□本報(bào)記者 王 丹□
我國是世界上食管癌發(fā)病率最高的國家之一,。然而，上世紀(jì)90年代,，我國食管癌患者的5年生存率僅為30.4%,，遠(yuǎn)低于國際平均水平；到本世紀(jì)初,，我國尚未建立高效,、敏感的早期篩查技術(shù)，早診早治目標(biāo)人群也未確定,；由于缺乏本土的規(guī)范化治療指南,，我國食管癌治療策略只能照搬美國,，治療水平難以提高。
如今,，食管癌防治的尷尬局面正在扭轉(zhuǎn),。由中國科學(xué)院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長赫捷領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì),，歷時(shí)13年,，對食管癌篩查、早診早治,、中晚期綜合治療以及分子水平臨床病理特征等規(guī)范化治療的關(guān)鍵技術(shù),，進(jìn)行了系統(tǒng)研究及應(yīng)用。他們的研究成果榮登2013年度國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)榜單,。
找準(zhǔn)國人食管癌干預(yù)“起點(diǎn)”
早在上世紀(jì)50年代末,，河南省林縣（現(xiàn)林州市）作為食管癌“重災(zāi)區(qū)”聞名全國。周恩來總理曾指示“摸清情況,，研究出對策”,。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所作為主力軍，派出專家醫(yī)療隊(duì),，長駐林縣,。這成為我國食管癌早診早治工作的起點(diǎn)。
“2003年原衛(wèi)生部印發(fā)的《中國癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要》（2004-2010）,，第一次正式提出要提高癌癥的早期診斷率,、早期治療率以及5年生存率等。從這時(shí)起,，食管癌早診早治從現(xiàn)場項(xiàng)目向高危人群和高發(fā)地區(qū)的公共衛(wèi)生服務(wù)均等化項(xiàng)目發(fā)展,。”原衛(wèi)生部食管癌/賁門癌早診早治項(xiàng)目專家組組長,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡科主任王貴齊說,，當(dāng)時(shí)專家團(tuán)隊(duì)亟待解決的就是建立早期篩查技術(shù)、確定早診早治人群及方法等一系列問題,。
“近幾十年的流行病學(xué)調(diào)查顯示,，我國食管癌95%的患者均為鱗癌，而西方食管鱗癌比例僅為5%左右,。如何界定早診早治的目標(biāo)人群,，采用什么方法實(shí)現(xiàn)早診早治，可以借鑒的經(jīng)驗(yàn)非常少,?！蓖踬F齊說。
據(jù)介紹,，該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)通過對河南林州,、河北磁縣,、山東肥城、山西陽城等食管癌高發(fā)區(qū)的高危人群進(jìn)行長期連續(xù)隨訪,，分析各類食管疾病的癌變風(fēng)險(xiǎn),。研究人員發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌是鱗狀上皮異型增生由輕度到重度逐級進(jìn)展而來,， 而癌變風(fēng)險(xiǎn)隨異型增生程度的加重而增大,。重度異型增生的惡變風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)75%?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn),，研究團(tuán)隊(duì)首次確定，重度異型增生應(yīng)作為食管鱗癌患者早期治療的“起點(diǎn)”,。
“第一步就是要確定干預(yù)技術(shù)與方法,。”王貴齊介紹,，自上世紀(jì)60年代起,，我國一直采用食管拉網(wǎng)細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)行篩查。即讓患者將一個(gè)帶網(wǎng)罩的氣囊管吞入胃中,，然后充氣，再慢慢拉出,，通過網(wǎng)罩上帶出的病變處淺表細(xì)胞,，進(jìn)行涂片顯微鏡觀察?！半m然這一傳統(tǒng)方式簡便易行,，但其漏診率高達(dá)約50%?！?
為提高早期癌檢出率,，項(xiàng)目組在食管癌高發(fā)區(qū)全面采用直接內(nèi)鏡檢查加碘染色指示活檢技術(shù)，即目前國際公認(rèn)的食管癌篩查和早期診斷的金標(biāo)準(zhǔn),。為了讓患者獲得早期治療,，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)還在多個(gè)高發(fā)區(qū)開展了內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)及多環(huán)黏膜切除術(shù)等內(nèi)鏡微創(chuàng)治療技術(shù)?！斑@就意味著,，患者通過內(nèi)鏡下碘染色輔以多點(diǎn)活檢進(jìn)行食管癌篩查后，一旦發(fā)現(xiàn)病變組織,，就可以繼續(xù)接受內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療,，內(nèi)鏡將食管癌的早診早治真正無縫連接在一起?！?
截至目前,，該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)已在全國食管癌高發(fā)地區(qū)建立了33個(gè)早診早治基地,，累計(jì)篩查高危人群25.6萬余人次，共發(fā)現(xiàn)食管癌3821例,，其中早期病例達(dá)70%,。有2739名早期食管癌及癌前病變患者接受了內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療。
“老一代專家,、教授通過多年的研究探索出許多可以借鑒的成功經(jīng)驗(yàn)和結(jié)果,，我們正是站在這些巨人的肩膀上才取得這些成功的?！蓖踬F齊說,，鑒于我國在早診早治方面積累的大量經(jīng)驗(yàn)，并取得的突出成績,，該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)已經(jīng)受邀為美國 《當(dāng)代臨床指南》系列臨床實(shí)踐指南叢書撰寫食管癌篩查章節(jié),。
走出規(guī)范化治療中國道路
從發(fā)病初期時(shí)的進(jìn)食灼燒感，到疾病中期的進(jìn)食困難,，再到疾病晚期的水米難進(jìn),，食管癌的疾病進(jìn)程相當(dāng)緩慢。由于早期癥狀不明顯,，我國大部分食管癌患者入院時(shí)已經(jīng)處于疾病中晚期,，以外科為主的綜合治療是這部分患者長期生存的最有效方法。
“我國不同地域,、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu),、不同科室甚至相同科室的不同醫(yī)生，在食管癌治療方法選擇上都有不同程度的差異,?！焙战萏寡裕委煼椒ǖ碾S意性,，可能導(dǎo)致患者淋巴結(jié)清掃不徹底,，治療不規(guī)范，長期生存率不佳,。
為此,，研究團(tuán)隊(duì)提出食管癌可切除性評估的6項(xiàng)原則，確立了根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位選擇手術(shù)入路的原則,，提出食管癌術(shù)后常見并發(fā)癥的預(yù)防及診治策略等一系列治療規(guī)范,。
針對放療、化療對食管癌患者無效或效果不確定的傳統(tǒng)看法,，研究團(tuán)隊(duì)通過國際最大規(guī)模（418例）的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),，首次證明術(shù)前放療可以降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，提高手術(shù)切除率，減少術(shù)后復(fù)發(fā),，提高5年生存率,，并且不增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率；術(shù)后預(yù)防性放療可以提高患者的5年生存率,，且放療反應(yīng)越重,，生存獲益越明顯，由此創(chuàng)建了食管癌中晚期綜合治療的新策略,。
該研究團(tuán)隊(duì)還在國際上首次確立食管小細(xì)胞癌以化療為主的綜合治療原則,，同時(shí)以國際最大組（126例）病例分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期,、原發(fā)灶長度和化療是食管小細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素,。
由赫捷擔(dān)任主任委員的中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會，組織專家,，結(jié)合上述研究成果,，制定并正式出版了我國首部《食管癌規(guī)范化診治指南》。項(xiàng)目組建立了包括講座,、學(xué)術(shù)研討,、現(xiàn)場演示、網(wǎng)絡(luò)傳播和衛(wèi)星傳送等全方位應(yīng)用推廣體系,，全國82家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與,，3800余名相關(guān)專業(yè)醫(yī)師接受培訓(xùn)，每年有近10萬名患者因此獲益,。
課題組還建立國際最大食管癌規(guī)范化治療網(wǎng)絡(luò)監(jiān)察平臺,，利用自主知識產(chǎn)權(quán)的信息融合網(wǎng)絡(luò)技術(shù)平臺，對應(yīng)用單位的食管癌診治方式和療效隨訪等開展大規(guī)模的調(diào)查研究,，累計(jì)監(jiān)察患者31883名，證實(shí)規(guī)范化治療實(shí)施符合率達(dá)90.8%,。
根據(jù)粗算,，上述應(yīng)用推廣單位食管癌患者整體5年生存率提高了5%~10%，平均住院日縮短1天~8天,。
為國人“基因密碼”解鎖
“雖然環(huán)境因素和生活方式被公認(rèn)是食管癌的重要成因,，但處于相同環(huán)境中的人群只有少量個(gè)體發(fā)病，表明食管癌的發(fā)生還與患者自身的遺傳因素相關(guān),，可能是環(huán)境與遺傳共同作用的結(jié)果,。”自1996年起,，項(xiàng)目組成員之一,、中國工程院院士林東昕便帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，對中國人食管癌的遺傳易感標(biāo)志和致病因素進(jìn)行了深入研究,。
“西方鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率低,，所以西方研究者的研究興趣也低,，同時(shí)不可能有足夠的研究樣本?！?012年,，林東昕帶領(lǐng)研究人員對2031名食管鱗狀細(xì)胞癌患者和2044個(gè)正常對照組進(jìn)行了全基因組遺傳變異的關(guān)聯(lián)研究，首次發(fā)現(xiàn)3個(gè)新的中國人食管鱗癌遺傳易感位點(diǎn),。該研究論文發(fā)表于國際頂級專業(yè)期刊《自然·遺傳學(xué)》上,，影響因子為35.5，并被該雜志評為同類研究的代表性成果,。
“這一發(fā)現(xiàn)揭示了中國人食管鱗癌發(fā)病過程中遺傳與環(huán)境因素協(xié)同作用的關(guān)鍵結(jié)合點(diǎn),。”林東昕指出,，一些遺傳易感位點(diǎn)只在吸煙和飲酒的人群中跟食管癌相關(guān),，一些易感位點(diǎn)與食管癌的相關(guān)性在有環(huán)境因素存在時(shí)顯著增強(qiáng)，即攜帶這些易感基因的人如果有吸煙和過度飲酒習(xí)慣更容易發(fā)生食管癌,，這些都為食管癌的預(yù)防提供了理論依據(jù),。“雖然這些研究結(jié)果尚未在臨床應(yīng)用,，對于尋找早期檢測和診斷的生物標(biāo)記以及治療的潛在靶點(diǎn)無疑具有重要的意義,。”林東昕說,。
我國是世界上食管癌發(fā)病率最高的國家之一,。然而，上世紀(jì)90年代,，我國食管癌患者的5年生存率僅為30.4%,，遠(yuǎn)低于國際平均水平；到本世紀(jì)初,，我國尚未建立高效,、敏感的早期篩查技術(shù)，早診早治目標(biāo)人群也未確定,；由于缺乏本土的規(guī)范化治療指南,，我國食管癌治療策略只能照搬美國,，治療水平難以提高。
如今,，食管癌防治的尷尬局面正在扭轉(zhuǎn),。由中國科學(xué)院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長赫捷領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì),，歷時(shí)13年,，對食管癌篩查、早診早治,、中晚期綜合治療以及分子水平臨床病理特征等規(guī)范化治療的關(guān)鍵技術(shù),，進(jìn)行了系統(tǒng)研究及應(yīng)用。他們的研究成果榮登2013年度國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)榜單,。
找準(zhǔn)國人食管癌干預(yù)“起點(diǎn)”
早在上世紀(jì)50年代末,，河南省林縣（現(xiàn)林州市）作為食管癌“重災(zāi)區(qū)”聞名全國。周恩來總理曾指示“摸清情況,，研究出對策”,。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所作為主力軍，派出專家醫(yī)療隊(duì),，長駐林縣,。這成為我國食管癌早診早治工作的起點(diǎn)。
“2003年原衛(wèi)生部印發(fā)的《中國癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要》（2004-2010）,，第一次正式提出要提高癌癥的早期診斷率,、早期治療率以及5年生存率等。從這時(shí)起,，食管癌早診早治從現(xiàn)場項(xiàng)目向高危人群和高發(fā)地區(qū)的公共衛(wèi)生服務(wù)均等化項(xiàng)目發(fā)展,。”原衛(wèi)生部食管癌/賁門癌早診早治項(xiàng)目專家組組長,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡科主任王貴齊說,，當(dāng)時(shí)專家團(tuán)隊(duì)亟待解決的就是建立早期篩查技術(shù)、確定早診早治人群及方法等一系列問題,。
“近幾十年的流行病學(xué)調(diào)查顯示,，我國食管癌95%的患者均為鱗癌，而西方食管鱗癌比例僅為5%左右,。如何界定早診早治的目標(biāo)人群,，采用什么方法實(shí)現(xiàn)早診早治，可以借鑒的經(jīng)驗(yàn)非常少,?！蓖踬F齊說。
據(jù)介紹,，該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)通過對河南林州,、河北磁縣,、山東肥城、山西陽城等食管癌高發(fā)區(qū)的高危人群進(jìn)行長期連續(xù)隨訪,，分析各類食管疾病的癌變風(fēng)險(xiǎn),。研究人員發(fā)現(xiàn)，食管鱗癌是鱗狀上皮異型增生由輕度到重度逐級進(jìn)展而來,， 而癌變風(fēng)險(xiǎn)隨異型增生程度的加重而增大,。重度異型增生的惡變風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)75%?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn),，研究團(tuán)隊(duì)首次確定，重度異型增生應(yīng)作為食管鱗癌患者早期治療的“起點(diǎn)”,。
“第一步就是要確定干預(yù)技術(shù)與方法,。”王貴齊介紹,，自上世紀(jì)60年代起,，我國一直采用食管拉網(wǎng)細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)行篩查。即讓患者將一個(gè)帶網(wǎng)罩的氣囊管吞入胃中,，然后充氣，再慢慢拉出,，通過網(wǎng)罩上帶出的病變處淺表細(xì)胞,，進(jìn)行涂片顯微鏡觀察?！半m然這一傳統(tǒng)方式簡便易行,，但其漏診率高達(dá)約50%?！?
為提高早期癌檢出率,，項(xiàng)目組在食管癌高發(fā)區(qū)全面采用直接內(nèi)鏡檢查加碘染色指示活檢技術(shù)，即目前國際公認(rèn)的食管癌篩查和早期診斷的金標(biāo)準(zhǔn),。為了讓患者獲得早期治療,，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)還在多個(gè)高發(fā)區(qū)開展了內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)及多環(huán)黏膜切除術(shù)等內(nèi)鏡微創(chuàng)治療技術(shù)?！斑@就意味著,，患者通過內(nèi)鏡下碘染色輔以多點(diǎn)活檢進(jìn)行食管癌篩查后，一旦發(fā)現(xiàn)病變組織,，就可以繼續(xù)接受內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療,，內(nèi)鏡將食管癌的早診早治真正無縫連接在一起?！?
截至目前,，該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)已在全國食管癌高發(fā)地區(qū)建立了33個(gè)早診早治基地,，累計(jì)篩查高危人群25.6萬余人次，共發(fā)現(xiàn)食管癌3821例,，其中早期病例達(dá)70%,。有2739名早期食管癌及癌前病變患者接受了內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療。
“老一代專家,、教授通過多年的研究探索出許多可以借鑒的成功經(jīng)驗(yàn)和結(jié)果,，我們正是站在這些巨人的肩膀上才取得這些成功的?！蓖踬F齊說,，鑒于我國在早診早治方面積累的大量經(jīng)驗(yàn)，并取得的突出成績,，該項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)已經(jīng)受邀為美國 《當(dāng)代臨床指南》系列臨床實(shí)踐指南叢書撰寫食管癌篩查章節(jié),。
走出規(guī)范化治療中國道路
從發(fā)病初期時(shí)的進(jìn)食灼燒感，到疾病中期的進(jìn)食困難,，再到疾病晚期的水米難進(jìn),，食管癌的疾病進(jìn)程相當(dāng)緩慢。由于早期癥狀不明顯,，我國大部分食管癌患者入院時(shí)已經(jīng)處于疾病中晚期,，以外科為主的綜合治療是這部分患者長期生存的最有效方法。
“我國不同地域,、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu),、不同科室甚至相同科室的不同醫(yī)生，在食管癌治療方法選擇上都有不同程度的差異,?！焙战萏寡裕委煼椒ǖ碾S意性,，可能導(dǎo)致患者淋巴結(jié)清掃不徹底,，治療不規(guī)范，長期生存率不佳,。
為此,，研究團(tuán)隊(duì)提出食管癌可切除性評估的6項(xiàng)原則，確立了根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位選擇手術(shù)入路的原則,，提出食管癌術(shù)后常見并發(fā)癥的預(yù)防及診治策略等一系列治療規(guī)范,。
針對放療、化療對食管癌患者無效或效果不確定的傳統(tǒng)看法,，研究團(tuán)隊(duì)通過國際最大規(guī)模（418例）的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn),，首次證明術(shù)前放療可以降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，提高手術(shù)切除率，減少術(shù)后復(fù)發(fā),，提高5年生存率,，并且不增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率；術(shù)后預(yù)防性放療可以提高患者的5年生存率,，且放療反應(yīng)越重,，生存獲益越明顯，由此創(chuàng)建了食管癌中晚期綜合治療的新策略,。
該研究團(tuán)隊(duì)還在國際上首次確立食管小細(xì)胞癌以化療為主的綜合治療原則,，同時(shí)以國際最大組（126例）病例分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期,、原發(fā)灶長度和化療是食管小細(xì)胞癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素,。
由赫捷擔(dān)任主任委員的中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會，組織專家,，結(jié)合上述研究成果,，制定并正式出版了我國首部《食管癌規(guī)范化診治指南》。項(xiàng)目組建立了包括講座,、學(xué)術(shù)研討,、現(xiàn)場演示、網(wǎng)絡(luò)傳播和衛(wèi)星傳送等全方位應(yīng)用推廣體系,，全國82家醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與,，3800余名相關(guān)專業(yè)醫(yī)師接受培訓(xùn)，每年有近10萬名患者因此獲益,。
課題組還建立國際最大食管癌規(guī)范化治療網(wǎng)絡(luò)監(jiān)察平臺,，利用自主知識產(chǎn)權(quán)的信息融合網(wǎng)絡(luò)技術(shù)平臺，對應(yīng)用單位的食管癌診治方式和療效隨訪等開展大規(guī)模的調(diào)查研究,，累計(jì)監(jiān)察患者31883名，證實(shí)規(guī)范化治療實(shí)施符合率達(dá)90.8%,。
根據(jù)粗算,，上述應(yīng)用推廣單位食管癌患者整體5年生存率提高了5%~10%，平均住院日縮短1天~8天,。
為國人“基因密碼”解鎖
“雖然環(huán)境因素和生活方式被公認(rèn)是食管癌的重要成因,，但處于相同環(huán)境中的人群只有少量個(gè)體發(fā)病，表明食管癌的發(fā)生還與患者自身的遺傳因素相關(guān),，可能是環(huán)境與遺傳共同作用的結(jié)果,。”自1996年起,，項(xiàng)目組成員之一,、中國工程院院士林東昕便帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，對中國人食管癌的遺傳易感標(biāo)志和致病因素進(jìn)行了深入研究,。
“西方鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病率低,，所以西方研究者的研究興趣也低,，同時(shí)不可能有足夠的研究樣本?！?012年,，林東昕帶領(lǐng)研究人員對2031名食管鱗狀細(xì)胞癌患者和2044個(gè)正常對照組進(jìn)行了全基因組遺傳變異的關(guān)聯(lián)研究，首次發(fā)現(xiàn)3個(gè)新的中國人食管鱗癌遺傳易感位點(diǎn),。該研究論文發(fā)表于國際頂級專業(yè)期刊《自然·遺傳學(xué)》上,，影響因子為35.5，并被該雜志評為同類研究的代表性成果,。
“這一發(fā)現(xiàn)揭示了中國人食管鱗癌發(fā)病過程中遺傳與環(huán)境因素協(xié)同作用的關(guān)鍵結(jié)合點(diǎn),。”林東昕指出,，一些遺傳易感位點(diǎn)只在吸煙和飲酒的人群中跟食管癌相關(guān),，一些易感位點(diǎn)與食管癌的相關(guān)性在有環(huán)境因素存在時(shí)顯著增強(qiáng)，即攜帶這些易感基因的人如果有吸煙和過度飲酒習(xí)慣更容易發(fā)生食管癌,，這些都為食管癌的預(yù)防提供了理論依據(jù),。“雖然這些研究結(jié)果尚未在臨床應(yīng)用,，對于尋找早期檢測和診斷的生物標(biāo)記以及治療的潛在靶點(diǎn)無疑具有重要的意義,。”林東昕說,。
