其他分子變異的根本原因,。“克隆”是指無性繁殖,，克隆演化只涉及體細胞,，不涉及性細胞。
再往前回溯至上世紀30年代,，就有人注意到腫瘤功能及表型的異質性,，因為發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤的某些細胞經(jīng)過移植可以長出新的腫瘤,，但移植另一些腫瘤細胞卻不會導致新腫瘤形成,。然而，迄今為止對于腫瘤細胞的起源仍無定論,，而腫瘤異質性的確認并未降低腫瘤治療的難度,。
■曾慶平
腫瘤干細胞還是腫瘤起始細胞？
近年來,，隨著腫瘤干細胞或稱癌干細胞（CSC）假說的提出及其模型的建立,，人們似乎傾向于認為腫瘤起源于干細胞,，而腫瘤干細胞正是腫瘤發(fā)生的“罪魁禍首”。如果不清除腫瘤干細胞,，即使經(jīng)過化療消滅了大部分腫瘤細胞,，最終還是會復發(fā)和轉移，并對化療產(chǎn)生耐藥性,。于是,，“擒賊先擒王”和“斬草除根”成為最先進和最有創(chuàng)意的腫瘤治療理念。
為了把抗腫瘤藥物這支“箭”更準確地射向腫瘤干細胞這個“靶”,，人們爭相尋找其區(qū)別于普通干細胞及其他正常細胞的分子標記,。然而，經(jīng)過多年努力,，某些腫瘤的特異標記倒是找到不少,，但所有腫瘤的共同標記卻很少發(fā)現(xiàn)。有些標記則是先肯定而后否定,，如腦瘤的CD133,、黑素瘤的CD271、乳腺癌的CD44等,。
盡管如此,，腫瘤異質性依然客觀存在，腫瘤中的確既有致瘤細胞也有非致瘤細胞,。至于致瘤細胞是否為腫瘤干細胞以及它們如何起源,，一種觀點認為，致瘤細胞既有可能起源于干細胞或祖細胞,，也有可能起源于具有分裂能力的普通體細胞,。為此，建議將腫瘤干細胞改稱腫瘤起始細胞或腫瘤原始細胞,。
腫瘤異質性的概念
所謂腫瘤異質性,，包括腫瘤間異質性（不同腫瘤細胞之間的基因與表型不同）和腫瘤內異質性（相同腫瘤細胞以內的基因與表型也不同），其中腫瘤內異質性又有空間異質性（相同腫瘤不同區(qū)域不同）與時間異質性（原初腫瘤與次生腫瘤不同）之分,。實際上,，腫瘤異質性的基因結構與形態(tài)表現(xiàn)取決于遺傳與環(huán)境的相互作用，腫瘤異質性的本質在于“外因”（環(huán)境）對“內因”（基因）的定型與重塑,。
簡而言之,，腫瘤異質性指腫瘤內既有致瘤細胞亞群，也有非致瘤細胞亞群,。同時,，它也指腫瘤既起因于遺傳不穩(wěn)定性，也起因于表觀遺傳不穩(wěn)定性,。此外,，它還應該涵蓋良性腫瘤與惡性腫瘤的概念,。除極個別情況外，腫瘤發(fā)生通常只涉及體細胞而不涉及性細胞,。因此,，人體的絕大多數(shù)腫瘤都不會遺傳給后代，但種系基因缺陷所致腫瘤遺傳傾向例外,。
腫瘤異質性的起源
一旦發(fā)生腫瘤,，是否可以肯定發(fā)生過基因突變？基因突變是否一定是良性腫瘤與惡性腫瘤的“分水嶺”,？對于前一個問題,，現(xiàn)在的說法是基因組不穩(wěn)定性導致腫瘤發(fā)生，也就是腫瘤既可能源于遺傳上的基因突變,，也可能源于表觀遺傳上的基因修飾（如甲基化,、乙酰化等）,。對于后一個問題,，答案是無論良性腫瘤還是惡性腫瘤，都存在各種基因突變或DNA甲基化修飾,。
腫瘤異質性來自環(huán)境因素分布及作用的不均一性與基因突變的隨機性,。正是因為有環(huán)境因素不均一性的存在，所以才會有腫瘤“微環(huán)境”的說法,?；蛲蛔兊碾S機性一方面體現(xiàn)在突變位點的多樣性上，另一方面也體現(xiàn)在突變后是否致瘤上,。比如,，兩個不同的細胞遭遇同樣的誘變因素，突變可以發(fā)生在完全不同的基因組位點上,，而且一個細胞的突變可能發(fā)生于核基因組,，而另一個細胞的突變則可能發(fā)生于線粒體基因組。更重要的是,，一個細胞的基因突變可致癌,，而另一個細胞的基因突變后卻不致癌。
基因組不穩(wěn)定性因素
造成基因組不穩(wěn)定性的因素至少有以下4種：堿基和核苷酸切除修復異?！摪被奏?、嘧啶二聚體等DNA損傷修復相關基因缺陷可引起結腸息肉和皮膚癌；錯配修復異?！獕A基錯配及重復序列插入和缺失修復必需的MSH2和MLH1基因缺陷將導致多發(fā)性突變和隨體（微衛(wèi)星）不穩(wěn)定,；端粒保持異常——端粒損耗或完全喪失可出現(xiàn)“斷裂—融合—橋”循環(huán)而使染色體不穩(wěn)定,；雙鏈切口修復異?！p鏈切口（DSB）檢測及單鏈替換功能缺陷也會引起染色體不穩(wěn)定，導致染色體結構重排及點突變,。
造成基因組更大不穩(wěn)定性的因素還有：DNA復制異?！赡艿墓δ苋毕莅ㄖ掳┗蚣せ睢⒛[瘤抑制基因丟失或失活,、DNA聚合酶抑制,、核苷失衡、阻斷復制的DNA損傷,、復制叉與正在進行的轉錄相碰撞,；染色體分離異常——異常染色體—紡錘體黏連,、后期染色單體錯誤分離,、非整倍體子細胞形成等可直接由分裂核查點、姊妹染色體結合,、紡錘體定位,、紡錘體動態(tài)變化等功能缺陷所致。間接分離缺陷則可源于復制應激,、缺陷修復和端粒融合引起的分裂前染色體結構重排,。此外，胞質分裂或異常復制與微核片段形成過程中也會出現(xiàn)染色體錯誤分離現(xiàn)象,。
腫瘤發(fā)生假說
腫瘤發(fā)生的過程非常復雜,，致瘤原因至今還是一個謎，有關導致基因組不穩(wěn)定性的因素仍未揭曉,。過去認為,，腫瘤的起因是癌基因被活化或抑癌基因被鈍化。然而,，腫瘤細胞的遺傳變異實際上可能呈現(xiàn)出更大幅度及深度的基因組變異,。基因突變及基因修飾是良性腫瘤與惡性腫瘤的共同特征,，只不過良性腫瘤的基因組不穩(wěn)定性還沒有大到足以令其發(fā)生侵襲和轉移的地步,。
眾所周知，環(huán)境中存在各種外源性致癌因素,，包括物理誘變劑（如紫外線）,、化學誘變劑（如吖啶）和生物誘變劑（如黃曲霉素），它們都應該是某些癌癥的“元兇”,。除此之外,，身體內是否還存在某些內源性致癌因素呢？早就有人關注炎癥與腫瘤的關系,，而慢性炎癥激發(fā)一氧化氮誘導缺氧致瘤的假說,，可能有助于部分解釋內源性因素致癌的分子機理,。
靶向腫瘤微環(huán)境
除了靶向攻擊腫瘤干細胞外，人們也開始考慮靶向攻擊腫瘤微環(huán)境因素,，正在開展的臨床試驗涉及針對基質成纖維細胞,、免疫細胞和血管形成機制的靶向治療等。
從已經(jīng)取得的臨床數(shù)據(jù)來看,，基質蛋白酶抑制劑及Hedgehog信號通路抑制劑已被證明無效,。2010年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準開展一項稱為Provenge（sipuleucel-T）的免疫細胞治療臨床試驗，用于前列腺癌治療,，但該療法未縮小腫瘤體積,，病人生存期僅延長4個月。Bevacizumab已成為第一個獲得FDA批準用于進展期非小細胞肺癌及轉移性結腸癌治療的人源化抗血管內皮細胞生長因子A（VEGFA）單抗,。FDA還批準了多個VEGF受體2（VEGFR2）抑制劑和受體酪氨酸激酶抑制劑用于各種類型的腫瘤治療,，似乎呈現(xiàn)出一派欣欣向榮的喜人景象，但療效如何仍須拭目以待,。
