“桑格當(dāng)之無(wú)愧地被稱為‘基因組學(xué)之父’，他的工作為人類讀取和理解基因代碼奠定了基礎(chǔ),，徹底變革了生物學(xué)并極大促進(jìn)了當(dāng)今的醫(yī)學(xué)發(fā)展,。”,、
有一天,，65歲的英國(guó)生物化學(xué)家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）突然停下手中的試驗(yàn)，轉(zhuǎn)身走出實(shí)驗(yàn)室，宣布自己正式退休,。那一年是1983年,。因?yàn)樗X(jué)得，自己的年紀(jì)已經(jīng)足夠大了,，需要開(kāi)始另一種生活,。
此后，在家專心打理花園的桑格逐漸淡出了人們的視野,。直到30年后的2013年11月19日,，他在沉睡中于英國(guó)劍橋郡阿登布魯克醫(yī)院安然離世，享年95歲,。弗雷德里克·桑格這個(gè)名字,，以及與他有關(guān)的種種傳奇往事，再度被世人的記憶所喚醒,。
在分子生物學(xué),、生物化學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域的教科書(shū)中，以桑格的名字命名的試劑,、測(cè)序法是無(wú)法繞過(guò)的經(jīng)典教學(xué)內(nèi)容,，桑格也由此被今天的年輕學(xué)子們奉為“祖師爺”級(jí)的人物。
事實(shí)上,，兩次獲諾貝爾獎(jiǎng),，就足以說(shuō)明桑格在世界科學(xué)界所擁有的分量和地位。因完整測(cè)定了胰島素的氨基酸序列,，證明蛋白質(zhì)具有明確構(gòu)造,，桑格獨(dú)享1958年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)；上世紀(jì)70年代末,，他提出快速測(cè)定脫氧核糖核酸（DNA）序列的技術(shù)“雙脫氧終止法”,，即被稱作“桑格法”的雙脫氧核苷酸鏈終止法，與另外兩名科學(xué)家共享1980年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),。
在科學(xué)史上,，桑格成為繼瑪麗亞·居里、萊納斯·鮑林,、約翰·巴丁之后,，第四位兩度獲頒諾貝爾獎(jiǎng)，且是迄今為止唯一兩次獲得化學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)家,。
英國(guó)維康信托基金會(huì)主席杰里米·法萊爾評(píng)價(jià)：“桑格當(dāng)之無(wú)愧地被稱為‘基因組學(xué)之父’,，他的工作為人類讀取和理解基因代碼奠定了基礎(chǔ)，徹底變革了生物學(xué)并極大促進(jìn)了當(dāng)今的醫(yī)學(xué)發(fā)展,?！?
從認(rèn)識(shí)蛋白質(zhì)開(kāi)始
1918年8月13日，桑格出生于英國(guó)格洛斯特郡，父親是一名內(nèi)科醫(yī)師,，曾作為傳教士在中國(guó)短暫工作,，后因健康原因返回英國(guó)，母親則是從事棉花加工生意的商人后代,。
桑格原本打算跟隨父親的步伐邁入醫(yī)學(xué)界,，但高中畢業(yè)進(jìn)入劍橋大學(xué)學(xué)習(xí)后，轉(zhuǎn)而對(duì)生物化學(xué)產(chǎn)生了濃厚興趣,，決定成為一名科學(xué)家,。而當(dāng)時(shí)的劍橋，正好擁有諸多生物化學(xué)先驅(qū),。
上學(xué)時(shí)桑格表現(xiàn)平平,，從中學(xué)一直到博士畢業(yè)之前，他幾乎沒(méi)有獲得過(guò)任何獎(jiǎng)學(xué)金,，然而父母也沒(méi)有一味要求他在考試中取得高分，而是盡量給他一個(gè)寬松的家庭環(huán)境,，父親的劍橋背景和富裕的家境幫了他不少忙,。
1944年，桑格在劍橋取得化學(xué)專業(yè)的博士學(xué)位,，留校跟隨正在研究胰島素的生物化學(xué)系新任教授阿爾伯特·查爾斯·奇布諾爾開(kāi)始了博士后研究,，專注于為氨基酸排序的工作。
胰島素在人體的糖代謝過(guò)程中起到重要作用,，如果胰島素分泌不足,，就有可能導(dǎo)致糖尿病?？茖W(xué)家開(kāi)始關(guān)注胰島素的生化性質(zhì),，不僅僅因?yàn)樗哂嗅t(yī)學(xué)的應(yīng)用前景，還因?yàn)樗钱?dāng)時(shí)僅有的幾種能夠被提純的蛋白質(zhì),。
在桑格涉足胰島素研究之時(shí),，世界生物學(xué)界對(duì)于蛋白質(zhì)的認(rèn)知存在較大分歧，一種觀點(diǎn)認(rèn)為,，蛋白質(zhì)沒(méi)有明確的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu),；而另一派則堅(jiān)持認(rèn)為蛋白質(zhì)具有結(jié)構(gòu)，并且可以通過(guò)化學(xué)方法測(cè)定氨基酸的排列順序,。
桑格以牛胰島素作為樣本,，開(kāi)始確定胰島素分子中的51個(gè)氨基酸序列。他發(fā)現(xiàn)了一種方法,，可以截?cái)噙B接氨基酸鏈的“橋”,，這使得他可以研究單個(gè)的氨基酸片段，然后他又將這些片段重新組合成氨基酸長(zhǎng)鏈，進(jìn)而推導(dǎo)出完整的胰島素結(jié)構(gòu),。1953年,，桑格成功地測(cè)序了胰島素的氨基酸序列。
“這是非常不容易的工作,?！敝袊?guó)科學(xué)院院士、分子生物學(xué)家洪國(guó)藩告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者,，桑格在科學(xué)界對(duì)蛋白質(zhì)的認(rèn)識(shí)還很匱乏的情況下,，不但明確回答了蛋白質(zhì)具有結(jié)構(gòu)，而且成為世界上第一個(gè)搞清楚其氨基酸排列順序的人,。
1965年,，我國(guó)科學(xué)家用人工方法合成了具有生物活性的結(jié)晶牛胰島素，在世界上首次實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的人工合成,。在洪國(guó)藩看來(lái),，我國(guó)科技史上這項(xiàng)與“兩彈一星”齊名的偉大成就，是桑格的研究與中國(guó)科學(xué)最為直接而緊密的連接點(diǎn),。
“如果沒(méi)有桑格搞清楚胰島素的結(jié)構(gòu),，我們就沒(méi)有辦法進(jìn)行人工合成?！焙閲?guó)藩說(shuō),，更為重要的是，中國(guó)科學(xué)家成功實(shí)現(xiàn)胰島素的人工合成,，反過(guò)來(lái)支持并證明了桑格蛋白質(zhì)測(cè)序的正確性,。
桑格測(cè)定蛋白質(zhì)序列的方法至今仍有應(yīng)用，而他所使用的2,，4-二硝基氟苯此后被稱為“桑格試劑”,，該試劑與自由氨基的反應(yīng)則被稱作“桑格反應(yīng)”。這項(xiàng)工作為他贏得了第一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng),。
“測(cè)序,，測(cè)序，測(cè)序”
獲得1958年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)之后,，來(lái)自世界各地的訪學(xué)和學(xué)術(shù)報(bào)告邀請(qǐng)紛至沓來(lái),，而桑格卻并不打算離開(kāi)自己所鐘愛(ài)的實(shí)驗(yàn)室生活，他一一婉拒,，繼續(xù)躬耕實(shí)驗(yàn),。
1962年，桑格參與籌建了隸屬于英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室,，這個(gè)實(shí)驗(yàn)室后來(lái)成為世界生命科學(xué)領(lǐng)域的“研究圣地”,，迄今為止誕生了13位諾貝爾獎(jiǎng)獲得者,。然而作為創(chuàng)建元老的桑格，卻始終沒(méi)有擔(dān)任太多職務(wù),，因?yàn)椤皡⑴c管理事務(wù)太痛苦了”,。
在研究年鑒上，桑格曾以“測(cè)序,，測(cè)序,，測(cè)序”作為題目總結(jié)自己一生的工作。上世紀(jì)70年代,，隨著生命科學(xué)研究的深入,，桑格將注意力轉(zhuǎn)向RNA和DNA的測(cè)序研究。
而對(duì)于桑格此后致力于發(fā)明一種全新的DNA測(cè)序方法,，英國(guó)同行之間流傳著一段頗耐人尋味的小故事,。
曾在英國(guó)牛津大學(xué)留學(xué)的中科院北京生命科學(xué)研究院副院長(zhǎng)高福告訴記者，當(dāng)時(shí)有很多科學(xué)家在分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室排隊(duì)測(cè)序,，桑格也不例外,。然而有一天，排隊(duì)等待的低效率讓桑格很是煩惱,，于是,，他決心要從漫長(zhǎng)的隊(duì)伍中離開(kāi)，自己去發(fā)明一種更為快速的測(cè)序方法,。
“原本排著隊(duì)就能在Nature或Science這樣的雜志上發(fā)篇論文，可是桑格說(shuō)他不排隊(duì)了,，要去做一個(gè)創(chuàng)新性的新方法,。”高福說(shuō),，桑格的選擇,，也從一個(gè)側(cè)面印證了英國(guó)科學(xué)界優(yōu)良的創(chuàng)新型研究傳統(tǒng)。
桑格最先想到了自己曾用于蛋白質(zhì)測(cè)序的“拼圖法”,，但他很快發(fā)現(xiàn)這種手段在面對(duì)信息量龐大的DNA時(shí)毫無(wú)用武之地,。自認(rèn)為并不聰明的桑格，曾說(shuō)自己“只是個(gè)一輩子在實(shí)驗(yàn)室里瞎胡混的家伙”,，埋頭實(shí)驗(yàn)室成為他的“成功密鑰”,。
最終，后來(lái)被稱為“桑格法”的“雙脫氧終止法”測(cè)序技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生,，他利用該技術(shù)成功定序出一種噬菌體的基因組序列,。這也是科學(xué)家首次完整的基因組定序工作。相較于當(dāng)時(shí)其他的DNA測(cè)序方法,，桑格的技術(shù)使用了較不具毒性的材料,。這一系列工作,，為他贏得了第二次諾貝爾獎(jiǎng)。
桑格兩次獲諾獎(jiǎng)的研究,，都涉及生物大分子的一級(jí)結(jié)構(gòu)及其測(cè)序,，英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)前主任科林·布萊克莫爾評(píng)價(jià)，桑格發(fā)明的兩項(xiàng)技術(shù)打開(kāi)了分子生物學(xué),、遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究領(lǐng)域的大門,。
隨著基因組研究的飛速發(fā)展，科學(xué)家開(kāi)始想要破解上帝留給人類的基因“天書(shū)”,。而作為第一代測(cè)序技術(shù)的“桑格法”,，成為1990年正式啟動(dòng)的“人類基因組”計(jì)劃得以順利開(kāi)展的關(guān)鍵。
因?yàn)閰挓┝伺抨?duì),，桑格轉(zhuǎn)而自己研究起新的DNA測(cè)序方法,。關(guān)于這段有些傳奇色彩的故事，高福認(rèn)為它對(duì)當(dāng)下中國(guó)的科學(xué)界有很大啟發(fā),?！叭绻８裰皇桥胖?duì)在Nature上發(fā)了幾篇論文，那么相對(duì)于發(fā)明一種新的測(cè)序方法來(lái)說(shuō),，究竟哪個(gè)貢獻(xiàn)大呢,？”
盡管桑格幾十年來(lái)一直身處實(shí)驗(yàn)室一線并且成名很早，但如今若要在公共檢索系統(tǒng)中查找,，他一生發(fā)表的論文和評(píng)述不會(huì)超過(guò)百篇,。即便在他一年之內(nèi)發(fā)表論文最多的1969年，文章總數(shù)量也僅有5篇,。然而,，他于1977年與人合作撰寫(xiě)的關(guān)于DNA測(cè)序的文章，發(fā)表至今已被引用超6萬(wàn)次,。
“在我們當(dāng)前的科學(xué)環(huán)境中,，大家急急忙忙多發(fā)了幾篇論文，數(shù)量上去了不少,，但是對(duì)于科學(xué)的真正貢獻(xiàn)究竟在哪里呢,？”在高福看來(lái),，桑格的追求和成就值得今天的中國(guó)科學(xué)家深思,。
“高級(jí)技術(shù)員”的歷史價(jià)值
桑格被認(rèn)為是“20世紀(jì)英國(guó)科學(xué)的英雄人物”，他在65歲時(shí)宣布退休的決定讓很多人詫異,。而他解釋說(shuō),，到了這般年紀(jì)還作研究，如果達(dá)不到自己期望的水準(zhǔn)心里會(huì)覺(jué)得不安,，不如把位置讓給年輕人,。
1993年,，英國(guó)維康信托基金會(huì)和醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)在劍橋大學(xué)成立了桑格中心，后改名為桑格研究院,。有趣的是,，這所以桑格的名字命名的著名研究機(jī)構(gòu)有一項(xiàng)觀光項(xiàng)目，就是帶著大家去欣賞桑格退休后精心打理的花園,。
回望科學(xué)生涯,，桑格在為自己所寫(xiě)的唯一一篇自傳中總結(jié)道：“對(duì)于科學(xué)家來(lái)說(shuō)，行動(dòng)就是做實(shí)驗(yàn),?！?
因?yàn)樯８竦闹匾暙I(xiàn)都是在生物大分子的測(cè)序技術(shù)方面，曾有另一位諾獎(jiǎng)獲得者對(duì)桑格作出這樣的評(píng)價(jià)：“他是一個(gè)高級(jí)技術(shù)員,?！?
“這樣的評(píng)價(jià)其實(shí)并沒(méi)有錯(cuò)。桑格確實(shí)擁有很強(qiáng)的技術(shù)能力,，而且,，他所發(fā)明的技術(shù)非常重要?！备吒Ｕf(shuō),，對(duì)于科學(xué)家而言，找到適合自己個(gè)性的角色至關(guān)重要,。
而在中科院北京基因組所研究員于軍看來(lái),，技術(shù)有其“時(shí)效性”的問(wèn)題，盡管桑格的蛋白質(zhì)測(cè)序技術(shù)和DNA測(cè)序技術(shù)今天還有應(yīng)用,，但使用范圍已經(jīng)非常有限,。因此，桑格的貢獻(xiàn),，要放在歷史的大背景下來(lái)理解。
“諾貝爾獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給從事技術(shù)方法研究的科學(xué)家,，這種情況并不多見(jiàn),，更多的是因?yàn)榭茖W(xué)發(fā)現(xiàn)而獲獎(jiǎng)?！庇谲娬f(shuō),，桑格發(fā)明的測(cè)序技術(shù)正是他在科學(xué)界能夠擁有獨(dú)特地位的標(biāo)志性特征。
“沒(méi)有桑格對(duì)測(cè)序技術(shù)的發(fā)明,，就沒(méi)有基因組學(xué)的概念出來(lái),。”正致力于新一代測(cè)序儀研究的中科院北京基因組研究所副研究員任魯風(fēng)評(píng)價(jià)說(shuō),，“桑格法”是一個(gè)里程碑式的DNA測(cè)序技術(shù),。
1980年,，應(yīng)中科院上海生物化學(xué)研究所時(shí)任所長(zhǎng)王應(yīng)睞的邀請(qǐng)，桑格曾來(lái)到中國(guó)進(jìn)行短暫訪問(wèn),?！皡⒂^交流中他發(fā)現(xiàn)，有些實(shí)驗(yàn)藥品,、生物制品我們買不到,，桑格就一一記下來(lái)，回到英國(guó)后的一個(gè)禮拜之內(nèi),，他就把那些用品寄往中國(guó),。”洪國(guó)藩院士回憶,。
洪國(guó)藩在劍橋進(jìn)修期間曾跟隨桑格從事研究,，兩人結(jié)下深厚友誼。在他的印象中,，桑格性格溫和,，但也不是很多人以為的沉默寡言?！懊慨?dāng)聽(tīng)到你有新的科學(xué)想法,，他就會(huì)非常高興?！焙閲?guó)藩認(rèn)為,，正是興趣和專注成就了桑格輝煌的科學(xué)人生。
