□本報記者 譚 嘉□
跟花草樹木“一歲一枯榮”一樣，人體生命活動也有獨特的時間節(jié)奏。將生命活動的時間性特點整合到疾病防治中的時間醫(yī)學，是當下國際生命科學研究領(lǐng)域的一大熱點,。中山大學腫瘤防治中心冼勵堅教授領(lǐng)銜的科研團隊歷時10年探索，將時間醫(yī)學應(yīng)用于腫瘤防治,，為我國腫瘤防治推開了一扇新窗口,。相關(guān)研究成果近日獲得2013年度中華醫(yī)學科技獎三等獎。
時鐘基因與腫瘤生長密切相關(guān)
“基于生物節(jié)律的時間醫(yī)學是一門既古老又年輕的學科,?！辟顖哉f，早在數(shù)千年前,，我國傳統(tǒng)醫(yī)學就注意到人體生命活動的節(jié)律性,，比如傳統(tǒng)針灸取穴方法子午流注針法，強調(diào)一天之內(nèi)人體各穴位有不同的開合時間,，按時取穴,，可獲得更好療效。200多年前,，西方學者也在研究中發(fā)現(xiàn),，24小時之內(nèi)，人體內(nèi)白細胞的數(shù)量并非恒定不變,，而是有一定變化規(guī)律的,。
上世紀70年代，隨著計算機的廣泛應(yīng)用以及大規(guī)模數(shù)據(jù)處理技術(shù),、無創(chuàng)檢測技術(shù)等的發(fā)展,，一門新興交叉學科——時間生物學悄然興起，其核心觀點是所有生命活動呈現(xiàn)周期運行的規(guī)律,，并因此派生出時間醫(yī)學等多種新興學科分支。
隨后,，科學家們發(fā)現(xiàn)并成功克隆和定位了Per1,、Clock,、Bmal1、Cry1等生物鐘基因,。生物鐘系統(tǒng)是繼神經(jīng),、體液和免疫系統(tǒng)之后的又一個機體不可缺少的重要調(diào)控系統(tǒng)。生物鐘系統(tǒng)的失調(diào)不僅導致生物節(jié)律紊亂,，而且可能導致多種疾病,，如腫瘤、心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。
國外大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn),，進行洲際飛行的空姐，由于要經(jīng)常倒時差,，睡眠—覺醒節(jié)律不斷改變,，其乳腺癌發(fā)生率明顯升高。
為探明晝夜節(jié)律紊亂與腫瘤發(fā)生,、發(fā)展之間的深層次關(guān)系,，冼勵堅課題組開展了一系列基礎(chǔ)研究。他們采用改變光照時間的方法構(gòu)建了人造時差的動物模型,，使被移植了腫瘤的小鼠晨昏顛倒,。研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律紊亂能夠加快小鼠的腫瘤生長,，但這一作用能夠被定時進食所引起的晝夜節(jié)律的重置而部分逆轉(zhuǎn),。
課題組研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂會影響時鐘基因,、細胞凋亡,、腫瘤免疫和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)基因的表達，從而促進腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移,。
研究還發(fā)現(xiàn)，敲除生物鐘基因Bmal1后,，小鼠的腫瘤生長更快,，常用抗癌藥物的治療效果更差，這提示生物鐘基因可能起到抑癌作用,。
巧用“時間差” 化療減毒增效
化療是腫瘤治療的常規(guī)手段,，但也是一把雙刃劍，在殺死腫瘤細胞的同時對正常細胞造成傷害,。隨著醫(yī)學界對生物節(jié)律的認識不斷深入,，根據(jù)生物節(jié)律特點設(shè)計化療方案成為腫瘤治療的新領(lǐng)域。
冼勵堅解釋說，時間調(diào)節(jié)化療的原理是,，正常細胞分裂有自身規(guī)律,，如正常骨髓細胞的分裂周期與腫瘤細胞的分裂周期不同，藥物進入人體后,，其代謝也有時間特點,，“在三者間找到時間平衡點，在正確的時間用藥,，可以達到減低藥物毒性,，提高療效的目的”。
據(jù)了解,，冼勵堅課題組在我國率先開展了基于時間調(diào)節(jié)的腫瘤化療的臨床研究,。研究人員對正常人及頭頸癌患者進行生物節(jié)律和藥物代謝限速酶相關(guān)節(jié)律研究。研究發(fā)現(xiàn),，鼻咽癌腫瘤細胞DNA合成節(jié)律與正常骨髓細胞DNA合成節(jié)律有10個小時的時間差,，這為時間化療提供了寶貴的窗口期。在這一時間段內(nèi)進行化療,，可以更多殺死腫瘤細胞,，扼制其分裂生長，同時又盡可能小地影響正常細胞的分裂生長,。
該中心開展的晚期鼻咽癌時間調(diào)節(jié)化療與常規(guī)化療的前瞻性隨機對照臨床研究顯示,，120名受試鼻咽癌患者接受時間調(diào)節(jié)化療后，嚴重黏膜毒副反應(yīng)明顯降低,。目前,，全部病例隨訪超過5年。
據(jù)介紹,，目前國內(nèi)超過2000多名腫瘤患者在接受時間調(diào)節(jié)化療,。初步看，時間調(diào)節(jié)化療給藥方式可減少抗癌藥物的毒副反應(yīng),，提高療效,，同時也相應(yīng)減少了患者化療中的痛苦和處理毒副反應(yīng)的醫(yī)療費用。時間化療操作簡單,，用藥泵即可完成,，不增加患者負擔，容易推廣,。
冼勵堅表示,，目前臨床研究發(fā)現(xiàn)的時間化療效果主要是近期療效，其遠期效果有待于長期大規(guī)模的研究探索,；在時間調(diào)節(jié)腫瘤放療等其他方面,，也需進行更深入的探索,，“這需要一批有心人去持續(xù)關(guān)注”。
跟花草樹木“一歲一枯榮”一樣，人體生命活動也有獨特的時間節(jié)奏。將生命活動的時間性特點整合到疾病防治中的時間醫(yī)學，是當下國際生命科學研究領(lǐng)域的一大熱點,。中山大學腫瘤防治中心冼勵堅教授領(lǐng)銜的科研團隊歷時10年探索，將時間醫(yī)學應(yīng)用于腫瘤防治,，為我國腫瘤防治推開了一扇新窗口,。相關(guān)研究成果近日獲得2013年度中華醫(yī)學科技獎三等獎。
時鐘基因與腫瘤生長密切相關(guān)
“基于生物節(jié)律的時間醫(yī)學是一門既古老又年輕的學科,?！辟顖哉f，早在數(shù)千年前,，我國傳統(tǒng)醫(yī)學就注意到人體生命活動的節(jié)律性,，比如傳統(tǒng)針灸取穴方法子午流注針法，強調(diào)一天之內(nèi)人體各穴位有不同的開合時間,，按時取穴,，可獲得更好療效。200多年前,，西方學者也在研究中發(fā)現(xiàn),，24小時之內(nèi)，人體內(nèi)白細胞的數(shù)量并非恒定不變,，而是有一定變化規(guī)律的,。
上世紀70年代，隨著計算機的廣泛應(yīng)用以及大規(guī)模數(shù)據(jù)處理技術(shù),、無創(chuàng)檢測技術(shù)等的發(fā)展,，一門新興交叉學科——時間生物學悄然興起，其核心觀點是所有生命活動呈現(xiàn)周期運行的規(guī)律,，并因此派生出時間醫(yī)學等多種新興學科分支。
隨后,，科學家們發(fā)現(xiàn)并成功克隆和定位了Per1,、Clock,、Bmal1、Cry1等生物鐘基因,。生物鐘系統(tǒng)是繼神經(jīng),、體液和免疫系統(tǒng)之后的又一個機體不可缺少的重要調(diào)控系統(tǒng)。生物鐘系統(tǒng)的失調(diào)不僅導致生物節(jié)律紊亂,，而且可能導致多種疾病,，如腫瘤、心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。
國外大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn),，進行洲際飛行的空姐，由于要經(jīng)常倒時差,，睡眠—覺醒節(jié)律不斷改變,，其乳腺癌發(fā)生率明顯升高。
為探明晝夜節(jié)律紊亂與腫瘤發(fā)生,、發(fā)展之間的深層次關(guān)系,，冼勵堅課題組開展了一系列基礎(chǔ)研究。他們采用改變光照時間的方法構(gòu)建了人造時差的動物模型,，使被移植了腫瘤的小鼠晨昏顛倒,。研究結(jié)果顯示，晝夜節(jié)律紊亂能夠加快小鼠的腫瘤生長,，但這一作用能夠被定時進食所引起的晝夜節(jié)律的重置而部分逆轉(zhuǎn),。
課題組研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律紊亂會影響時鐘基因,、細胞凋亡,、腫瘤免疫和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)基因的表達，從而促進腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移,。
研究還發(fā)現(xiàn)，敲除生物鐘基因Bmal1后,，小鼠的腫瘤生長更快,，常用抗癌藥物的治療效果更差，這提示生物鐘基因可能起到抑癌作用,。
巧用“時間差” 化療減毒增效
化療是腫瘤治療的常規(guī)手段,，但也是一把雙刃劍，在殺死腫瘤細胞的同時對正常細胞造成傷害,。隨著醫(yī)學界對生物節(jié)律的認識不斷深入,，根據(jù)生物節(jié)律特點設(shè)計化療方案成為腫瘤治療的新領(lǐng)域。
冼勵堅解釋說，時間調(diào)節(jié)化療的原理是,，正常細胞分裂有自身規(guī)律,，如正常骨髓細胞的分裂周期與腫瘤細胞的分裂周期不同，藥物進入人體后,，其代謝也有時間特點,，“在三者間找到時間平衡點，在正確的時間用藥,，可以達到減低藥物毒性,，提高療效的目的”。
據(jù)了解,，冼勵堅課題組在我國率先開展了基于時間調(diào)節(jié)的腫瘤化療的臨床研究,。研究人員對正常人及頭頸癌患者進行生物節(jié)律和藥物代謝限速酶相關(guān)節(jié)律研究。研究發(fā)現(xiàn),，鼻咽癌腫瘤細胞DNA合成節(jié)律與正常骨髓細胞DNA合成節(jié)律有10個小時的時間差,，這為時間化療提供了寶貴的窗口期。在這一時間段內(nèi)進行化療,，可以更多殺死腫瘤細胞,，扼制其分裂生長，同時又盡可能小地影響正常細胞的分裂生長,。
該中心開展的晚期鼻咽癌時間調(diào)節(jié)化療與常規(guī)化療的前瞻性隨機對照臨床研究顯示,，120名受試鼻咽癌患者接受時間調(diào)節(jié)化療后，嚴重黏膜毒副反應(yīng)明顯降低,。目前,，全部病例隨訪超過5年。
據(jù)介紹,，目前國內(nèi)超過2000多名腫瘤患者在接受時間調(diào)節(jié)化療,。初步看，時間調(diào)節(jié)化療給藥方式可減少抗癌藥物的毒副反應(yīng),，提高療效,，同時也相應(yīng)減少了患者化療中的痛苦和處理毒副反應(yīng)的醫(yī)療費用。時間化療操作簡單,，用藥泵即可完成,，不增加患者負擔，容易推廣,。
冼勵堅表示,，目前臨床研究發(fā)現(xiàn)的時間化療效果主要是近期療效，其遠期效果有待于長期大規(guī)模的研究探索,；在時間調(diào)節(jié)腫瘤放療等其他方面,，也需進行更深入的探索,，“這需要一批有心人去持續(xù)關(guān)注”。
