通過進(jìn)攻病毒F蛋白質(zhì)表面的脆弱部位，一種新型抗體能擊垮RSV,。
圖片來源： JONATHAN STUCKEY
在艾滋病病毒（HIV）實驗室,，一名資深科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊正在研制一種急需的能夠抵御呼吸道合胞體病毒（RSV,，是嬰兒的主要殺手）的疫苗，他們的研究已經(jīng)取得了令人驚嘆的碩果,。
作為同類疫苗中的首個嘗試,，博士后Barney Graham和其來自馬里蘭州貝塞斯達(dá)市美國國家過敏癥和傳染病研究所疫苗研究中心（VRC）的同事，使用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法成功構(gòu)造出一種免疫原——疫苗的“工作心臟”,。至少在小鼠身上,，精心設(shè)計的RSV蛋白質(zhì)觸發(fā)了一個非常強力的抗體反應(yīng)，比實際所需要的挫敗病毒效力還高出40倍,，
該研究結(jié)果報告在近日的《科學(xué)》雜志上,，引人注目的是，這是對傳統(tǒng)用試錯法制造疫苗的背離,。它也震蕩了正在尋找對抗RSV的疫苗的“戰(zhàn)場”,。RSV能引起肺炎和其他下呼吸道疾病，全世界每年有超過300萬兒童因患RSV住院,，16萬兒童死亡,。病毒學(xué)家José Melero針對RSV的研究為VRC的成功奠定了基礎(chǔ)，Melero稱這次成功是“一個非常重要的進(jìn)步”,。
這一工作始于5年前的一個偶然,。VRC結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Peter Kwong和新來的博士后McLellan一起研究一個RSV項目，該項目后來發(fā)展為解決一個世界性難題的嘗試,。研究人員分離出受感染人群身上強大的RSV中和抗體,，但是未能構(gòu)造出一種能刺激其生成的免疫原。那么結(jié)構(gòu)生物學(xué)能否指引一個正確的方向呢,？
RSV在其表面有一層被稱為F的蛋白質(zhì),，在感染過程中，F(xiàn)蛋白質(zhì)會和細(xì)胞發(fā)生融合,。極具靈活性的F蛋白質(zhì)有兩個獨特的形狀,，融合開始時呈現(xiàn)出一種形態(tài)，融合完成后呈現(xiàn)出另一番形態(tài),。2011年,，該團(tuán)隊發(fā)表了融合后F蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，希望這些數(shù)據(jù)有助于疫苗設(shè)計,。
幾乎同一時間,，Melero和同事發(fā)現(xiàn)了融合后F蛋白質(zhì)并不是大多數(shù)保護(hù)性抗體的目標(biāo)的證據(jù)。當(dāng)他們消除了感染RSV人群血清中含有融合后F蛋白質(zhì)的抗體后,，剩余的抗體能繼續(xù)壓制病毒,?！斑@令人不解,，但也創(chuàng)造了一個絕佳的機會,。”Kwong 說,?！斑@告訴我們，存在另一種形式的抗體反應(yīng),?！?
今年春天，VRC團(tuán)隊在《科學(xué)》雜志上報告稱,，他們研究出一種附著于融合前F蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的強大抗體,，能重點進(jìn)攻病毒對中和反應(yīng)尤其脆弱的部位。但是融合前的蛋白質(zhì)不穩(wěn)定,，使其無法形成一種免疫原,。因此，該團(tuán)隊開始有效地凍結(jié)融合前F蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),，迫使其持續(xù)不斷地攻擊病毒的弱點部位,。
之后，通過引入新的化學(xué)鍵,，該團(tuán)隊穩(wěn)定F蛋白質(zhì)使其成為所需的特定形狀,。他們構(gòu)造出超過100種融合前蛋白質(zhì)變體，再選出一種易生成,、穩(wěn)定且能觸發(fā)理想抗體的變體,。“這是我們從抗體走向疫苗的第一步,，證明這不單單只是一個白日夢,。”Kwong 說,。
美國田納西州納什維爾市范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒科醫(yī)生James Crowe說,，該團(tuán)隊已經(jīng)研發(fā)出一種“病態(tài)的”蛋白質(zhì)，這令人印象深刻,?！霸诜€(wěn)定一種動態(tài)結(jié)構(gòu)以增加免疫原性方面，這是一篇開創(chuàng)性的論文,?！盋rowe說，然而,，他警告,，安全考慮將使針對嬰兒的蛋白質(zhì)實驗復(fù)雜化。
在20世紀(jì)60年代中期的一次臨床試驗中,，根據(jù)被殺死的病毒制成的RSV疫苗卻增強了疾病在7個月至2歲嬰兒中的效力,，增加了住院率并導(dǎo)致兩名患兒死亡,。高度精制的VRC蛋白質(zhì)可能回避這些問題，但Graham說,，他們目前并沒有在嬰兒中展開試驗的意向,。相反，他建議相關(guān)試驗應(yīng)該給孕婦注射疫苗,，以檢驗她們能否產(chǎn)生抗體并傳給她們的孩子,，以保護(hù)嬰兒在出生的最初兩個月（最易感染RSV的時期）免受疾病侵襲。Graham希望他們即將擁有一種由VRC或工業(yè)合作伙伴制造的“臨床級蛋白質(zhì)”,，以便為2年內(nèi)的人體試驗作準(zhǔn)備,。Graham說：“目前有很多人和公司躍躍欲試?！保ǘ戊т梗?
