對(duì)HPV的新認(rèn)識(shí)能夠幫助醫(yī)生治療癌癥,，并最終依靠疫苗有效防治癌癥,。
人乳頭瘤病毒在透射電子顯微鏡下的形態(tài)。
圖片來源：PASIEKA
Maura Gillison漫步在美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)的校園里,，思考著她關(guān)于人乳頭瘤病毒（HPV）的最新發(fā)現(xiàn),。這是一種無處不在的病原體，幾乎所有人都會(huì)被其感染,，而她發(fā)現(xiàn)有證據(jù)證明HPV是導(dǎo)致美國(guó)每年成千上萬人患上喉癌的元兇,。Gillison碰巧遇到了學(xué)校癌癥中心負(fù)責(zé)人，后者聽完她的發(fā)現(xiàn)后沉默地盯著她,。Gillison回憶道：“在那一刻我確信我的研究能夠引起別人極大的興趣,，并且具有極大的研究?jī)r(jià)值?！?
數(shù)據(jù)收集
專家曾認(rèn)為HPV除了導(dǎo)致宮頸癌和與生殖器相關(guān)的癌癥之外沒有別的危害,。Gillison為此精心開展了一項(xiàng)人口研究，將癌癥病人與健康個(gè)體作對(duì)比,。共有300人參與研究,，而Gillison在7年的研究歷程中從未看過數(shù)據(jù)一眼。她說：“我的原則是在所有數(shù)據(jù)都收集完畢之前耐心等待,，等得到所有數(shù)據(jù)再一氣呵成完成分析工作,。”
直到2005年Gillison才完成了數(shù)據(jù)的收集,，在用1個(gè)小時(shí)分析數(shù)據(jù)之后她發(fā)現(xiàn)：頭頸癌患者的嘴和喉嚨感染HPV的幾率是健康個(gè)體的15倍,。這一發(fā)現(xiàn)佐證了Gillison早期的猜想,，還揭示了HPV的DNA如何將自身與喉嚨細(xì)胞的細(xì)胞核相結(jié)合，又如何借此產(chǎn)生致癌蛋白質(zhì),。此后,，Gillison與其他研究者收集到大量證據(jù)以證明大部分頭頸癌是由HPV引發(fā)，并且頭頸癌的發(fā)病率一直在上升,。
目前還沒有有效的檢查方法用來檢測(cè)由HPV引發(fā)的頭頸癌,，而可用于商業(yè)用途的HPV疫苗仍然僅面向26歲以下的患者——盡管有證據(jù)證明該疫苗可以有效保護(hù)所有年齡段的成年人免受頭頸癌的痛苦。此外,，如果HPV可以滲入到口腔與喉嚨的細(xì)胞黏膜中,，那它的影響范圍到底有多大？有證據(jù)顯示HPV還是其他更普遍的癌癥例如肺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素之一,。研究者與醫(yī)生需要更進(jìn)一步地了解HPV引發(fā)癌癥的方式,，并且找到預(yù)防和治療相關(guān)癌癥的方法。
直到20世紀(jì)90年代后期,，絕大多數(shù)口咽癌被歸因于過度飲酒與吸煙,，患者大都是50歲左右的男人，有30多年的吸煙或飲酒史,。但研究人員隨后發(fā)現(xiàn),，40歲左右的馬拉松運(yùn)動(dòng)員和一些生活習(xí)慣良好的人也患有此類癌癥。此外,，當(dāng)接受化療和放療之后,，這些病人的存活率比頭頸癌患者的存活率要高。這種不匹配的情況同樣也在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)發(fā)生,，研究者在做活組織切片檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)：患有癌癥的部位與其他健康細(xì)胞相比有微小差異,，腫瘤通常情況下是從細(xì)胞表面開始擴(kuò)散，而口咽部位腫瘤卻是從扁桃體縫隙深處開始擴(kuò)散,。隨著腫瘤越來越缺少,，一種被稱為p53的蛋白質(zhì)發(fā)生突變，口咽癌就此病發(fā),。
發(fā)病機(jī)理
Gillison最早于1996年開始對(duì)相關(guān)問題開展研究,。她從約翰斯·霍普金斯大學(xué)頭頸癌中心獲取腫瘤樣本，經(jīng)過分析后發(fā)現(xiàn),，25%的樣本中含有HPV,。她仔細(xì)研究了HPV在腫瘤早期、中期以及晚期三個(gè)階段的狀態(tài),，發(fā)現(xiàn)它與癌癥密切相關(guān),。HPV的DNA會(huì)滲入到腫瘤中并產(chǎn)生兩種強(qiáng)力的腫瘤蛋白，這預(yù)示著HPV是引發(fā)癌癥的病因,。
她與同事在2000年發(fā)布的一份研究報(bào)告中證明：HPV陽(yáng)性口咽癌是一種獨(dú)特的癌癥,，它會(huì)從扁桃體的內(nèi)部擴(kuò)散,；其DNA深植于扁桃體細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)部而非細(xì)胞周圍；HPV陽(yáng)性癌癥的p53突變少于HPV陰性癌癥,；與吸煙和飲酒關(guān)系不大,；治療存活率更高。但是許多腫瘤學(xué)家對(duì)此持懷疑態(tài)度,，有些人認(rèn)為HPV可能只是誘發(fā)頭頸癌的一種風(fēng)險(xiǎn)因素而非成因,，還有人認(rèn)為Gillison的研究結(jié)果很可能受到污染物的影響。
2007年,，Gillison公布了她歷時(shí)7年的人口研究成果,，又于第二年發(fā)布了一份研究報(bào)告證明HPV陽(yáng)性口腔癌與HPV陰性口腔癌具有完全不同的風(fēng)險(xiǎn)來源。HPV陽(yáng)性癌癥患者一般性伴侶較多,，但與吸煙和飲酒沒有統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)性,；與此相反，HPV陰性癌癥患者一般都有酗酒和吸煙的習(xí)慣,，但與他們的性行為無關(guān),。Gillison說：“這完全是兩種不同的疾病，或許看上去很相似,，但我知道兩者的發(fā)病原理完全不同,。”
自此之后,，所有對(duì)Gillison研究的懷疑都煙消云散,。2007年,，世界衛(wèi)生組織下屬的位于法國(guó)里昂市的國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)宣布,，有充分的證據(jù)表明HPV是引發(fā)一類口腔癌的病因，口腔癌癥研究學(xué)界很快也認(rèn)可了Gillison的研究成果,?？谇话┗颊叩臄?shù)量過去30年一直在增長(zhǎng)。目前,，美國(guó)每年有1萬例,，到2030年可能會(huì)增加到每年1.6萬例，絕大部分由HPV引發(fā),。在歐洲,，過去10到15年，HPV陽(yáng)性口腔癌的病例數(shù)量增長(zhǎng)了近4倍,。從世界范圍看,，根據(jù)癌癥中心的報(bào)告，45%至90%的口腔癌由HPV引發(fā),。盡管發(fā)病率逐步上升的原因還不清楚,，但人們?cè)絹碓蕉嗟男园閭H或許是原因之一,。
目前已知HPV引發(fā)喉癌的方式與引發(fā)宮頸癌的方式一致：將自身的DNA與健康細(xì)胞的細(xì)胞核相結(jié)合，利用細(xì)胞生產(chǎn)出兩種有害蛋白E6和E7,。這兩種有害蛋白會(huì)附著在兩種重要的腫瘤抑制蛋白p53和pRb上,，并關(guān)閉它們的功能。pRb可以防止過度的細(xì)胞生長(zhǎng),，沒有它便無法檢測(cè)細(xì)胞的增殖,。而p53則能夠在細(xì)胞DNA受損時(shí)捕捉到細(xì)胞分裂的周期，要么促使該細(xì)胞的DNA修復(fù)自身,，要么讓該細(xì)胞徹底死亡,，若p53無法發(fā)揮功能，即便細(xì)胞的DNA受損仍然能夠瘋狂地進(jìn)行復(fù)制,。
在HPV陽(yáng)性癌癥病例中,，雖然病毒會(huì)關(guān)閉p53的功能，但不會(huì)影響到p53的基因,，人體仍然能夠不斷地產(chǎn)生正常的p53,。但HPV陰性癌癥則不然，p53的基因會(huì)發(fā)生突變,，并產(chǎn)生沒有任何功能的蛋白,，這也是為何HPV陽(yáng)性口腔癌患者更易治療的原因。
預(yù)防和治療
早期證據(jù)顯示：治療HPV陽(yáng)性癌癥時(shí),，化療與放療可能會(huì)在某種程度上重新激發(fā)p53的功能,，使它與腫瘤進(jìn)行抗?fàn)帯PV陽(yáng)性癌癥比HPV陰性癌癥容易治療的原因還有很多,，例如HPV陽(yáng)性癌癥患者通常比HPV陰性癌癥患者更加健康,，陽(yáng)性患者可能更加年輕，不吸煙和不飲酒,，并且更愿意遵從醫(yī)囑,。HPV陽(yáng)性癌癥患者更易治療的事實(shí)促使臨床醫(yī)生尋求采用不同手段治療HPV陽(yáng)性癌癥。
當(dāng)前治療口腔癌的標(biāo)準(zhǔn)手段是放療和服用鉑化合物的混合藥物—— 一種有毒的,、強(qiáng)效的化療藥物,。這種治療方法會(huì)產(chǎn)生很多副作用，包括對(duì)喉頭和喉嚨的損傷,，影響患者的語(yǔ)言與吞咽能力,。此外，接受治療后的3年內(nèi),，HPV陽(yáng)性癌癥患者存活的可能性比HPV陰性癌癥患者存活的可能性高58%,，因此臨床醫(yī)生對(duì)因治療所產(chǎn)生的長(zhǎng)期副作用感到憂慮，并努力開發(fā)新的技術(shù)手段,，包括對(duì)人體損傷更低的化療手段,。
研究者還將目光投向癌癥的預(yù)防工作,，希望在源頭上遏制癌癥。與HPV相關(guān)的口腔癌癥中超過90%由HPV-16引發(fā),，這是一種特別危險(xiǎn)的病毒,，是宮頸癌的病因。目前共有兩種疫苗用于防范HPV-16病毒,，分別是默克公司的加德西疫苗以及葛蘭素史克公司的卉妍康疫苗,。
然而，影響政府批準(zhǔn)使用疫苗預(yù)防口腔癌的主要障礙在于：目前,，沒有方法可以證明疫苗能夠起到作用,。在治療宮頸癌時(shí)，醫(yī)生會(huì)從患者的子宮頸提取一部分細(xì)胞,，觀察癌細(xì)胞的擴(kuò)散,，但HPV陽(yáng)性口腔癌癥深植于患者扁桃體的內(nèi)部，因此很難檢測(cè)癌細(xì)胞的活動(dòng),。
研究者還在研究HPV是否還會(huì)引發(fā)其他類型的癌癥,，比如肺癌。雖然過去數(shù)十年間吸煙是引發(fā)肺癌的主因,，但15%至20%的男性肺癌患者與50%的女性肺癌患者從未吸煙,。一份于2001年發(fā)布的論文顯示，在141名癌癥患者中,，研究者從55%的患者體內(nèi)檢測(cè)到HPV的DNA,，而在60名健康個(gè)體中，該比例僅有27%,。醫(yī)生推斷HPV在其中起到重要作用,。雖然還有許多挑戰(zhàn)，Gillison仍然對(duì)頭頸癌的治療持樂觀態(tài)度,，她認(rèn)為對(duì)HPV的新認(rèn)識(shí)能夠幫助醫(yī)生治療癌癥,，并最終依靠疫苗有效防治癌癥。（段歆涔）
