在晚期乳腺癌患者中,，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為 65%—75%,，而首發(fā)為骨轉(zhuǎn)移者占 27% 一 50%。骨痛,、骨損傷等骨相關(guān)事件（SREs）是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常見的并發(fā)癥,，嚴重影響患者生活質(zhì)量。

臨床研究時 SREs 定義為：骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛,、病理性骨折（椎體骨折,、非椎體骨折）、椎體壓縮或變形,、脊髓壓迫,、骨放療后癥狀（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫）及高鈣血癥。這些都是影響患者自主活動能力和生活質(zhì)量的主要因素,。

骨放射性核素掃描（ ECT）是最常用的骨轉(zhuǎn)移初篩方法。具有靈敏度高,、早期發(fā)現(xiàn)異常骨代謝灶,、全身成像等優(yōu)點。但也存在特異性較低,、不能提示病變?yōu)槌晒切曰蛉芄切圆∽?、不能顯示骨破壞程度的缺點。

骨 ECT 檢查推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨痛,、發(fā)生病理骨折,、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查，也可用于局部晚期乳腺癌（T3N1M0 以上）和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的常規(guī)檢查,。

骨 X 線,、CT 掃描、磁共振掃描（MRI）是骨轉(zhuǎn)移的主要影像學(xué)診斷手段,。對于骨 ECT 掃描異常的患者,，應(yīng)該針對可疑骨轉(zhuǎn)移灶部位進行 X 線、CT,、MRI 檢查,，以確定是否有骨破壞并了解骨穩(wěn)定性。

X 線平片是骨轉(zhuǎn)移診斷的基本方法,，具有直觀,、診斷特異性高的優(yōu)點，但也存在靈敏度低的缺點,。骨 CT 掃描是診斷骨轉(zhuǎn)移最重要的影像學(xué)方法,，對于骨皮質(zhì)破壞的診斷更靈敏，靈敏度和特異度均高，可以區(qū)分溶骨或成骨改變,。X 線和 CT 可以用作骨轉(zhuǎn)移治療的療效評價,。

MRI 掃描診斷骨轉(zhuǎn)移靈敏度高，提示病變侵襲范圍準確,，但特異性低于 CT,，不過脊柱 MRI 檢查對了解脊髓是否受壓及脊柱穩(wěn)定性，了解骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)和放療適應(yīng)證很重要,。但 MRI 特殊的成像原理使得診斷可能存在假陽性,，因此單純 MRI 異常不能診斷骨轉(zhuǎn)移。

正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET/CT）可以在臨床早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的異常信號,，敏感性和特異性都很高,，已有臨床研究提示 18F- 脫氧葡萄糖（FDG）-PET 具有與骨掃描相似的靈敏度和更高的特異度，對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療后病情的跟蹤優(yōu)于骨掃描,，但是專家組認為目前 PET/CT 在骨轉(zhuǎn)移診斷的價值有待進一步研究,，臨床并不作為常規(guī)推薦。

骨活檢是診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的金標準,。針對臨床可疑骨轉(zhuǎn)移灶,，尤其是那些不含軟組織轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的單發(fā)骨病灶，應(yīng)爭取進行穿刺活檢以明確病理診斷,。

骨代謝生化指標可能提示診斷以及用于治療過程的動態(tài)檢測,，但目前尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的方法和臨床常規(guī)推薦。

總之,，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷,，ECT 可以作為初篩檢查，X 線,、CT 可以明確有無骨質(zhì)破壞,，MRI 有助于了解骨轉(zhuǎn)移對周圍組織的影響尤其是脊柱穩(wěn)定性，PET/CT 的價值有待進一步研究,，臨床上各種診斷方法應(yīng)該合理應(yīng)用,，必要時應(yīng)通過骨活檢取得病理診斷。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多見為多發(fā)性溶骨性病變,，有些患者在溶骨病變治療后的修復(fù)可以在影像學(xué)中表現(xiàn)為過度鈣化而被誤診為成骨性改變，對這部分患者應(yīng)追溯其首診時的影像片（X 線或 CT）是否有溶骨性改變,。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點：伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移嚴重影響患者生活質(zhì)量,，但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接威脅患者生命；有效的治療手段多,，不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對較長,。

（一）治療目標

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標：(1) 預(yù)防和治療 SREs；(2) 緩解疼痛,；(3) 恢復(fù)功能,，改善生活質(zhì)量；(4) 控制腫瘤進展,，延長生存期。

（二）治療方案

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移已經(jīng)是一種全身性疾病,，可以選擇的治療手段包括：(1) 化療及靶向治療,；(2) 雙膦酸鹽治療；(3) 手術(shù)治療,；(4) 放射治療,；(5) 鎮(zhèn)痛和其他支持治療如內(nèi)分泌治療。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體病情制定個體化綜合治療方案（圖 1）,。

（三）治療原則

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移疾病應(yīng)以全身治療為主,，按照分類治療原則選擇化療、內(nèi)分泌治療,、分子靶向治療,。包括雙膦酸鹽在內(nèi)的骨改良藥物已經(jīng)成為基本治療，可以預(yù)防和治療 SREs,。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀,，其中手術(shù)是治療單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的積極手段，放射治療是有效的局部治療手段,。

選擇復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療方案,，要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況 [雌激素受體／孕激素受體 ( ER/PR)]、人表皮生長因子受體 2（ HER-2）結(jié)果,、年齡,、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進展速度。原則上疾病進展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療,，疾病進展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)首選化療,，而 HER-2 過表達的患者應(yīng)考慮含曲妥珠單抗和拉帕替尼等抗 HER-2 藥物的治療方案。

進展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特點：(1) 原發(fā)和（或）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織 ER 陽性和（或）PR 陽性,。(2) 術(shù)后無病生存期較長的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者（如術(shù)后 2 年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移）,。(3) 僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移或無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，腫瘤負荷不大,，不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）,。

對于激素反應(yīng)性乳腺癌，應(yīng)基于患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益的角度來界定哪些患者適合內(nèi)分泌治療,，認為滿足下列條件中一條或數(shù)條的患者有可能從內(nèi)分泌治療中獲益：(1) 原發(fā)灶和（或）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶 ER 和（或）PR 陽性,；(2) 老年患者,；(3) 術(shù)后無病間期較長；(4) 既往內(nèi)分泌治療曾獲益,。

（四）內(nèi)分泌治療及化療

1．內(nèi)分泌治療：由于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接構(gòu)成生命威脅,，且不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對較長，因此盡量避免不必要的聯(lián)合化療,。而晚期乳腺癌患者,，如治療后疾病長期保持穩(wěn)定則應(yīng)視為臨床獲益，因為病情持續(xù)穩(wěn)定 6 個月以上的患者生存期與臨床緩解（CR +PR）的患者相同,。由于內(nèi)分泌治療更適合長期用藥,，可以盡量延長治療用藥時間，以便延長疾病控制時間,。

絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌,，三苯氧胺（TAM）治療失敗一線內(nèi)分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑 ( AI），包括阿那曲唑,、來曲唑,、依西美坦。TAM 輔助治療失敗首選 AI,，而 AI 輔助治療失敗的患者可以選用氟維司群治療,，非甾體類 AI 治療失敗可以換甾體類 AI，或者甾體類 AI 聯(lián)合依維莫司,。

絕經(jīng)前患者可以選化療,，但對于適合內(nèi)分泌治療的患者，選擇內(nèi)分泌治療優(yōu)先的策略,，與選用化療相比,，內(nèi)分泌治療的患者一旦獲益疾病緩解時間長，患者生活質(zhì)量更好,。絕經(jīng)前患者在卵巢功能抑制基礎(chǔ)上可以采取絕經(jīng)后患者的策略,，首選卵巢功能抑制聯(lián)合 AI。

2．化療：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,，如 ER 和 PR 均陰性,、術(shù)后無病間隔期短、疾病進展迅速,、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,、對內(nèi)分泌治療無反應(yīng)者應(yīng)考慮化療。推薦用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的藥物包括：蒽環(huán)類,、紫杉類,、卡倍他濱、長春瑞濱,、吉西他濱,。

可以選擇化療方案有：蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺（ AC）,、蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類 (AT)、卡倍他濱聯(lián)合多西他賽(XT),、吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(GT) 等化療方案,。輔助治療僅用內(nèi)分泌治療而未用化療的患者可以選擇 AC 方案。輔助治療未用過蒽環(huán)類和紫杉類化療的患者,，可選 AT 方案,，如 CMF 輔助化療失敗的患者。

蒽環(huán)類輔助治療失敗的患者．可以選擇的方案有：XT 和 GT 方案,。紫杉類治療失敗的患者,，目前尚無標準方案推薦，可以考慮的藥物有卡倍他濱,、長春瑞濱、吉西他濱和鉑類,，可以單藥或聯(lián)合化療,。聯(lián)合化療獲益的患者可以考慮維持治療。但單純骨轉(zhuǎn)移患者盡量不采用聯(lián)合化療,。

（五）放射治療

放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法,。骨轉(zhuǎn)移患者放射治療的目標是在腫瘤患者的生存時間內(nèi)，預(yù)防或減輕因骨轉(zhuǎn)移病灶帶來的癥狀或功能障礙,。骨疼痛是骨轉(zhuǎn)移的常見癥狀,，也是影響患者生活質(zhì)量及活動能力的主要原因之一。脊椎,、股骨等負重部位骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性骨折的危險性約 30 %,。病理性骨折將顯著影響患者的生存質(zhì)量和生存時間。

放射治療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用是緩解骨疼痛,、減少病理性骨折的風(fēng)險,，和包括雙膦酸鹽和針對分子分型的抗腫瘤治療藥物聯(lián)合，可以有效提高治療有效性,。

利用高能射線針對骨轉(zhuǎn)移局部病灶的外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息治療的常用有效方法,。有效的外照射可以在 50%-80% 的骨轉(zhuǎn)移患者中達到癥狀緩解，在接近 1/3 的患者中達到癥狀完全緩解,，并可維持不等的時限,。外照射主要適應(yīng)證為：有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，用于緩解疼痛及恢復(fù)功能,；選擇性用于負重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療,，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。

外照射常用劑量及分割方法有：40Gy/20F/4w,，30Gy/10F/2w,，20Gy/4F/2w,、23Gy/4F/3w、8Gy/F 等,?；诖罅课墨I發(fā)現(xiàn)上述分割劑量方案帶來的癥狀緩解率相似，所以原則上不推薦超過 2 周的長療程作為骨轉(zhuǎn)移的姑息放療,，除非轉(zhuǎn)移部位鄰近重要臟器,，希望通過相對低的分次劑量以減輕正常組織晚期反應(yīng)。

單次 8Gy 放療方案的治療費用顯著低于分次照射,，但癥狀反復(fù)需要再次放療,，放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療，一般適于活動及搬動困難的晚期患者,。

立體定向放射治療等特殊的高度適形放射治療技術(shù),，較傳統(tǒng)放射治療的優(yōu)勢在于：可提供迅速跌落劑量分布，達到更好地保護鄰近轉(zhuǎn)移灶的關(guān)鍵器官的作用,。所以主要的適應(yīng)證為脊柱轉(zhuǎn)移,，在因癥狀反復(fù)而需要再次治療的患者更有優(yōu)勢。精確照射技術(shù)的應(yīng)用對體位固定的穩(wěn)定性,，靶區(qū)勾畫的合理性要求都更高,，所以必須在嚴格質(zhì)量控制的前提下謹慎實施。

骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療,，尤其是脊柱轉(zhuǎn)移的后凸成形術(shù)和椎體成形術(shù)可以在短期內(nèi)迅速增加脊柱穩(wěn)定性,，并不是姑息放療的禁忌證，但是兩者的時間配合目前尚缺乏足夠的臨床資料來形成共識,。

放射性核素治療俗稱“內(nèi)放射”,，指通過靜脈注射高度親骨的同位素藥物從而在骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)通過同位素藥物的衰變而產(chǎn)生的生物吸收劑量來發(fā)揮一定的抗腫瘤作用。

核素治療的一般對于溶骨病灶能發(fā)揮一定的緩解作用,，最主要適用于骨轉(zhuǎn)移病灶分布過于廣泛,，從而外照射難以對有癥狀的部位一一實現(xiàn)的患者，對緩解疼痛有一定療效,，但是核素治療后骨髓抑制發(fā)生率較高,，而且恢復(fù)周期較長，因此,，放射性核素治療前應(yīng)充分考慮選擇合適的病例和恰當(dāng)?shù)臅r機,，臨床應(yīng)慎用。

放射治療雖然是緩解癥狀性骨轉(zhuǎn)移重要的局部治療手段,，但是通過射線發(fā)揮抗腫瘤作用并達到一定的骨修復(fù)程度才能顯示癥狀的減輕,，因此放射治療不能替代雙膦酸鹽治療。在沒有達到明確癥狀緩解或治療不能完全控制疼痛的患者,，也仍然需要根據(jù)三階梯原則給予止痛藥物治療,。

（六）手術(shù)治療

骨轉(zhuǎn)移外科治療目的是提高患者的生活質(zhì)量,，骨外科技術(shù)的進步可最大限度地解決癌癥骨轉(zhuǎn)移患者的骨強度下降、病理骨折及腫瘤壓迫神經(jīng)的問題,，并可減輕疼痛,、恢復(fù)肢體功能，從而改善患者生活質(zhì)量,。

應(yīng)對骨轉(zhuǎn)移患者密切隨訪觀察,，早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶，對具有潛在病理骨折的長骨是否需要手術(shù)作出恰當(dāng)?shù)呐袛?，爭取在骨折前,、截癱前進行有效的外科治療，切實提高患者的生活質(zhì)量,。

外科手術(shù)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法包括：單純內(nèi)固定術(shù),、病灶清除加內(nèi)固定術(shù)、病灶切除加人工關(guān)節(jié)置換術(shù),、脊髓受壓后的減壓及脊柱穩(wěn)定性的重建術(shù),。

固定術(shù)治療可考慮選擇性用于治療病理性骨折或因脊髓受壓而減壓后，預(yù)期生存時間 >3 個月的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,。預(yù)防性固定術(shù)治療可考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑 >2.5 cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移,，或骨皮質(zhì)破壞 > 50%,，預(yù)期生存時間 >3 個月的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。專家組建議及時請骨科醫(yī)生參與決定手術(shù)時機,。

制定外科治療方案考慮的因素：放化療和激素治療敏感程度預(yù)測,、起效時間；腫瘤類型及分期化療,；病理骨折風(fēng)險,、脊髓受壓或受壓風(fēng)險；脊柱不穩(wěn)定,、頑固性疼痛,；預(yù)計病人可以存活 3 個月以上；全身狀況能耐受手術(shù)及麻醉（Karnofsky 或 Burchenal 評分）,；局部有良好的手術(shù)條件（軟組織及骨）,；孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶／有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；轉(zhuǎn)移灶及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶時間,；術(shù)前更好的生活質(zhì)量,。

（七）止痛藥物治療

止痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循 WHO 癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則：首選口服及無創(chuàng)給藥途徑,；按階梯給藥,；按時給藥,；個體化給藥；注意具體細節(jié),。

止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥,、阿片類止痛藥、輔助用藥,。

常用非甾體類抗炎藥包括：乙酰氨基酚,、布洛芬、雙氯芬酸鈉,、吲哚美辛,、萘普生、塞來昔布,、氯諾昔康等,。

常用阿片類止痛藥包括：嗎啡緩釋片、芬太尼透皮貼劑,、羥考酮控釋片,、嗎啡即釋片、可待因,、美沙酮等,。哌替啶不宜用于癌痛治療。

輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥,、抗驚厥類藥,、神經(jīng)弛緩劑、糖皮質(zhì)激素類等,。

非甾體類抗炎藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物止痛治療的基礎(chǔ)用藥,，當(dāng)止痛效果不佳或出現(xiàn)中重度疼痛時，推薦聯(lián)用阿片類止痛藥,。選擇阿片緩釋劑按時用藥,，有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而,，骨轉(zhuǎn)移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時,，大約 63% 的骨轉(zhuǎn)移患者伴有突發(fā)性（爆發(fā)性）疼痛。

對頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛的患者,，可以通過增加止痛藥的按時用藥劑量來緩解,。對少數(shù)患者則無法通過增加止痛藥按時用藥劑量控制疼痛，甚至因無法耐受藥物不良反應(yīng)而不能增加按時用藥的劑量,?？刂仆话l(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥，單次用藥劑量一般為日用劑量的 5%-10%。

對于難治的突發(fā)性疼痛患者,，可考慮使用患者自控藥泵法給藥,。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時，應(yīng)根據(jù)病情選擇輔助用藥,。例如出現(xiàn)灼痛,、墜脹痛等表現(xiàn)時，可選擇合用阿米替林,、去甲替林或多慮平等三環(huán)類抗抑郁劑,；出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛等表現(xiàn)時，可選擇聯(lián)用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥劑,。止痛藥可與雙膦酸鹽類,、放療等方法綜合治療。

（一）雙膦酸鹽的共性和個性

1．作用原理：雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物,。破骨細胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過酶水解作用導(dǎo)致骨重吸收,，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨重吸收作用,，還可以抑制破骨細胞成熟，抑制成熟破骨細胞的功能,，抑制破骨細胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集,，抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質(zhì),。

2．適應(yīng)證：(1) 高鈣血癥,；(2) 骨痛；(3) 治療和預(yù)防 SREs,。

SREs 對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量具有至關(guān)重要的影響，它包括病理性骨折,、脊髓壓迫,、為了緩解骨痛或預(yù)防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進行放療、骨骼手術(shù),、改變抗癌方案以治療骨痛,、惡性腫瘤所致高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中使用骨改良藥物的主要目的是治療和預(yù)防 SREs,，減少抗腫瘤治療引起的骨丟失 (CTIBL),，提高骨密度 (BMD)。

臨床研究證實雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移,。正如英國國家臨床推薦治療方案研究所（NICE）的建議,，這類藥物目前正被廣泛用于治療晚期乳腺癌的骨并發(fā)癥。而隨后的臨床研究證明,，雙膦酸鹽可以預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生 SREs,。

所以乳腺癌骨轉(zhuǎn)移,，如果預(yù)期的生存期≥3 個月，且肌酐低于 3.0 mg/dl,，在治療病情所需的化療和激素治療的同時,，應(yīng)及時給予雙膦酸鹽治療。

3．臨床用藥及使用方法：雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同,，雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同,。

第一代雙膦酸鹽以氯膦酸二鈉為代表，這些藥物在 30 年前進入臨床使用,。用量和用法：氯膦酸二鈉目前有靜脈,、口服 2 種制劑可供選擇，雙膦酸鹽口服制劑方便在家用藥,，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用,。

臨床上也可以先采用靜脈滴注氯膦酸二鈉 400 mg/d，連用 3d,，而后口服氯膦酸二鈉 1600 mg/d,，共 3-4 周作為 1 個周期的用法。氯膦酸二鈉主要經(jīng)腎臟清除,，因此,，在氯膦酸二鈉治療過程中一定要維持足夠的水份攝入。氯膦酸二鈉膠囊應(yīng)整粒吞服,。任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其他二價陽離子的牛奶,、食物或藥物同服，因為它們會減少氯膦酸鹽的吸收,。

第二代是含氮的雙膦酸鹽．包括帕米膦酸二鈉,、阿侖膦酸鈉，這些藥物抑制骨吸收的體外活性作用要強于第一代藥物,。用量和用法：帕米膦酸鹽靜脈滴注,，每次 60-90 mg，輸注時間不短于 2h,，每 3-4 周用藥 1 次,。

第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸和不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班膦酸，作用強度和療效比第二代進一步提高,。用量和用法：唑來膦酸鹽 4 mg,，靜脈滴注 >15 min．每 3-4 周注射 1 次。伊班膦酸鹽 6 mg,，靜脈滴注 >15 min,，每 3-4 周注射 1 次。

(1) 伊班膦酸治療轉(zhuǎn)移性骨病：常規(guī)劑量為 6 mg,，每 3-4 周靜注 1 次,，每次靜注不短于 15 min。

(2) 伊班膦酸負荷劑量（loading dose）：伊班膦酸負荷劑量可快速緩解伴有嚴重疼痛的轉(zhuǎn)移性骨痛患者,，使用方法：6 mg/d,，連續(xù) 3d 靜注，以后每 3-4 周常規(guī)使用 6mg/ 次,。

伊班膦酸目前在國外有靜脈,、口服 2 種制劑可供選擇，靜脈滴注 6 mg 伊班膦酸和口服 50 mg 伊班膦酸療效相當(dāng),，而口服制劑可方便在家用藥,，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用。

（二）骨改良藥物的使用適應(yīng)證和用藥時機（表 1）

單個隨機臨床研究提示,，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移需接受雙膦酸鹽治療者也可考慮地諾單抗（denosumab,，地諾塞麥）120 mg，每 4 周給藥 1 次,，皮下注射治療,。由于皮下注射方便，且治療期間無需常規(guī)監(jiān)測腎功能,，地諾單抗為骨轉(zhuǎn)移患者提供了一種新的治療選擇,。目前中國大陸上市臨床研究正在進行。

每種骨改良藥物均不可與其他種類骨改良藥物聯(lián)合使用,。

（三）骨改良藥物的使用方法及注意事項

1．在使用雙膦酸鹽前,，應(yīng)該檢測患者血清電解質(zhì)水平，重點關(guān)注血肌酐,、血清鈣,、磷酸鹽、鎂等指標,。

2．臨床研究表明第一代氯膦酸鹽,、第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來膦酸和伊班膦酸鹽都有治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用，都可以用于治療高鈣血癥,、骨痛、預(yù)防和治療 SREs,。已有臨床研究結(jié)果顯示,，第三代雙膦酸鹽唑來膦酸和伊班膦酸有療效更好、毒性更低和使用更方便的優(yōu)點,。

3．選擇藥物治療應(yīng)考慮患者的一般狀況和疾病的總體情況及同時接受的治療,。靜脈內(nèi)使用唑來膦酸和伊班膦酸具有輸液時間更短的優(yōu)勢。

4．雙膦酸鹽可以與放療、化療,、內(nèi)分泌治療,、止痛藥聯(lián)合使用。

5．長期使用雙膦酸鹽聯(lián)合治療時應(yīng)每日補充鈣和維生素 D,，劑量為鈣 1200-1500 mg/d 及維生素 D3 400-800 IU,。

6．在輕、中度腎功能不全（肌酐清除率 > 30ml/min）的患者中無需調(diào)整劑量,，但嚴重腎功能不全（肌酐清除率≤30 ml/min）的患者,，應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進行劑量調(diào)整或延長輸注時間。肌酐清除率 < 30 ml/min 或透析患者,，在接受地諾單抗治療時應(yīng)密切監(jiān)測,，以防低鈣血癥發(fā)生。

7．鑒于有文獻報道少數(shù)患者在長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險,，所以使用雙膦酸鹽前應(yīng)進行口腔檢查,，進行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療，用藥期間注意每日口腔清潔,，盡量避免包括拔牙等口腔手術(shù),。如用藥期間無誘因或口腔操作后出現(xiàn)頜面部骨暴露、不能愈合,，應(yīng)盡早聯(lián)系?？漆t(yī)生處理。

（四）用藥時間及停藥指征

1．用藥時間：研究證明,，雙膦酸鹽用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌已有用藥 2 年以上的安全性數(shù)據(jù),，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達 2 年甚至更長時間，但應(yīng)根據(jù)患者安全性和臨床獲益情況采用合理的用藥時間,。

根據(jù)骨轉(zhuǎn)移和骨丟失治療目的的不同,，推薦不同的雙膦酸鹽用藥時間：臨床對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者推薦使用 2 年，3-4 周給藥 1 次,，但是臨床實踐中應(yīng)該鼓勵在安全有效的情況下持續(xù)應(yīng)用,。而針對乳腺癌患者預(yù)防由于 CTIBL 導(dǎo)致的骨丟失則推薦使用 5 年，每年給藥 2 次,。

雙膦酸鹽有時可能成為骨轉(zhuǎn)移患者在停用化療后唯一保留的全身用藥,，維持治療期間可適當(dāng)延長用藥間期。

2．停藥指征：(1) 使用中監(jiān)測到不良反應(yīng),，且明確與雙膦酸鹽相關(guān),。(2) 治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命,。(3) 臨床醫(yī)生認為需要時,。(4) 需要指出的是經(jīng)過其他治療后骨痛緩解,，不是停藥指征。

（五）骨生化標志物的作用

骨生化標志物可反映骨轉(zhuǎn)移過程中骨吸收和形成的速度,，提示骨破壞和修復(fù)程度,。研究顯示基線和治療中的骨標志物水平 [如骨吸收標志物 I 型膠原 N 末端肽（ NTX）水平、骨生成標志物骨特異性堿性磷酸酶（BAP）等] 與骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān),。

一項對接受唑來膦酸治療的乳腺癌患者 2 年的生存數(shù)據(jù)的回顧性分析顯示：唑來膦酸治療 3 個月后基線高 NTX 正?；幕颊咻^未能正常化的患者死亡風(fēng)險低,，提示唑來膦酸治療 NTX 正?；筛纳苹颊呱妗５摻Y(jié)果還有待進一步前瞻性,、隨機臨床試驗的證實,。目前乳腺癌雙膦酸鹽治療中骨標志物可作為參考指標，專家組不建議臨床常規(guī)使用,。

（六）發(fā)生 SREs 后是否換藥預(yù)防 SREs 再次發(fā)生的問題

如果在應(yīng)用膦酸鹽過程中發(fā)生了某些特殊的 SREs（高鈣,、骨手術(shù)、放療）,，作為臨床研究的觀察終點會停止使用該類藥物,，但臨床實踐中不應(yīng)停用，應(yīng)該繼續(xù)用藥,。

如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生了 SREs,，則可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽。一項Ⅱ期臨床試驗顯示：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者（n=31）在第一,、二代雙膦酸鹽（氯屈膦酸,、帕米膦酸）治療期間發(fā)生 SREs 或骨轉(zhuǎn)移病變進展后，換用唑來膦酸治療,，第 8 周時患者疼痛顯著減輕 (P<0. 001),，尿 NTX 水平也出現(xiàn)了下降趨勢 (P=0.008)。但目前認為換藥是否獲益還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實,。

（七）抗腫瘤治療引起的骨丟失 (CTIBL)

CTIBL 是應(yīng)該引起臨床重視的問題,，它可以發(fā)生在不同年齡的患者，在化療,、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療后,。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）乳腺癌婦女骨健康指南推薦：乳腺癌婦女均應(yīng)該接受骨質(zhì)疏松風(fēng)險評估。

高?；颊甙ǎ耗挲g超過 65 歲,，60-64 歲但具有以下危險因素之一：骨質(zhì)疏松家族史、體重 <70 kg,、曾發(fā)生過非創(chuàng)傷性骨折或其他骨質(zhì)疏松導(dǎo)致病理性骨折的危險因素,，正在接受芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后婦女，正在接受可能導(dǎo)致早期絕經(jīng)的治療（化療,、卵巢去勢）的絕經(jīng)前婦女,。

乳腺癌輔助治療期間，BMD 評分（T-Score）低于 -2.5 時應(yīng)開始使用雙膦酸鹽治療,；當(dāng) T-Score 在 -2.5 — -1.0 之間時考慮使用雙膦酸鹽,；當(dāng) T-Score 高于 -1.0 時不建議使用雙膦酸鹽。雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法和治療骨轉(zhuǎn)移的用法不一樣,，可以每 3—6 個月使用一次,，并且要根據(jù)治療后 BMD 評分的改變調(diào)整用藥。

三項大型臨床研究—Z-FAST,，ZO-FAST 和 E_ZO_FAST 觀察唑來膦酸預(yù)防乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨丟失的作用,。結(jié)果顯示：與延遲治療比較，唑來膦酸早期應(yīng)用于接受來曲唑輔助治療的患者可顯著增加腰椎和髖部骨密度,，提示乳腺癌患者接受芳香化酶抑制劑治療同時,，每 6 個月注射唑來膦酸 4 mg 可有效預(yù)防 CTIBL。

ABCSG-12 研究在絕經(jīng)期前乳腺癌婦女,，藥物性卵巢去勢聯(lián)合三苯氧胺或阿那曲唑治療,，采用唑來膦酸（4 mg/6 個月）治療，5 年隨訪的結(jié)果顯示：唑來膦酸能夠有效預(yù)防治療相關(guān)的骨丟失,。專家組意見可考慮用唑來膦酸預(yù)防乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨丟失,。

（八）雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用

體外研究顯示，雙膦酸鹽具有抗腫瘤作用,，并且已有研究 ZO-FAST 和 ABCSG-12 研究提示,，使用唑來膦酸可能明顯降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險，而且也可能具有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用,。但有關(guān)雙膦酸鹽預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進行中,，目前臨床并不推薦使用雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移。

《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識》編寫組成員名單：

執(zhí)筆：江澤飛（解放軍第三 O 七醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科）

指導(dǎo)：孫燕院士（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

組員（排名不分先后）：黑龍江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（張清媛）,，遼寧省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（孫濤）,，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（孫燕院士），解放軍第三 O 七醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科（王濤,、江澤飛）北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科（丁易,、牛曉輝），中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科（王綠化）,，河南省腫瘤醫(yī)院乳腺中心（崔樹德）,，江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科（殷詠梅），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放療科（陳佳藝）,，浙江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（王曉稼）,，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（于世英）,，福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（劉健）,，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（王樹森,、劉冬耕）