□本報(bào)記者 譚 嘉□
跟花草樹(shù)木“一歲一枯榮”一樣，人體生命活動(dòng)也有獨(dú)特的時(shí)間節(jié)奏。將生命活動(dòng)的時(shí)間性特點(diǎn)整合到疾病防治中的時(shí)間醫(yī)學(xué)，是當(dāng)下國(guó)際生命科學(xué)研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn),。中山大學(xué)腫瘤防治中心冼勵(lì)堅(jiān)教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)歷時(shí)10年探索，將時(shí)間醫(yī)學(xué)應(yīng)用于腫瘤防治,，為我國(guó)腫瘤防治推開(kāi)了一扇新窗口,。相關(guān)研究成果近日獲得2013年度中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。
時(shí)鐘基因與腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)
“基于生物節(jié)律的時(shí)間醫(yī)學(xué)是一門(mén)既古老又年輕的學(xué)科,?！辟?lì)堅(jiān)說(shuō)，早在數(shù)千年前,，我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)就注意到人體生命活動(dòng)的節(jié)律性,，比如傳統(tǒng)針灸取穴方法子午流注針?lè)ǎ瑥?qiáng)調(diào)一天之內(nèi)人體各穴位有不同的開(kāi)合時(shí)間,，按時(shí)取穴，可獲得更好療效,。200多年前,，西方學(xué)者也在研究中發(fā)現(xiàn)，24小時(shí)之內(nèi),，人體內(nèi)白細(xì)胞的數(shù)量并非恒定不變,，而是有一定變化規(guī)律的。
上世紀(jì)70年代,，隨著計(jì)算機(jī)的廣泛應(yīng)用以及大規(guī)模數(shù)據(jù)處理技術(shù),、無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)等的發(fā)展，一門(mén)新興交叉學(xué)科——時(shí)間生物學(xué)悄然興起,，其核心觀點(diǎn)是所有生命活動(dòng)呈現(xiàn)周期運(yùn)行的規(guī)律,，并因此派生出時(shí)間醫(yī)學(xué)等多種新興學(xué)科分支。
隨后,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)并成功克隆和定位了Per1,、Clock、Bmal1,、Cry1等生物鐘基因,。生物鐘系統(tǒng)是繼神經(jīng)、體液和免疫系統(tǒng)之后的又一個(gè)機(jī)體不可缺少的重要調(diào)控系統(tǒng),。生物鐘系統(tǒng)的失調(diào)不僅導(dǎo)致生物節(jié)律紊亂,，而且可能導(dǎo)致多種疾病，如腫瘤、心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。
國(guó)外大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn),，進(jìn)行洲際飛行的空姐，由于要經(jīng)常倒時(shí)差,，睡眠—覺(jué)醒節(jié)律不斷改變,，其乳腺癌發(fā)生率明顯升高。
為探明晝夜節(jié)律紊亂與腫瘤發(fā)生,、發(fā)展之間的深層次關(guān)系,，冼勵(lì)堅(jiān)課題組開(kāi)展了一系列基礎(chǔ)研究。他們采用改變光照時(shí)間的方法構(gòu)建了人造時(shí)差的動(dòng)物模型,，使被移植了腫瘤的小鼠晨昏顛倒,。研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律紊亂能夠加快小鼠的腫瘤生長(zhǎng),，但這一作用能夠被定時(shí)進(jìn)食所引起的晝夜節(jié)律的重置而部分逆轉(zhuǎn),。
課題組研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)影響時(shí)鐘基因,、細(xì)胞凋亡,、腫瘤免疫和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移,。
研究還發(fā)現(xiàn)，敲除生物鐘基因Bmal1后,，小鼠的腫瘤生長(zhǎng)更快,，常用抗癌藥物的治療效果更差，這提示生物鐘基因可能起到抑癌作用,。
巧用“時(shí)間差” 化療減毒增效
化療是腫瘤治療的常規(guī)手段,，但也是一把雙刃劍，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞造成傷害,。隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)生物節(jié)律的認(rèn)識(shí)不斷深入,，根據(jù)生物節(jié)律特點(diǎn)設(shè)計(jì)化療方案成為腫瘤治療的新領(lǐng)域。
冼勵(lì)堅(jiān)解釋說(shuō),，時(shí)間調(diào)節(jié)化療的原理是,，正常細(xì)胞分裂有自身規(guī)律，如正常骨髓細(xì)胞的分裂周期與腫瘤細(xì)胞的分裂周期不同,，藥物進(jìn)入人體后,，其代謝也有時(shí)間特點(diǎn)，“在三者間找到時(shí)間平衡點(diǎn),，在正確的時(shí)間用藥,，可以達(dá)到減低藥物毒性,，提高療效的目的”。
據(jù)了解,，冼勵(lì)堅(jiān)課題組在我國(guó)率先開(kāi)展了基于時(shí)間調(diào)節(jié)的腫瘤化療的臨床研究,。研究人員對(duì)正常人及頭頸癌患者進(jìn)行生物節(jié)律和藥物代謝限速酶相關(guān)節(jié)律研究。研究發(fā)現(xiàn),，鼻咽癌腫瘤細(xì)胞DNA合成節(jié)律與正常骨髓細(xì)胞DNA合成節(jié)律有10個(gè)小時(shí)的時(shí)間差,，這為時(shí)間化療提供了寶貴的窗口期。在這一時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行化療,，可以更多殺死腫瘤細(xì)胞,，扼制其分裂生長(zhǎng)，同時(shí)又盡可能小地影響正常細(xì)胞的分裂生長(zhǎng),。
該中心開(kāi)展的晚期鼻咽癌時(shí)間調(diào)節(jié)化療與常規(guī)化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示,，120名受試鼻咽癌患者接受時(shí)間調(diào)節(jié)化療后，嚴(yán)重黏膜毒副反應(yīng)明顯降低,。目前,，全部病例隨訪超過(guò)5年。
據(jù)介紹,，目前國(guó)內(nèi)超過(guò)2000多名腫瘤患者在接受時(shí)間調(diào)節(jié)化療,。初步看，時(shí)間調(diào)節(jié)化療給藥方式可減少抗癌藥物的毒副反應(yīng),，提高療效,，同時(shí)也相應(yīng)減少了患者化療中的痛苦和處理毒副反應(yīng)的醫(yī)療費(fèi)用。時(shí)間化療操作簡(jiǎn)單,，用藥泵即可完成，不增加患者負(fù)擔(dān),，容易推廣,。
冼勵(lì)堅(jiān)表示，目前臨床研究發(fā)現(xiàn)的時(shí)間化療效果主要是近期療效,，其遠(yuǎn)期效果有待于長(zhǎng)期大規(guī)模的研究探索,；在時(shí)間調(diào)節(jié)腫瘤放療等其他方面，也需進(jìn)行更深入的探索,，“這需要一批有心人去持續(xù)關(guān)注”,。
跟花草樹(shù)木“一歲一枯榮”一樣，人體生命活動(dòng)也有獨(dú)特的時(shí)間節(jié)奏。將生命活動(dòng)的時(shí)間性特點(diǎn)整合到疾病防治中的時(shí)間醫(yī)學(xué)，是當(dāng)下國(guó)際生命科學(xué)研究領(lǐng)域的一大熱點(diǎn),。中山大學(xué)腫瘤防治中心冼勵(lì)堅(jiān)教授領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)歷時(shí)10年探索，將時(shí)間醫(yī)學(xué)應(yīng)用于腫瘤防治,，為我國(guó)腫瘤防治推開(kāi)了一扇新窗口,。相關(guān)研究成果近日獲得2013年度中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。
時(shí)鐘基因與腫瘤生長(zhǎng)密切相關(guān)
“基于生物節(jié)律的時(shí)間醫(yī)學(xué)是一門(mén)既古老又年輕的學(xué)科,?！辟?lì)堅(jiān)說(shuō)，早在數(shù)千年前,，我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)就注意到人體生命活動(dòng)的節(jié)律性,，比如傳統(tǒng)針灸取穴方法子午流注針?lè)ǎ瑥?qiáng)調(diào)一天之內(nèi)人體各穴位有不同的開(kāi)合時(shí)間,，按時(shí)取穴，可獲得更好療效,。200多年前,，西方學(xué)者也在研究中發(fā)現(xiàn)，24小時(shí)之內(nèi),，人體內(nèi)白細(xì)胞的數(shù)量并非恒定不變,，而是有一定變化規(guī)律的。
上世紀(jì)70年代,，隨著計(jì)算機(jī)的廣泛應(yīng)用以及大規(guī)模數(shù)據(jù)處理技術(shù),、無(wú)創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)等的發(fā)展，一門(mén)新興交叉學(xué)科——時(shí)間生物學(xué)悄然興起,，其核心觀點(diǎn)是所有生命活動(dòng)呈現(xiàn)周期運(yùn)行的規(guī)律,，并因此派生出時(shí)間醫(yī)學(xué)等多種新興學(xué)科分支。
隨后,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)并成功克隆和定位了Per1,、Clock、Bmal1,、Cry1等生物鐘基因,。生物鐘系統(tǒng)是繼神經(jīng)、體液和免疫系統(tǒng)之后的又一個(gè)機(jī)體不可缺少的重要調(diào)控系統(tǒng),。生物鐘系統(tǒng)的失調(diào)不僅導(dǎo)致生物節(jié)律紊亂,，而且可能導(dǎo)致多種疾病，如腫瘤、心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。
國(guó)外大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn),，進(jìn)行洲際飛行的空姐，由于要經(jīng)常倒時(shí)差,，睡眠—覺(jué)醒節(jié)律不斷改變,，其乳腺癌發(fā)生率明顯升高。
為探明晝夜節(jié)律紊亂與腫瘤發(fā)生,、發(fā)展之間的深層次關(guān)系,，冼勵(lì)堅(jiān)課題組開(kāi)展了一系列基礎(chǔ)研究。他們采用改變光照時(shí)間的方法構(gòu)建了人造時(shí)差的動(dòng)物模型,，使被移植了腫瘤的小鼠晨昏顛倒,。研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律紊亂能夠加快小鼠的腫瘤生長(zhǎng),，但這一作用能夠被定時(shí)進(jìn)食所引起的晝夜節(jié)律的重置而部分逆轉(zhuǎn),。
課題組研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂會(huì)影響時(shí)鐘基因,、細(xì)胞凋亡,、腫瘤免疫和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)基因的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移,。
研究還發(fā)現(xiàn)，敲除生物鐘基因Bmal1后,，小鼠的腫瘤生長(zhǎng)更快,，常用抗癌藥物的治療效果更差，這提示生物鐘基因可能起到抑癌作用,。
巧用“時(shí)間差” 化療減毒增效
化療是腫瘤治療的常規(guī)手段,，但也是一把雙刃劍，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞造成傷害,。隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)生物節(jié)律的認(rèn)識(shí)不斷深入,，根據(jù)生物節(jié)律特點(diǎn)設(shè)計(jì)化療方案成為腫瘤治療的新領(lǐng)域。
冼勵(lì)堅(jiān)解釋說(shuō),，時(shí)間調(diào)節(jié)化療的原理是,，正常細(xì)胞分裂有自身規(guī)律，如正常骨髓細(xì)胞的分裂周期與腫瘤細(xì)胞的分裂周期不同,，藥物進(jìn)入人體后,，其代謝也有時(shí)間特點(diǎn)，“在三者間找到時(shí)間平衡點(diǎn),，在正確的時(shí)間用藥,，可以達(dá)到減低藥物毒性,，提高療效的目的”。
據(jù)了解,，冼勵(lì)堅(jiān)課題組在我國(guó)率先開(kāi)展了基于時(shí)間調(diào)節(jié)的腫瘤化療的臨床研究,。研究人員對(duì)正常人及頭頸癌患者進(jìn)行生物節(jié)律和藥物代謝限速酶相關(guān)節(jié)律研究。研究發(fā)現(xiàn),，鼻咽癌腫瘤細(xì)胞DNA合成節(jié)律與正常骨髓細(xì)胞DNA合成節(jié)律有10個(gè)小時(shí)的時(shí)間差,，這為時(shí)間化療提供了寶貴的窗口期。在這一時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行化療,，可以更多殺死腫瘤細(xì)胞,，扼制其分裂生長(zhǎng)，同時(shí)又盡可能小地影響正常細(xì)胞的分裂生長(zhǎng),。
該中心開(kāi)展的晚期鼻咽癌時(shí)間調(diào)節(jié)化療與常規(guī)化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示,，120名受試鼻咽癌患者接受時(shí)間調(diào)節(jié)化療后，嚴(yán)重黏膜毒副反應(yīng)明顯降低,。目前,，全部病例隨訪超過(guò)5年。
據(jù)介紹,，目前國(guó)內(nèi)超過(guò)2000多名腫瘤患者在接受時(shí)間調(diào)節(jié)化療,。初步看，時(shí)間調(diào)節(jié)化療給藥方式可減少抗癌藥物的毒副反應(yīng),，提高療效,，同時(shí)也相應(yīng)減少了患者化療中的痛苦和處理毒副反應(yīng)的醫(yī)療費(fèi)用。時(shí)間化療操作簡(jiǎn)單,，用藥泵即可完成，不增加患者負(fù)擔(dān),，容易推廣,。
冼勵(lì)堅(jiān)表示，目前臨床研究發(fā)現(xiàn)的時(shí)間化療效果主要是近期療效,，其遠(yuǎn)期效果有待于長(zhǎng)期大規(guī)模的研究探索,；在時(shí)間調(diào)節(jié)腫瘤放療等其他方面，也需進(jìn)行更深入的探索,，“這需要一批有心人去持續(xù)關(guān)注”,。
