■本報(bào)記者 李惠鈺 
  
新聞背景：前不久出版的《自然》雜志“視點(diǎn)”欄目刊載了關(guān)于“腫瘤異質(zhì)性”的系列文章，從遺傳與環(huán)境兩個(gè)方面剖析了腫瘤異質(zhì)性的起源,，并站在臨床角度探討了腫瘤個(gè)體化治療的可行性及其前景,。
 
早在1976年，Peter Nowell就提出了腫瘤異質(zhì)性起源的“克隆演化”理論,，他認(rèn)為連續(xù)多輪克隆選擇是導(dǎo)致腫瘤基因及其他分子變異的根本原因,。“克隆”是指無(wú)性繁殖,，克隆演化只涉及體細(xì)胞,，不涉及性細(xì)胞。
 
再往前回溯至上世紀(jì)30年代,，就有人注意到腫瘤功能及表型的異質(zhì)性,，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤的某些細(xì)胞經(jīng)過(guò)移植可以長(zhǎng)出新的腫瘤，但移植另一些腫瘤細(xì)胞卻不會(huì)導(dǎo)致新腫瘤形成,。然而,，迄今為止對(duì)于腫瘤細(xì)胞的起源仍無(wú)定論，而腫瘤異質(zhì)性的確認(rèn)并未降低腫瘤治療的難度,。
 
■曾慶平
 
腫瘤干細(xì)胞還是腫瘤起始細(xì)胞,？
 
近年來(lái)，隨著腫瘤干細(xì)胞或稱癌干細(xì)胞（CSC）假說(shuō)的提出及其模型的建立,，人們似乎傾向于認(rèn)為腫瘤起源于干細(xì)胞,，而腫瘤干細(xì)胞正是腫瘤發(fā)生的“罪魁禍?zhǔn)住薄Ｈ绻磺宄[瘤干細(xì)胞,，即使經(jīng)過(guò)化療消滅了大部分腫瘤細(xì)胞,，最終還是會(huì)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,，并對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。于是,，“擒賊先擒王”和“斬草除根”成為最先進(jìn)和最有創(chuàng)意的腫瘤治療理念,。
 
為了把抗腫瘤藥物這支“箭”更準(zhǔn)確地射向腫瘤干細(xì)胞這個(gè)“靶”，人們爭(zhēng)相尋找其區(qū)別于普通干細(xì)胞及其他正常細(xì)胞的分子標(biāo)記,。然而,，經(jīng)過(guò)多年努力，某些腫瘤的特異標(biāo)記倒是找到不少,，但所有腫瘤的共同標(biāo)記卻很少發(fā)現(xiàn),。有些標(biāo)記則是先肯定而后否定，如腦瘤的CD133,、黑素瘤的CD271,、乳腺癌的CD44等。
 
盡管如此,，腫瘤異質(zhì)性依然客觀存在,，腫瘤中的確既有致瘤細(xì)胞也有非致瘤細(xì)胞。至于致瘤細(xì)胞是否為腫瘤干細(xì)胞以及它們?nèi)绾纹鹪?，一種觀點(diǎn)認(rèn)為,，致瘤細(xì)胞既有可能起源于干細(xì)胞或祖細(xì)胞，也有可能起源于具有分裂能力的普通體細(xì)胞,。為此,，建議將腫瘤干細(xì)胞改稱腫瘤起始細(xì)胞或腫瘤原始細(xì)胞。
 
腫瘤異質(zhì)性的概念
 
所謂腫瘤異質(zhì)性,，包括腫瘤間異質(zhì)性（不同腫瘤細(xì)胞之間的基因與表型不同）和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（相同腫瘤細(xì)胞以內(nèi)的基因與表型也不同）,，其中腫瘤內(nèi)異質(zhì)性又有空間異質(zhì)性（相同腫瘤不同區(qū)域不同）與時(shí)間異質(zhì)性（原初腫瘤與次生腫瘤不同）之分。實(shí)際上,，腫瘤異質(zhì)性的基因結(jié)構(gòu)與形態(tài)表現(xiàn)取決于遺傳與環(huán)境的相互作用,，腫瘤異質(zhì)性的本質(zhì)在于“外因”（環(huán)境）對(duì)“內(nèi)因”（基因）的定型與重塑。
 
簡(jiǎn)而言之,，腫瘤異質(zhì)性指腫瘤內(nèi)既有致瘤細(xì)胞亞群,，也有非致瘤細(xì)胞亞群。同時(shí),，它也指腫瘤既起因于遺傳不穩(wěn)定性,，也起因于表觀遺傳不穩(wěn)定性。此外,，它還應(yīng)該涵蓋良性腫瘤與惡性腫瘤的概念,。除極個(gè)別情況外，腫瘤發(fā)生通常只涉及體細(xì)胞而不涉及性細(xì)胞,。因此,，人體的絕大多數(shù)腫瘤都不會(huì)遺傳給后代，但種系基因缺陷所致腫瘤遺傳傾向例外,。
 
腫瘤異質(zhì)性的起源
 
一旦發(fā)生腫瘤,，是否可以肯定發(fā)生過(guò)基因突變？基因突變是否一定是良性腫瘤與惡性腫瘤的“分水嶺”,？對(duì)于前一個(gè)問(wèn)題,，現(xiàn)在的說(shuō)法是基因組不穩(wěn)定性導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，也就是腫瘤既可能源于遺傳上的基因突變,，也可能源于表觀遺傳上的基因修飾（如甲基化,、乙酰化等）,。對(duì)于后一個(gè)問(wèn)題,，答案是無(wú)論良性腫瘤還是惡性腫瘤，都存在各種基因突變或DNA甲基化修飾,。
 
腫瘤異質(zhì)性來(lái)自環(huán)境因素分布及作用的不均一性與基因突變的隨機(jī)性,。正是因?yàn)橛协h(huán)境因素不均一性的存在，所以才會(huì)有腫瘤“微環(huán)境”的說(shuō)法,?；蛲蛔兊碾S機(jī)性一方面體現(xiàn)在突變位點(diǎn)的多樣性上，另一方面也體現(xiàn)在突變后是否致瘤上,。比如,，兩個(gè)不同的細(xì)胞遭遇同樣的誘變因素，突變可以發(fā)生在完全不同的基因組位點(diǎn)上,，而且一個(gè)細(xì)胞的突變可能發(fā)生于核基因組,，而另一個(gè)細(xì)胞的突變則可能發(fā)生于線粒體基因組。更重要的是,，一個(gè)細(xì)胞的基因突變可致癌,，而另一個(gè)細(xì)胞的基因突變后卻不致癌。
 
基因組不穩(wěn)定性因素
 
造成基因組不穩(wěn)定性的因素至少有以下4種：堿基和核苷酸切除修復(fù)異?！摪被奏?、嘧啶二聚體等DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因缺陷可引起結(jié)腸息肉和皮膚癌；錯(cuò)配修復(fù)異?！獕A基錯(cuò)配及重復(fù)序列插入和缺失修復(fù)必需的MSH2和MLH1基因缺陷將導(dǎo)致多發(fā)性突變和隨體（微衛(wèi)星）不穩(wěn)定,；端粒保持異常——端粒損耗或完全喪失可出現(xiàn)“斷裂—融合—橋”循環(huán)而使染色體不穩(wěn)定,；雙鏈切口修復(fù)異?！p鏈切口（DSB）檢測(cè)及單鏈替換功能缺陷也會(huì)引起染色體不穩(wěn)定，導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)重排及點(diǎn)突變,。
 
造成基因組更大不穩(wěn)定性的因素還有：DNA復(fù)制異?！赡艿墓δ苋毕莅ㄖ掳┗蚣せ?、腫瘤抑制基因丟失或失活、DNA聚合酶抑制,、核苷失衡,、阻斷復(fù)制的DNA損傷、復(fù)制叉與正在進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄相碰撞,；染色體分離異?！惓Ｈ旧w—紡錘體黏連、后期染色單體錯(cuò)誤分離,、非整倍體子細(xì)胞形成等可直接由分裂核查點(diǎn),、姊妹染色體結(jié)合、紡錘體定位,、紡錘體動(dòng)態(tài)變化等功能缺陷所致,。間接分離缺陷則可源于復(fù)制應(yīng)激、缺陷修復(fù)和端粒融合引起的分裂前染色體結(jié)構(gòu)重排,。此外,，胞質(zhì)分裂或異常復(fù)制與微核片段形成過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)染色體錯(cuò)誤分離現(xiàn)象。
 
腫瘤發(fā)生假說(shuō)
 
腫瘤發(fā)生的過(guò)程非常復(fù)雜,，致瘤原因至今還是一個(gè)謎,，有關(guān)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性的因素仍未揭曉。過(guò)去認(rèn)為,，腫瘤的起因是癌基因被活化或抑癌基因被鈍化,。然而，腫瘤細(xì)胞的遺傳變異實(shí)際上可能呈現(xiàn)出更大幅度及深度的基因組變異,?；蛲蛔兗盎蛐揎検橇夹阅[瘤與惡性腫瘤的共同特征，只不過(guò)良性腫瘤的基因組不穩(wěn)定性還沒(méi)有大到足以令其發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的地步,。
 
眾所周知,，環(huán)境中存在各種外源性致癌因素，包括物理誘變劑（如紫外線）,、化學(xué)誘變劑（如吖啶）和生物誘變劑（如黃曲霉素）,，它們都應(yīng)該是某些癌癥的“元兇”。除此之外,，身體內(nèi)是否還存在某些內(nèi)源性致癌因素呢,？早就有人關(guān)注炎癥與腫瘤的關(guān)系，而慢性炎癥激發(fā)一氧化氮誘導(dǎo)缺氧致瘤的假說(shuō),，可能有助于部分解釋內(nèi)源性因素致癌的分子機(jī)理,。
 
靶向腫瘤微環(huán)境
 
除了靶向攻擊腫瘤干細(xì)胞外，人們也開(kāi)始考慮靶向攻擊腫瘤微環(huán)境因素,，正在開(kāi)展的臨床試驗(yàn)涉及針對(duì)基質(zhì)成纖維細(xì)胞,、免疫細(xì)胞和血管形成機(jī)制的靶向治療等,。
 
從已經(jīng)取得的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，基質(zhì)蛋白酶抑制劑及Hedgehog信號(hào)通路抑制劑已被證明無(wú)效,。2010年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)開(kāi)展一項(xiàng)稱為Provenge（sipuleucel-T）的免疫細(xì)胞治療臨床試驗(yàn),，用于前列腺癌治療，但該療法未縮小腫瘤體積,，病人生存期僅延長(zhǎng)4個(gè)月。Bevacizumab已成為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌及轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌治療的人源化抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A（VEGFA）單抗,。FDA還批準(zhǔn)了多個(gè)VEGF受體2（VEGFR2）抑制劑和受體酪氨酸激酶抑制劑用于各種類型的腫瘤治療,，似乎呈現(xiàn)出一派欣欣向榮的喜人景象，但療效如何仍須拭目以待,。