□本報記者 王 丹□
我國是世界上食管癌發(fā)病率最高的國家之一,。然而,，上世紀90年代，我國食管癌患者的5年生存率僅為30.4%,，遠低于國際平均水平,；到本世紀初，我國尚未建立高效,、敏感的早期篩查技術(shù),，早診早治目標人群也未確定；由于缺乏本土的規(guī)范化治療指南,，我國食管癌治療策略只能照搬美國,，治療水平難以提高。
如今,，食管癌防治的尷尬局面正在扭轉(zhuǎn),。由中國科學(xué)院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長赫捷領(lǐng)銜的研究團隊,，歷時13年,，對食管癌篩查、早診早治,、中晚期綜合治療以及分子水平臨床病理特征等規(guī)范化治療的關(guān)鍵技術(shù),，進行了系統(tǒng)研究及應(yīng)用。他們的研究成果榮登2013年度國家科學(xué)技術(shù)進步獎一等獎榜單。
找準國人食管癌干預(yù)“起點”
早在上世紀50年代末,，河南省林縣（現(xiàn)林州市）作為食管癌“重災(zāi)區(qū)”聞名全國,。周恩來總理曾指示“摸清情況，研究出對策”,。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所作為主力軍,，派出專家醫(yī)療隊，長駐林縣,。這成為我國食管癌早診早治工作的起點,。
“2003年原衛(wèi)生部印發(fā)的《中國癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要》（2004-2010），第一次正式提出要提高癌癥的早期診斷率,、早期治療率以及5年生存率等。從這時起,，食管癌早診早治從現(xiàn)場項目向高危人群和高發(fā)地區(qū)的公共衛(wèi)生服務(wù)均等化項目發(fā)展,。”原衛(wèi)生部食管癌/賁門癌早診早治項目專家組組長,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡科主任王貴齊說,，當(dāng)時專家團隊亟待解決的就是建立早期篩查技術(shù)、確定早診早治人群及方法等一系列問題,。
“近幾十年的流行病學(xué)調(diào)查顯示,，我國食管癌95%的患者均為鱗癌，而西方食管鱗癌比例僅為5%左右,。如何界定早診早治的目標人群,，采用什么方法實現(xiàn)早診早治，可以借鑒的經(jīng)驗非常少,?！蓖踬F齊說。
據(jù)介紹,，該項目團隊通過對河南林州,、河北磁縣、山東肥城,、山西陽城等食管癌高發(fā)區(qū)的高危人群進行長期連續(xù)隨訪,，分析各類食管疾病的癌變風(fēng)險。研究人員發(fā)現(xiàn),，食管鱗癌是鱗狀上皮異型增生由輕度到重度逐級進展而來,， 而癌變風(fēng)險隨異型增生程度的加重而增大。重度異型增生的惡變風(fēng)險高達75%,?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究團隊首次確定，重度異型增生應(yīng)作為食管鱗癌患者早期治療的“起點”,。
“第一步就是要確定干預(yù)技術(shù)與方法,。”王貴齊介紹,，自上世紀60年代起,，我國一直采用食管拉網(wǎng)細胞學(xué)檢查進行篩查。即讓患者將一個帶網(wǎng)罩的氣囊管吞入胃中,，然后充氣,，再慢慢拉出，通過網(wǎng)罩上帶出的病變處淺表細胞,，進行涂片顯微鏡觀察,。“雖然這一傳統(tǒng)方式簡便易行,，但其漏診率高達約50%,。”
為提高早期癌檢出率,，項目組在食管癌高發(fā)區(qū)全面采用直接內(nèi)鏡檢查加碘染色指示活檢技術(shù),，即目前國際公認的食管癌篩查和早期診斷的金標準。為了讓患者獲得早期治療,，項目團隊還在多個高發(fā)區(qū)開展了內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)及多環(huán)黏膜切除術(shù)等內(nèi)鏡微創(chuàng)治療技術(shù),。“這就意味著,，患者通過內(nèi)鏡下碘染色輔以多點活檢進行食管癌篩查后,，一旦發(fā)現(xiàn)病變組織，就可以繼續(xù)接受內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療,，內(nèi)鏡將食管癌的早診早治真正無縫連接在一起,。”
截至目前,，該項目團隊已在全國食管癌高發(fā)地區(qū)建立了33個早診早治基地,，累計篩查高危人群25.6萬余人次，共發(fā)現(xiàn)食管癌3821例,，其中早期病例達70%,。有2739名早期食管癌及癌前病變患者接受了內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療。
“老一代專家,、教授通過多年的研究探索出許多可以借鑒的成功經(jīng)驗和結(jié)果,，我們正是站在這些巨人的肩膀上才取得這些成功的?！蓖踬F齊說,，鑒于我國在早診早治方面積累的大量經(jīng)驗,，并取得的突出成績，該項目團隊已經(jīng)受邀為美國 《當(dāng)代臨床指南》系列臨床實踐指南叢書撰寫食管癌篩查章節(jié),。
走出規(guī)范化治療中國道路
從發(fā)病初期時的進食灼燒感,，到疾病中期的進食困難，再到疾病晚期的水米難進,，食管癌的疾病進程相當(dāng)緩慢,。由于早期癥狀不明顯，我國大部分食管癌患者入院時已經(jīng)處于疾病中晚期,，以外科為主的綜合治療是這部分患者長期生存的最有效方法,。
“我國不同地域、不同醫(yī)療機構(gòu),、不同科室甚至相同科室的不同醫(yī)生,，在食管癌治療方法選擇上都有不同程度的差異?！焙战萏寡?，治療方法的隨意性，可能導(dǎo)致患者淋巴結(jié)清掃不徹底,，治療不規(guī)范，長期生存率不佳,。
為此,，研究團隊提出食管癌可切除性評估的6項原則，確立了根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位選擇手術(shù)入路的原則,，提出食管癌術(shù)后常見并發(fā)癥的預(yù)防及診治策略等一系列治療規(guī)范,。
針對放療、化療對食管癌患者無效或效果不確定的傳統(tǒng)看法,，研究團隊通過國際最大規(guī)模（418例）的前瞻性隨機對照臨床試驗,，首次證明術(shù)前放療可以降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，提高手術(shù)切除率,，減少術(shù)后復(fù)發(fā),，提高5年生存率，并且不增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率,；術(shù)后預(yù)防性放療可以提高患者的5年生存率,，且放療反應(yīng)越重，生存獲益越明顯,，由此創(chuàng)建了食管癌中晚期綜合治療的新策略,。
該研究團隊還在國際上首次確立食管小細胞癌以化療為主的綜合治療原則，同時以國際最大組（126例）病例分析發(fā)現(xiàn),，腫瘤分期,、原發(fā)灶長度和化療是食管小細胞癌預(yù)后的獨立影響因素。
由赫捷擔(dān)任主任委員的中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會，組織專家,，結(jié)合上述研究成果,，制定并正式出版了我國首部《食管癌規(guī)范化診治指南》。項目組建立了包括講座,、學(xué)術(shù)研討,、現(xiàn)場演示、網(wǎng)絡(luò)傳播和衛(wèi)星傳送等全方位應(yīng)用推廣體系,，全國82家醫(yī)療機構(gòu)參與,，3800余名相關(guān)專業(yè)醫(yī)師接受培訓(xùn)，每年有近10萬名患者因此獲益,。
課題組還建立國際最大食管癌規(guī)范化治療網(wǎng)絡(luò)監(jiān)察平臺,，利用自主知識產(chǎn)權(quán)的信息融合網(wǎng)絡(luò)技術(shù)平臺，對應(yīng)用單位的食管癌診治方式和療效隨訪等開展大規(guī)模的調(diào)查研究,，累計監(jiān)察患者31883名,，證實規(guī)范化治療實施符合率達90.8%。
根據(jù)粗算,，上述應(yīng)用推廣單位食管癌患者整體5年生存率提高了5%~10%,，平均住院日縮短1天~8天。
為國人“基因密碼”解鎖
“雖然環(huán)境因素和生活方式被公認是食管癌的重要成因,，但處于相同環(huán)境中的人群只有少量個體發(fā)病,，表明食管癌的發(fā)生還與患者自身的遺傳因素相關(guān)，可能是環(huán)境與遺傳共同作用的結(jié)果,?！弊?996年起，項目組成員之一,、中國工程院院士林東昕便帶領(lǐng)團隊,，對中國人食管癌的遺傳易感標志和致病因素進行了深入研究。
“西方鱗狀細胞癌發(fā)病率低,，所以西方研究者的研究興趣也低,，同時不可能有足夠的研究樣本?！?012年,，林東昕帶領(lǐng)研究人員對2031名食管鱗狀細胞癌患者和2044個正常對照組進行了全基因組遺傳變異的關(guān)聯(lián)研究，首次發(fā)現(xiàn)3個新的中國人食管鱗癌遺傳易感位點,。該研究論文發(fā)表于國際頂級專業(yè)期刊《自然·遺傳學(xué)》上,，影響因子為35.5，并被該雜志評為同類研究的代表性成果,。
“這一發(fā)現(xiàn)揭示了中國人食管鱗癌發(fā)病過程中遺傳與環(huán)境因素協(xié)同作用的關(guān)鍵結(jié)合點,?！绷謻|昕指出，一些遺傳易感位點只在吸煙和飲酒的人群中跟食管癌相關(guān),，一些易感位點與食管癌的相關(guān)性在有環(huán)境因素存在時顯著增強,，即攜帶這些易感基因的人如果有吸煙和過度飲酒習(xí)慣更容易發(fā)生食管癌，這些都為食管癌的預(yù)防提供了理論依據(jù),?！半m然這些研究結(jié)果尚未在臨床應(yīng)用，對于尋找早期檢測和診斷的生物標記以及治療的潛在靶點無疑具有重要的意義,?！绷謻|昕說。
我國是世界上食管癌發(fā)病率最高的國家之一,。然而,，上世紀90年代，我國食管癌患者的5年生存率僅為30.4%,，遠低于國際平均水平,；到本世紀初，我國尚未建立高效,、敏感的早期篩查技術(shù),，早診早治目標人群也未確定；由于缺乏本土的規(guī)范化治療指南,，我國食管癌治療策略只能照搬美國,，治療水平難以提高。
如今,，食管癌防治的尷尬局面正在扭轉(zhuǎn),。由中國科學(xué)院院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長赫捷領(lǐng)銜的研究團隊,，歷時13年,，對食管癌篩查、早診早治,、中晚期綜合治療以及分子水平臨床病理特征等規(guī)范化治療的關(guān)鍵技術(shù),，進行了系統(tǒng)研究及應(yīng)用。他們的研究成果榮登2013年度國家科學(xué)技術(shù)進步獎一等獎榜單。
找準國人食管癌干預(yù)“起點”
早在上世紀50年代末,，河南省林縣（現(xiàn)林州市）作為食管癌“重災(zāi)區(qū)”聞名全國,。周恩來總理曾指示“摸清情況，研究出對策”,。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所作為主力軍,，派出專家醫(yī)療隊，長駐林縣,。這成為我國食管癌早診早治工作的起點,。
“2003年原衛(wèi)生部印發(fā)的《中國癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要》（2004-2010），第一次正式提出要提高癌癥的早期診斷率,、早期治療率以及5年生存率等。從這時起,，食管癌早診早治從現(xiàn)場項目向高危人群和高發(fā)地區(qū)的公共衛(wèi)生服務(wù)均等化項目發(fā)展,。”原衛(wèi)生部食管癌/賁門癌早診早治項目專家組組長,、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡科主任王貴齊說,，當(dāng)時專家團隊亟待解決的就是建立早期篩查技術(shù)、確定早診早治人群及方法等一系列問題,。
“近幾十年的流行病學(xué)調(diào)查顯示,，我國食管癌95%的患者均為鱗癌，而西方食管鱗癌比例僅為5%左右,。如何界定早診早治的目標人群,，采用什么方法實現(xiàn)早診早治，可以借鑒的經(jīng)驗非常少,?！蓖踬F齊說。
據(jù)介紹,，該項目團隊通過對河南林州,、河北磁縣、山東肥城,、山西陽城等食管癌高發(fā)區(qū)的高危人群進行長期連續(xù)隨訪,，分析各類食管疾病的癌變風(fēng)險。研究人員發(fā)現(xiàn),，食管鱗癌是鱗狀上皮異型增生由輕度到重度逐級進展而來,， 而癌變風(fēng)險隨異型增生程度的加重而增大。重度異型增生的惡變風(fēng)險高達75%,?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，研究團隊首次確定，重度異型增生應(yīng)作為食管鱗癌患者早期治療的“起點”,。
“第一步就是要確定干預(yù)技術(shù)與方法,。”王貴齊介紹,，自上世紀60年代起,，我國一直采用食管拉網(wǎng)細胞學(xué)檢查進行篩查。即讓患者將一個帶網(wǎng)罩的氣囊管吞入胃中,，然后充氣,，再慢慢拉出，通過網(wǎng)罩上帶出的病變處淺表細胞,，進行涂片顯微鏡觀察,。“雖然這一傳統(tǒng)方式簡便易行,，但其漏診率高達約50%,。”
為提高早期癌檢出率,，項目組在食管癌高發(fā)區(qū)全面采用直接內(nèi)鏡檢查加碘染色指示活檢技術(shù),，即目前國際公認的食管癌篩查和早期診斷的金標準。為了讓患者獲得早期治療,，項目團隊還在多個高發(fā)區(qū)開展了內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)及多環(huán)黏膜切除術(shù)等內(nèi)鏡微創(chuàng)治療技術(shù),。“這就意味著,，患者通過內(nèi)鏡下碘染色輔以多點活檢進行食管癌篩查后,，一旦發(fā)現(xiàn)病變組織，就可以繼續(xù)接受內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療,，內(nèi)鏡將食管癌的早診早治真正無縫連接在一起,。”
截至目前,，該項目團隊已在全國食管癌高發(fā)地區(qū)建立了33個早診早治基地,，累計篩查高危人群25.6萬余人次，共發(fā)現(xiàn)食管癌3821例,，其中早期病例達70%,。有2739名早期食管癌及癌前病變患者接受了內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療。
“老一代專家,、教授通過多年的研究探索出許多可以借鑒的成功經(jīng)驗和結(jié)果,，我們正是站在這些巨人的肩膀上才取得這些成功的?！蓖踬F齊說,，鑒于我國在早診早治方面積累的大量經(jīng)驗,，并取得的突出成績，該項目團隊已經(jīng)受邀為美國 《當(dāng)代臨床指南》系列臨床實踐指南叢書撰寫食管癌篩查章節(jié),。
走出規(guī)范化治療中國道路
從發(fā)病初期時的進食灼燒感,，到疾病中期的進食困難，再到疾病晚期的水米難進,，食管癌的疾病進程相當(dāng)緩慢,。由于早期癥狀不明顯，我國大部分食管癌患者入院時已經(jīng)處于疾病中晚期,，以外科為主的綜合治療是這部分患者長期生存的最有效方法,。
“我國不同地域、不同醫(yī)療機構(gòu),、不同科室甚至相同科室的不同醫(yī)生,，在食管癌治療方法選擇上都有不同程度的差異?！焙战萏寡?，治療方法的隨意性，可能導(dǎo)致患者淋巴結(jié)清掃不徹底,，治療不規(guī)范，長期生存率不佳,。
為此,，研究團隊提出食管癌可切除性評估的6項原則，確立了根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位選擇手術(shù)入路的原則,，提出食管癌術(shù)后常見并發(fā)癥的預(yù)防及診治策略等一系列治療規(guī)范,。
針對放療、化療對食管癌患者無效或效果不確定的傳統(tǒng)看法,，研究團隊通過國際最大規(guī)模（418例）的前瞻性隨機對照臨床試驗,，首次證明術(shù)前放療可以降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，提高手術(shù)切除率,，減少術(shù)后復(fù)發(fā),，提高5年生存率，并且不增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率,；術(shù)后預(yù)防性放療可以提高患者的5年生存率,，且放療反應(yīng)越重，生存獲益越明顯,，由此創(chuàng)建了食管癌中晚期綜合治療的新策略,。
該研究團隊還在國際上首次確立食管小細胞癌以化療為主的綜合治療原則，同時以國際最大組（126例）病例分析發(fā)現(xiàn),，腫瘤分期,、原發(fā)灶長度和化療是食管小細胞癌預(yù)后的獨立影響因素。
由赫捷擔(dān)任主任委員的中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會，組織專家,，結(jié)合上述研究成果,，制定并正式出版了我國首部《食管癌規(guī)范化診治指南》。項目組建立了包括講座,、學(xué)術(shù)研討,、現(xiàn)場演示、網(wǎng)絡(luò)傳播和衛(wèi)星傳送等全方位應(yīng)用推廣體系,，全國82家醫(yī)療機構(gòu)參與,，3800余名相關(guān)專業(yè)醫(yī)師接受培訓(xùn)，每年有近10萬名患者因此獲益,。
課題組還建立國際最大食管癌規(guī)范化治療網(wǎng)絡(luò)監(jiān)察平臺,，利用自主知識產(chǎn)權(quán)的信息融合網(wǎng)絡(luò)技術(shù)平臺，對應(yīng)用單位的食管癌診治方式和療效隨訪等開展大規(guī)模的調(diào)查研究,，累計監(jiān)察患者31883名,，證實規(guī)范化治療實施符合率達90.8%。
根據(jù)粗算,，上述應(yīng)用推廣單位食管癌患者整體5年生存率提高了5%~10%,，平均住院日縮短1天~8天。
為國人“基因密碼”解鎖
“雖然環(huán)境因素和生活方式被公認是食管癌的重要成因,，但處于相同環(huán)境中的人群只有少量個體發(fā)病,，表明食管癌的發(fā)生還與患者自身的遺傳因素相關(guān)，可能是環(huán)境與遺傳共同作用的結(jié)果,?！弊?996年起，項目組成員之一,、中國工程院院士林東昕便帶領(lǐng)團隊,，對中國人食管癌的遺傳易感標志和致病因素進行了深入研究。
“西方鱗狀細胞癌發(fā)病率低,，所以西方研究者的研究興趣也低,，同時不可能有足夠的研究樣本?！?012年,，林東昕帶領(lǐng)研究人員對2031名食管鱗狀細胞癌患者和2044個正常對照組進行了全基因組遺傳變異的關(guān)聯(lián)研究，首次發(fā)現(xiàn)3個新的中國人食管鱗癌遺傳易感位點,。該研究論文發(fā)表于國際頂級專業(yè)期刊《自然·遺傳學(xué)》上,，影響因子為35.5，并被該雜志評為同類研究的代表性成果,。
“這一發(fā)現(xiàn)揭示了中國人食管鱗癌發(fā)病過程中遺傳與環(huán)境因素協(xié)同作用的關(guān)鍵結(jié)合點,?！绷謻|昕指出，一些遺傳易感位點只在吸煙和飲酒的人群中跟食管癌相關(guān),，一些易感位點與食管癌的相關(guān)性在有環(huán)境因素存在時顯著增強,，即攜帶這些易感基因的人如果有吸煙和過度飲酒習(xí)慣更容易發(fā)生食管癌，這些都為食管癌的預(yù)防提供了理論依據(jù),?！半m然這些研究結(jié)果尚未在臨床應(yīng)用，對于尋找早期檢測和診斷的生物標記以及治療的潛在靶點無疑具有重要的意義,?！绷謻|昕說。
