1817 年 James Parkinson 醫(yī)生首次認(rèn)識(shí)到帕金森?。≒D）的重要性，并強(qiáng)調(diào)了需關(guān)注其主要的非運(yùn)動(dòng)癥狀,，如睡眠障礙,、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知及精神神經(jīng)癥狀等,。然而,，150 多年后的今天，我們才真正開始關(guān)注非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)對(duì)帕金森病患者及其看護(hù)者生活的影響,。
近期 Pract Neurol 雜志發(fā)表了一篇綜述,，詳細(xì)敘述了帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀的表現(xiàn)，探討其可能的病理生理機(jī)制,，并提出了基于非運(yùn)動(dòng)癥狀新的分類,，總結(jié)了目前常用和正在研究中的治療方法。
一,、現(xiàn)有問題
1. 臨床醫(yī)生通常會(huì)忽視 PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀,，而且對(duì)于一些主要癥狀如抑郁,、焦慮,、疲勞以及睡眠障礙等也沒有足夠的研究；
2. 非運(yùn)動(dòng)癥狀及其治療是 PD 領(lǐng)域內(nèi)一個(gè)重要的未被滿足的需求,，臨床醫(yī)生本身也沒有意識(shí)到這些癥狀需要治療,；
3. 即使是作為首發(fā)癥狀，非運(yùn)動(dòng)癥狀也很常見,，而且在“運(yùn)動(dòng)性”PD 發(fā)病初期就應(yīng)意識(shí)到非運(yùn)動(dòng)癥狀的重要性,；
4. 許多未識(shí)別的非運(yùn)動(dòng)癥狀具有非常重要的診療及社會(huì)意義，因?yàn)榇蟛糠址沁\(yùn)動(dòng)癥狀是可治療的,。
二,、非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理生理學(xué)機(jī)制
對(duì)于 PD 的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能障礙,，一種病理過程遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能解釋其所有。Jellinger 教授指出,，帕金森病不應(yīng)該僅僅只被認(rèn)為是一種由錐體外系癥狀導(dǎo)致的復(fù)雜性運(yùn)動(dòng)障礙性疾病,，而應(yīng)該作為一種進(jìn)行性多系統(tǒng)疾病——或者更準(zhǔn)確的說，應(yīng)該是多器官疾病來看待,，其伴有各種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)和非運(yùn)動(dòng)性癥狀,。以 Braak 理論為首的許多研究表明，非多巴胺能病理過程是 PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的關(guān)鍵,，許多是在 PD 運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就出現(xiàn)的,。
三、PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀包括哪些,？
Parkinson 醫(yī)生在其論文中提到的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括睡眠障礙,、便秘、構(gòu)音障礙,、言語障礙,、流涎、尿失禁以及持續(xù)性失眠伴輕度譫妄,。
1. 分類
PD 廣泛性病理損害使得其癥狀表現(xiàn)十分寬泛：從胃腸道到睡眠障礙,，從認(rèn)知功能障礙到淡漠和抑郁；此外,，有些癥狀與藥物治療相關(guān),。因此，很難將所有的非運(yùn)動(dòng)癥狀均納入一個(gè)單一的分類標(biāo)準(zhǔn)中,。因此,，建議對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀分類如下：
1）與疾病過程或病理生理相關(guān)：多巴胺能起源；非多巴胺能起源,；
2）與部分非運(yùn)動(dòng)起源相關(guān)（通常是與腦干自主神經(jīng)損害相關(guān),，比如便秘或復(fù)視）
3）與非運(yùn)動(dòng)波動(dòng)相關(guān)（認(rèn)知、自主神經(jīng)或感覺癥狀）：波動(dòng)性,；持續(xù)性,；
4）與 PD 藥物治療相關(guān)：特異性癥狀（比如幻覺、譫妄）,；綜合征—沖動(dòng)控制障礙,、多巴胺受體激動(dòng)劑撤藥綜合征、帕金森錐體外系綜合征（溫度調(diào)節(jié)障礙,、譫妄）,；
5）可能由遺傳決定：葡萄腦苷脂酶突變導(dǎo)致的癡呆；富含亮氨酸重復(fù)序列激酶 -2 突變導(dǎo)致的抑郁和睡眠障礙,；
其中一些癥狀可能會(huì)重合：比如幻覺是疾病晚期出現(xiàn)的癥狀,，或者是 PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的一種,。
悉尼一項(xiàng)多中心報(bào)告顯示，有些非運(yùn)動(dòng)癥狀主要是在 PD 早期,，甚至是“運(yùn)動(dòng)前期”出現(xiàn)的,，而其他一些癥狀是在疾病整個(gè)時(shí)期都存在的（疼痛、疲勞）,，還有一些癥狀是在疾病晚期出現(xiàn)（癡呆,、淡漠、自主神經(jīng)功能障礙）,。
PD 可分為臨床前期（通過分子或影像學(xué)標(biāo)志物來確定）,、運(yùn)動(dòng)癥狀前期（出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，表 1）以及運(yùn)動(dòng)癥狀期,，即“浮在水面之上的冰山一角”,。關(guān)鍵是建立可靠的生物標(biāo)志物以及定義運(yùn)動(dòng)前期非運(yùn)動(dòng)癥狀的特異性預(yù)測值。
表 1. PD 運(yùn)動(dòng)癥狀前期非運(yùn)動(dòng)癥狀
2. 亞型
PD 患者的臨床亞型分類十分重要（盡管有一些人反對(duì)）,，亞型分類可更清晰的定義 PD 臨床癥狀,，并且更好地界定臨床研究患者的納入標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)其對(duì)理解 PD 潛在的病理生理學(xué)過程的異質(zhì)性也是十分有意義的,。
PD 的運(yùn)動(dòng)亞型包括：震顫為主型,、強(qiáng)直為主型、姿勢(shì)不穩(wěn)及步態(tài)障礙型,、混合型,。基于 PD 運(yùn)動(dòng)評(píng)分和非運(yùn)動(dòng)評(píng)分的基礎(chǔ)上,，提出了 PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀的分類,，包括非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)的五個(gè)級(jí)別（詳見總結(jié) 2）以及非運(yùn)動(dòng)癥狀亞型分類。
3.PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)
除了運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng),，PD 患者也會(huì)經(jīng)歷“非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)”,，通常會(huì)與運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)同時(shí)出現(xiàn)。有一些非運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)在“關(guān)”期加重,，而有些則只會(huì)在“關(guān)”期出現(xiàn),。
在”關(guān)”期加重的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括：疲勞、抑郁,、焦慮,、內(nèi)心的不安感,、注意力受損,；只在“關(guān)”期出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括：疲勞、抑郁,、焦慮,、注意力受損,、內(nèi)心的不安感
四、生物標(biāo)志物
德國一項(xiàng)研究顯示：采用臨床評(píng)估工具,，包括 NMSQuest 以及已經(jīng)驗(yàn)證過的床旁自主神經(jīng)功能評(píng)估量表（SCOPA- 自主神經(jīng)功能）,，結(jié)合嗅覺檢測等實(shí)驗(yàn)室檢查，可作為 PD 生物學(xué)標(biāo)志物,，其敏感度和特異度均超過 90%,。
表 2. 在早期 PD 診斷中報(bào)道的可能的生物標(biāo)志物
一些可能的生物標(biāo)志物測試以及試劑盒詳見圖 1 和圖 2。
圖 1. (A) 顯示 10 例未治療的 PD 患者,；(A.B) 所有患者α 突觸核蛋白以及 3- 硝基 - 酪氨酸（線粒體應(yīng)激的一種標(biāo)志物）染色陽性 ,； (E.F) 對(duì)照者染色陰性 。
圖 2. 賓夕法尼亞大學(xué)研制的臨床嗅覺檢測工具
臨床場景：臨床上對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀忽視情況的可能解決方案
首先,，類似于 NMSQuest 等臨床評(píng)估工具并不占用臨床交流的時(shí)間,，患者可以自行完成這些評(píng)估，并且?guī)椭麄冎苯优c?？漆t(yī)護(hù)人員進(jìn)行咨詢,。然后臨床醫(yī)生對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)評(píng)級(jí)可實(shí)現(xiàn)量化（詳見總結(jié) 2）。
總結(jié) 2. 采用 NMSS 以及 NMSQ 量表（Kings ISCIII 分級(jí)）對(duì) PD 患者非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)進(jìn)行分級(jí)
采用 NMSQuest 進(jìn)行的 Kings ISCIII 分級(jí)（基于患者回答基礎(chǔ)上,，醫(yī)療人員進(jìn)行分級(jí)）
0 級(jí) NMSQ ——0 分,，無非運(yùn)動(dòng)癥狀
1 級(jí) NMSQ——1-5 分，輕度
2 級(jí) NMSQ——6-12 分,，中度
3 級(jí) NMSQ——13-20 分,，重度
4 級(jí) NMSQ——21-30 分，極重度
通過 NMSS 進(jìn)行分級(jí)（可用于臨床型研究或試驗(yàn)型研究）
非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān) 0 級(jí) NMSS——0 分
非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān) 1 級(jí) NMSS——1-20 分
非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān) 2 級(jí) NMSS——21-40 分
非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān) 3 級(jí) NMSS——41-70 分
非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān) 4 級(jí) NMSS——≥71 分
患者通常會(huì)被問及令其困擾的最常見癥狀,，這些癥狀會(huì)得到藥物,、專科醫(yī)生,、神經(jīng)心理科或神經(jīng)精神科相關(guān)治療（圖 3）,。
圖 3. 推薦臨床 NMS 治療流程
一份有關(guān)非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分的文件可有助于描述癥狀進(jìn)展情況。醫(yī)藥公司也相繼開發(fā)了不同的患者自評(píng)工具,，比如帕金森病健康地圖,，但其尚未在 PD 患者中進(jìn)行驗(yàn)證。圖 4 展示了臨床工作中使用這些工具的重要性,。兩例新診斷未治療的 PD 患者完成了 NMSQuest 問卷（圖 4A,，B），且兩例患者運(yùn)動(dòng)殘障的嚴(yán)重程度相似,。
圖 4. （A）非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）問卷,，未服藥患者，H-Y 分期為 1 期,，5/30
圖 5. （B）NMS 問卷,，未服藥患者,，H-Y 分期為 1 期，19/30
第一例患者僅報(bào)告了 5 種非運(yùn)動(dòng)癥狀,，最主要是夜間流涎增加,、尿急、不能解釋的疼痛和眩暈,。第二例患者報(bào)告了更多的非運(yùn)動(dòng)癥狀（19 項(xiàng)）,，包括：睡眠相關(guān)問題、流涎增加以及其他自主神經(jīng)癥狀,。
兩例患者針對(duì)其不同的非運(yùn)動(dòng)癥狀需采用不同的治療方法,，并同時(shí)對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行干預(yù)。采用患者自評(píng) NMSQuest 問卷進(jìn)行簡單的分級(jí)可將患者非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)分為 1-4 級(jí)（被稱為 Kings-ISCIII 分級(jí)）,。而 NMSS 量表主要用于臨床研究和試驗(yàn),。NMSQ 對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀負(fù)擔(dān)的分級(jí)會(huì)影響到初級(jí)醫(yī)療中患者的篩查和治療。比如,，圖 4B 中的患者,，H-Y 分期為 1 期，NMSQ 分級(jí)為 4 級(jí),；與 A 患者相比,，應(yīng)該進(jìn)行更加積極的轉(zhuǎn)診治療。
五,、治療
目前針對(duì) PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀有不同的治療方法,，但是很少有一級(jí)證據(jù)研究支持任何特異性的治療。
1. 藥物治療
近期一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究為帕羅西汀和文拉法辛緩釋劑有效治療 PD 患者抑郁癥狀提供了 I 級(jí)證據(jù),。而且已有少量臨床研究是針對(duì) PD 核心非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療,，比如疼痛（奧施康定和納洛酮 PANDA 研究）以及日間睡眠過多（咖啡因、pitolisant,、腺苷受體激動(dòng)劑）等,。
一些針對(duì)新型非多巴胺能靶點(diǎn)的非多巴胺能藥物相關(guān)研究已經(jīng)開始致力于 PD 運(yùn)動(dòng)癥狀（主要是異動(dòng)癥）以及非運(yùn)動(dòng)癥狀（日間睡眠過多、疼痛,、便秘,、抑郁和認(rèn)知）的治療，詳見表 3,；目前這些藥物仍處于研究中,。
表 3. 對(duì)某些非運(yùn)動(dòng)癥狀推薦的治療方法
對(duì)于某些非運(yùn)動(dòng)癥狀，比如焦慮,、抑郁,、疼痛以及疲勞，臨床醫(yī)生應(yīng)該盡可能地明確這些癥狀是否是非運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)的一部分。如果是,，這些癥狀是否是僅僅只出現(xiàn)在“關(guān)”期,；在明確了上述情況之后,，治療則集中關(guān)注如何采用抗帕金森病藥物來減少這些“關(guān)”期癥狀,，而不是采用抗抑郁或抗焦慮藥物。
2. 多學(xué)科支持
對(duì)于許多 PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀,，比如流涎過多,、疼痛,、性功能障礙、沖動(dòng)控制障礙以及認(rèn)知功能障礙等,，需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的共同參與,，包括 PD 專業(yè)醫(yī)生,、語言和言語治療師、心理治療師,、職業(yè)治療師、臨床心理學(xué)家和神經(jīng)精神科醫(yī)生等,。
目前越來越多的證據(jù)表明,，除了藥物導(dǎo)致的非運(yùn)動(dòng)癥狀以及本身非運(yùn)動(dòng)癥狀之外，通過治療 PD 患者其他方面的合并癥,，比如高血壓、糖尿病,、消化性潰瘍,、小腸細(xì)菌過多及骨質(zhì)疏松等,，可以達(dá)到 PD 的徹底性治療（圖 5）,。
圖 6. PD 患者多種并發(fā)癥和合并疾病
六,、結(jié)論及展望
非運(yùn)動(dòng)癥狀的多樣性、其對(duì)生活質(zhì)量不同的影響以及可能的進(jìn)展類型對(duì)醫(yī)護(hù)人員來說仍是巨大挑戰(zhàn),，還需要更多的研究來更好地認(rèn)識(shí)臨床實(shí)踐中的非運(yùn)動(dòng)癥狀以及更有效的治療方法,。未來的生物標(biāo)志物將更好地定義 PD 運(yùn)動(dòng)癥狀前階段、PD 臨床類型以至特定內(nèi)表型,。目前 PD 臨床分類已經(jīng)開始關(guān)注運(yùn)動(dòng)癥狀亞型,，以后還會(huì)涉及到非運(yùn)動(dòng)癥狀亞型以及可能的特異性治療。
