在晚期乳腺癌患者中,，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為 65%—75%，而首發(fā)為骨轉(zhuǎn)移者占 27% 一 50%,。骨痛,、骨損傷等骨相關(guān)事件（SREs）是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量,。

臨床研究時(shí) SREs 定義為：骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛,、病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折）,、椎體壓縮或變形,、脊髓壓迫、骨放療后癥狀（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫）及高鈣血癥,。這些都是影響患者自主活動(dòng)能力和生活質(zhì)量的主要因素,。

骨放射性核素掃描（ ECT）是最常用的骨轉(zhuǎn)移初篩方法,。具有靈敏度高,、早期發(fā)現(xiàn)異常骨代謝灶、全身成像等優(yōu)點(diǎn)。但也存在特異性較低,、不能提示病變?yōu)槌晒切曰蛉芄切圆∽?、不能顯示骨破壞程度的缺點(diǎn)。

骨 ECT 檢查推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨痛,、發(fā)生病理骨折,、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉(zhuǎn)移的常規(guī)初篩診斷檢查，也可用于局部晚期乳腺癌（T3N1M0 以上）和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的常規(guī)檢查,。

骨 X 線,、CT 掃描、磁共振掃描（MRI）是骨轉(zhuǎn)移的主要影像學(xué)診斷手段,。對(duì)于骨 ECT 掃描異常的患者,，應(yīng)該針對(duì)可疑骨轉(zhuǎn)移灶部位進(jìn)行 X 線、CT,、MRI 檢查,，以確定是否有骨破壞并了解骨穩(wěn)定性。

X 線平片是骨轉(zhuǎn)移診斷的基本方法,，具有直觀,、診斷特異性高的優(yōu)點(diǎn)，但也存在靈敏度低的缺點(diǎn),。骨 CT 掃描是診斷骨轉(zhuǎn)移最重要的影像學(xué)方法,，對(duì)于骨皮質(zhì)破壞的診斷更靈敏，靈敏度和特異度均高,，可以區(qū)分溶骨或成骨改變,。X 線和 CT 可以用作骨轉(zhuǎn)移治療的療效評(píng)價(jià),。

MRI 掃描診斷骨轉(zhuǎn)移靈敏度高,，提示病變侵襲范圍準(zhǔn)確，但特異性低于 CT,，不過(guò)脊柱 MRI 檢查對(duì)了解脊髓是否受壓及脊柱穩(wěn)定性,，了解骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)和放療適應(yīng)證很重要。但 MRI 特殊的成像原理使得診斷可能存在假陽(yáng)性,，因此單純 MRI 異常不能診斷骨轉(zhuǎn)移,。

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）可以在臨床早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的異常信號(hào)，敏感性和特異性都很高,，已有臨床研究提示 18F- 脫氧葡萄糖（FDG）-PET 具有與骨掃描相似的靈敏度和更高的特異度,，對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療后病情的跟蹤優(yōu)于骨掃描，但是專家組認(rèn)為目前 PET/CT 在骨轉(zhuǎn)移診斷的價(jià)值有待進(jìn)一步研究,，臨床并不作為常規(guī)推薦,。

骨活檢是診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)臨床可疑骨轉(zhuǎn)移灶，尤其是那些不含軟組織轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的單發(fā)骨病灶,，應(yīng)爭(zhēng)取進(jìn)行穿刺活檢以明確病理診斷,。

骨代謝生化指標(biāo)可能提示診斷以及用于治療過(guò)程的動(dòng)態(tài)檢測(cè)，但目前尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的方法和臨床常規(guī)推薦,。

總之,，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床診斷，ECT 可以作為初篩檢查,，X 線,、CT 可以明確有無(wú)骨質(zhì)破壞，MRI 有助于了解骨轉(zhuǎn)移對(duì)周圍組織的影響尤其是脊柱穩(wěn)定性,，PET/CT 的價(jià)值有待進(jìn)一步研究,，臨床上各種診斷方法應(yīng)該合理應(yīng)用，必要時(shí)應(yīng)通過(guò)骨活檢取得病理診斷,。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移多見為多發(fā)性溶骨性病變，有些患者在溶骨病變治療后的修復(fù)可以在影像學(xué)中表現(xiàn)為過(guò)度鈣化而被誤診為成骨性改變,，對(duì)這部分患者應(yīng)追溯其首診時(shí)的影像片（X 線或 CT）是否有溶骨性改變,。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)：伴有疼痛的骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，但骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接威脅患者生命,；有效的治療手段多,，不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)較長(zhǎng)。

（一）治療目標(biāo)

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移綜合治療的主要目標(biāo)：(1) 預(yù)防和治療 SREs,；(2) 緩解疼痛；(3) 恢復(fù)功能,，改善生活質(zhì)量,；(4) 控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)生存期,。

（二）治療方案

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移已經(jīng)是一種全身性疾病,，可以選擇的治療手段包括：(1) 化療及靶向治療；(2) 雙膦酸鹽治療,；(3) 手術(shù)治療,；(4) 放射治療；(5) 鎮(zhèn)痛和其他支持治療如內(nèi)分泌治療,。醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體病情制定個(gè)體化綜合治療方案（圖 1）,。

（三）治療原則

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移作為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移疾病應(yīng)以全身治療為主，按照分類治療原則選擇化療,、內(nèi)分泌治療,、分子靶向治療。包括雙膦酸鹽在內(nèi)的骨改良藥物已經(jīng)成為基本治療，可以預(yù)防和治療 SREs,。合理的局部治療可以更好地控制骨轉(zhuǎn)移癥狀,，其中手術(shù)是治療單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶的積極手段，放射治療是有效的局部治療手段,。

選擇復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的全身治療方案,，要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況 [雌激素受體／孕激素受體 ( ER/PR)]、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（ HER-2）結(jié)果,、年齡,、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進(jìn)展速度。原則上疾病進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌患者可以首選內(nèi)分泌治療,，疾病進(jìn)展迅速的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者應(yīng)首選化療,，而 HER-2 過(guò)表達(dá)的患者應(yīng)考慮含曲妥珠單抗和拉帕替尼等抗 HER-2 藥物的治療方案。

進(jìn)展緩慢的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的特點(diǎn)：(1) 原發(fā)和（或）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織 ER 陽(yáng)性和（或）PR 陽(yáng)性,。(2) 術(shù)后無(wú)病生存期較長(zhǎng)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者（如術(shù)后 2 年后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移）,。(3) 僅有軟組織和骨轉(zhuǎn)移或無(wú)明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如非彌散性的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，腫瘤負(fù)荷不大,，不危及生命的其他內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）,。

對(duì)于激素反應(yīng)性乳腺癌，應(yīng)基于患者可能從內(nèi)分泌治療中獲益的角度來(lái)界定哪些患者適合內(nèi)分泌治療,，認(rèn)為滿足下列條件中一條或數(shù)條的患者有可能從內(nèi)分泌治療中獲益：(1) 原發(fā)灶和（或）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶 ER 和（或）PR 陽(yáng)性,；(2) 老年患者；(3) 術(shù)后無(wú)病間期較長(zhǎng),；(4) 既往內(nèi)分泌治療曾獲益,。

（四）內(nèi)分泌治療及化療

1．內(nèi)分泌治療：由于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移本身一般不直接構(gòu)成生命威脅，且不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者生存期相對(duì)較長(zhǎng),，因此盡量避免不必要的聯(lián)合化療,。而晚期乳腺癌患者，如治療后疾病長(zhǎng)期保持穩(wěn)定則應(yīng)視為臨床獲益,，因?yàn)椴∏槌掷m(xù)穩(wěn)定 6 個(gè)月以上的患者生存期與臨床緩解（CR +PR）的患者相同,。由于內(nèi)分泌治療更適合長(zhǎng)期用藥,，可以盡量延長(zhǎng)治療用藥時(shí)間,，以便延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。

絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌,，三苯氧胺（TAM）治療失敗一線內(nèi)分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑 ( AI）,，包括阿那曲唑、來(lái)曲唑,、依西美坦,。TAM 輔助治療失敗首選 AI，而 AI 輔助治療失敗的患者可以選用氟維司群治療，非甾體類 AI 治療失敗可以換甾體類 AI,，或者甾體類 AI 聯(lián)合依維莫司,。

絕經(jīng)前患者可以選化療，但對(duì)于適合內(nèi)分泌治療的患者,，選擇內(nèi)分泌治療優(yōu)先的策略,，與選用化療相比，內(nèi)分泌治療的患者一旦獲益疾病緩解時(shí)間長(zhǎng),，患者生活質(zhì)量更好,。絕經(jīng)前患者在卵巢功能抑制基礎(chǔ)上可以采取絕經(jīng)后患者的策略，首選卵巢功能抑制聯(lián)合 AI,。

2．化療：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,，如 ER 和 PR 均陰性、術(shù)后無(wú)病間隔期短,、疾病進(jìn)展迅速,、合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)反應(yīng)者應(yīng)考慮化療,。推薦用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌化療的藥物包括：蒽環(huán)類,、紫杉類、卡倍他濱,、長(zhǎng)春瑞濱,、吉西他濱。

可以選擇化療方案有：蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺（ AC）,、蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類 (AT),、卡倍他濱聯(lián)合多西他賽(XT)、吉西他濱聯(lián)合紫杉醇(GT) 等化療方案,。輔助治療僅用內(nèi)分泌治療而未用化療的患者可以選擇 AC 方案,。輔助治療未用過(guò)蒽環(huán)類和紫杉類化療的患者，可選 AT 方案,，如 CMF 輔助化療失敗的患者,。

蒽環(huán)類輔助治療失敗的患者．可以選擇的方案有：XT 和 GT 方案。紫杉類治療失敗的患者,，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案推薦,，可以考慮的藥物有卡倍他濱、長(zhǎng)春瑞濱,、吉西他濱和鉑類,，可以單藥或聯(lián)合化療。聯(lián)合化療獲益的患者可以考慮維持治療,。但單純骨轉(zhuǎn)移患者盡量不采用聯(lián)合化療,。

（五）放射治療

放射治療是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移姑息性治療的有效方法,。骨轉(zhuǎn)移患者放射治療的目標(biāo)是在腫瘤患者的生存時(shí)間內(nèi)，預(yù)防或減輕因骨轉(zhuǎn)移病灶帶來(lái)的癥狀或功能障礙,。骨疼痛是骨轉(zhuǎn)移的常見癥狀,，也是影響患者生活質(zhì)量及活動(dòng)能力的主要原因之一。脊椎,、股骨等負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性骨折的危險(xiǎn)性約 30 %,。病理性骨折將顯著影響患者的生存質(zhì)量和生存時(shí)間。

放射治療用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的主要作用是緩解骨疼痛,、減少病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn),，和包括雙膦酸鹽和針對(duì)分子分型的抗腫瘤治療藥物聯(lián)合，可以有效提高治療有效性,。

利用高能射線針對(duì)骨轉(zhuǎn)移局部病灶的外照射是骨轉(zhuǎn)移姑息治療的常用有效方法,。有效的外照射可以在 50%-80% 的骨轉(zhuǎn)移患者中達(dá)到癥狀緩解，在接近 1/3 的患者中達(dá)到癥狀完全緩解,，并可維持不等的時(shí)限,。外照射主要適應(yīng)證為：有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，用于緩解疼痛及恢復(fù)功能,；選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療,，如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移。

外照射常用劑量及分割方法有：40Gy/20F/4w,，30Gy/10F/2w,，20Gy/4F/2w、23Gy/4F/3w,、8Gy/F 等,。基于大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)上述分割劑量方案帶來(lái)的癥狀緩解率相似,，所以原則上不推薦超過(guò) 2 周的長(zhǎng)療程作為骨轉(zhuǎn)移的姑息放療,，除非轉(zhuǎn)移部位鄰近重要臟器，希望通過(guò)相對(duì)低的分次劑量以減輕正常組織晚期反應(yīng),。

單次 8Gy 放療方案的治療費(fèi)用顯著低于分次照射,，但癥狀反復(fù)需要再次放療，放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療,，一般適于活動(dòng)及搬動(dòng)困難的晚期患者,。

立體定向放射治療等特殊的高度適形放射治療技術(shù)，較傳統(tǒng)放射治療的優(yōu)勢(shì)在于：可提供迅速跌落劑量分布,，達(dá)到更好地保護(hù)鄰近轉(zhuǎn)移灶的關(guān)鍵器官的作用,。所以主要的適應(yīng)證為脊柱轉(zhuǎn)移,，在因癥狀反復(fù)而需要再次治療的患者更有優(yōu)勢(shì),。精確照射技術(shù)的應(yīng)用對(duì)體位固定的穩(wěn)定性,，靶區(qū)勾畫的合理性要求都更高，所以必須在嚴(yán)格質(zhì)量控制的前提下謹(jǐn)慎實(shí)施,。

骨轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療,，尤其是脊柱轉(zhuǎn)移的后凸成形術(shù)和椎體成形術(shù)可以在短期內(nèi)迅速增加脊柱穩(wěn)定性，并不是姑息放療的禁忌證,，但是兩者的時(shí)間配合目前尚缺乏足夠的臨床資料來(lái)形成共識(shí),。

放射性核素治療俗稱“內(nèi)放射”，指通過(guò)靜脈注射高度親骨的同位素藥物從而在骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)通過(guò)同位素藥物的衰變而產(chǎn)生的生物吸收劑量來(lái)發(fā)揮一定的抗腫瘤作用,。

核素治療的一般對(duì)于溶骨病灶能發(fā)揮一定的緩解作用,，最主要適用于骨轉(zhuǎn)移病灶分布過(guò)于廣泛，從而外照射難以對(duì)有癥狀的部位一一實(shí)現(xiàn)的患者,，對(duì)緩解疼痛有一定療效,，但是核素治療后骨髓抑制發(fā)生率較高，而且恢復(fù)周期較長(zhǎng),，因此,，放射性核素治療前應(yīng)充分考慮選擇合適的病例和恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，臨床應(yīng)慎用,。

放射治療雖然是緩解癥狀性骨轉(zhuǎn)移重要的局部治療手段,，但是通過(guò)射線發(fā)揮抗腫瘤作用并達(dá)到一定的骨修復(fù)程度才能顯示癥狀的減輕，因此放射治療不能替代雙膦酸鹽治療,。在沒有達(dá)到明確癥狀緩解或治療不能完全控制疼痛的患者,，也仍然需要根據(jù)三階梯原則給予止痛藥物治療。

（六）手術(shù)治療

骨轉(zhuǎn)移外科治療目的是提高患者的生活質(zhì)量,，骨外科技術(shù)的進(jìn)步可最大限度地解決癌癥骨轉(zhuǎn)移患者的骨強(qiáng)度下降,、病理骨折及腫瘤壓迫神經(jīng)的問題，并可減輕疼痛,、恢復(fù)肢體功能,，從而改善患者生活質(zhì)量。

應(yīng)對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者密切隨訪觀察,，早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶,，對(duì)具有潛在病理骨折的長(zhǎng)骨是否需要手術(shù)作出恰當(dāng)?shù)呐袛啵瑺?zhēng)取在骨折前,、截癱前進(jìn)行有效的外科治療,，切實(shí)提高患者的生活質(zhì)量。

外科手術(shù)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的方法包括：?jiǎn)渭儍?nèi)固定術(shù),、病灶清除加內(nèi)固定術(shù),、病灶切除加人工關(guān)節(jié)置換術(shù)、脊髓受壓后的減壓及脊柱穩(wěn)定性的重建術(shù),。

固定術(shù)治療可考慮選擇性用于治療病理性骨折或因脊髓受壓而減壓后,，預(yù)期生存時(shí)間 >3 個(gè)月的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,。預(yù)防性固定術(shù)治療可考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑 >2.5 cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移,，或骨皮質(zhì)破壞 > 50%,，預(yù)期生存時(shí)間 >3 個(gè)月的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。專家組建議及時(shí)請(qǐng)骨科醫(yī)生參與決定手術(shù)時(shí)機(jī),。

制定外科治療方案考慮的因素：放化療和激素治療敏感程度預(yù)測(cè),、起效時(shí)間；腫瘤類型及分期化療,；病理骨折風(fēng)險(xiǎn),、脊髓受壓或受壓風(fēng)險(xiǎn)；脊柱不穩(wěn)定,、頑固性疼痛,；預(yù)計(jì)病人可以存活 3 個(gè)月以上；全身狀況能耐受手術(shù)及麻醉（Karnofsky 或 Burchenal 評(píng)分）,；局部有良好的手術(shù)條件（軟組織及骨）,；孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶／有無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；轉(zhuǎn)移灶及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶時(shí)間,；術(shù)前更好的生活質(zhì)量,。

（七）止痛藥物治療

止痛藥是緩解乳腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的主要方法。骨轉(zhuǎn)移疼痛的止痛藥治療應(yīng)遵循 WHO 癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則：首選口服及無(wú)創(chuàng)給藥途徑,；按階梯給藥,；按時(shí)給藥；個(gè)體化給藥,；注意具體細(xì)節(jié),。

止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥、阿片類止痛藥,、輔助用藥,。

常用非甾體類抗炎藥包括：乙酰氨基酚、布洛芬,、雙氯芬酸鈉,、吲哚美辛、萘普生,、塞來(lái)昔布,、氯諾昔康等。

常用阿片類止痛藥包括：?jiǎn)岱染忈屍?、芬太尼透皮貼劑,、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片,、可待因,、美沙酮等,。哌替啶不宜用于癌痛治療。

輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥,、抗驚厥類藥,、神經(jīng)弛緩劑,、糖皮質(zhì)激素類等,。

非甾體類抗炎藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛藥物止痛治療的基礎(chǔ)用藥，當(dāng)止痛效果不佳或出現(xiàn)中重度疼痛時(shí),，推薦聯(lián)用阿片類止痛藥,。選擇阿片緩釋劑按時(shí)用藥，有利于持續(xù)緩解骨疼痛,。然而,，骨轉(zhuǎn)移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時(shí)，大約 63% 的骨轉(zhuǎn)移患者伴有突發(fā)性（爆發(fā)性）疼痛,。

對(duì)頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛的患者,，可以通過(guò)增加止痛藥的按時(shí)用藥劑量來(lái)緩解。對(duì)少數(shù)患者則無(wú)法通過(guò)增加止痛藥按時(shí)用藥劑量控制疼痛,，甚至因無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)而不能增加按時(shí)用藥的劑量,。控制突發(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥,，單次用藥劑量一般為日用劑量的 5%-10%,。

對(duì)于難治的突發(fā)性疼痛患者，可考慮使用患者自控藥泵法給藥,。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時(shí),，應(yīng)根據(jù)病情選擇輔助用藥。例如出現(xiàn)灼痛,、墜脹痛等表現(xiàn)時(shí),，可選擇合用阿米替林、去甲替林或多慮平等三環(huán)類抗抑郁劑,；出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛等表現(xiàn)時(shí),，可選擇聯(lián)用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥劑。止痛藥可與雙膦酸鹽類,、放療等方法綜合治療,。

（一）雙膦酸鹽的共性和個(gè)性

1．作用原理：雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物,。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后,，通過(guò)酶水解作用導(dǎo)致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用,，還可以抑制破骨細(xì)胞成熟,，抑制成熟破骨細(xì)胞的功能,，抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散,、浸潤(rùn)和黏附于骨基質(zhì),。

2．適應(yīng)證：(1) 高鈣血癥；(2) 骨痛,；(3) 治療和預(yù)防 SREs,。

SREs 對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的生活質(zhì)量具有至關(guān)重要的影響，它包括病理性骨折,、脊髓壓迫,、為了緩解骨痛或預(yù)防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進(jìn)行放療、骨骼手術(shù),、改變抗癌方案以治療骨痛,、惡性腫瘤所致高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中使用骨改良藥物的主要目的是治療和預(yù)防 SREs,，減少抗腫瘤治療引起的骨丟失 (CTIBL),，提高骨密度 (BMD)。

臨床研究證實(shí)雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移,。正如英國(guó)國(guó)家臨床推薦治療方案研究所（NICE）的建議,，這類藥物目前正被廣泛用于治療晚期乳腺癌的骨并發(fā)癥。而隨后的臨床研究證明,，雙膦酸鹽可以預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生 SREs,。

所以乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，如果預(yù)期的生存期≥3 個(gè)月,，且肌酐低于 3.0 mg/dl,，在治療病情所需的化療和激素治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予雙膦酸鹽治療,。

3．臨床用藥及使用方法：雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同,，雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同。

第一代雙膦酸鹽以氯膦酸二鈉為代表,，這些藥物在 30 年前進(jìn)入臨床使用,。用量和用法：氯膦酸二鈉目前有靜脈、口服 2 種制劑可供選擇,，雙膦酸鹽口服制劑方便在家用藥,，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用。

臨床上也可以先采用靜脈滴注氯膦酸二鈉 400 mg/d,，連用 3d,，而后口服氯膦酸二鈉 1600 mg/d，共 3-4 周作為 1 個(gè)周期的用法。氯膦酸二鈉主要經(jīng)腎臟清除,，因此,，在氯膦酸二鈉治療過(guò)程中一定要維持足夠的水份攝入。氯膦酸二鈉膠囊應(yīng)整粒吞服,。任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其他二價(jià)陽(yáng)離子的牛奶,、食物或藥物同服，因?yàn)樗鼈儠?huì)減少氯膦酸鹽的吸收,。

第二代是含氮的雙膦酸鹽．包括帕米膦酸二鈉,、阿侖膦酸鈉，這些藥物抑制骨吸收的體外活性作用要強(qiáng)于第一代藥物,。用量和用法：帕米膦酸鹽靜脈滴注,，每次 60-90 mg,，輸注時(shí)間不短于 2h,，每 3-4 周用藥 1 次。

第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來(lái)膦酸和不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班膦酸,，作用強(qiáng)度和療效比第二代進(jìn)一步提高,。用量和用法：唑來(lái)膦酸鹽 4 mg，靜脈滴注 >15 min．每 3-4 周注射 1 次,。伊班膦酸鹽 6 mg,，靜脈滴注 >15 min，每 3-4 周注射 1 次,。

(1) 伊班膦酸治療轉(zhuǎn)移性骨?。撼Ｒ?guī)劑量為 6 mg，每 3-4 周靜注 1 次,，每次靜注不短于 15 min,。

(2) 伊班膦酸負(fù)荷劑量（loading dose）：伊班膦酸負(fù)荷劑量可快速緩解伴有嚴(yán)重疼痛的轉(zhuǎn)移性骨痛患者，使用方法：6 mg/d,，連續(xù) 3d 靜注,，以后每 3-4 周常規(guī)使用 6mg/ 次。

伊班膦酸目前在國(guó)外有靜脈,、口服 2 種制劑可供選擇,，靜脈滴注 6 mg 伊班膦酸和口服 50 mg 伊班膦酸療效相當(dāng)，而口服制劑可方便在家用藥,，也方便和口服化療藥物和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合使用,。

（二）骨改良藥物的使用適應(yīng)證和用藥時(shí)機(jī)（表 1）

單個(gè)隨機(jī)臨床研究提示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移需接受雙膦酸鹽治療者也可考慮地諾單抗（denosumab,，地諾塞麥）120 mg,，每 4 周給藥 1 次，皮下注射治療。由于皮下注射方便,，且治療期間無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)腎功能,，地諾單抗為骨轉(zhuǎn)移患者提供了一種新的治療選擇。目前中國(guó)大陸上市臨床研究正在進(jìn)行,。

每種骨改良藥物均不可與其他種類骨改良藥物聯(lián)合使用,。

（三）骨改良藥物的使用方法及注意事項(xiàng)

1．在使用雙膦酸鹽前，應(yīng)該檢測(cè)患者血清電解質(zhì)水平,，重點(diǎn)關(guān)注血肌酐,、血清鈣、磷酸鹽,、鎂等指標(biāo),。

2．臨床研究表明第一代氯膦酸鹽、第二代帕米膦酸鹽和第三代唑來(lái)膦酸和伊班膦酸鹽都有治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用,，都可以用于治療高鈣血癥,、骨痛、預(yù)防和治療 SREs,。已有臨床研究結(jié)果顯示,，第三代雙膦酸鹽唑來(lái)膦酸和伊班膦酸有療效更好、毒性更低和使用更方便的優(yōu)點(diǎn),。

3．選擇藥物治療應(yīng)考慮患者的一般狀況和疾病的總體情況及同時(shí)接受的治療,。靜脈內(nèi)使用唑來(lái)膦酸和伊班膦酸具有輸液時(shí)間更短的優(yōu)勢(shì)。

4．雙膦酸鹽可以與放療,、化療,、內(nèi)分泌治療、止痛藥聯(lián)合使用,。

5．長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)每日補(bǔ)充鈣和維生素 D,，劑量為鈣 1200-1500 mg/d 及維生素 D3 400-800 IU。

6．在輕,、中度腎功能不全（肌酐清除率 > 30ml/min）的患者中無(wú)需調(diào)整劑量,，但嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率≤30 ml/min）的患者，應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品的說(shuō)明書進(jìn)行劑量調(diào)整或延長(zhǎng)輸注時(shí)間,。肌酐清除率 < 30 ml/min 或透析患者,，在接受地諾單抗治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，以防低鈣血癥發(fā)生,。

7．鑒于有文獻(xiàn)報(bào)道少數(shù)患者在長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生下頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn),，所以使用雙膦酸鹽前應(yīng)進(jìn)行口腔檢查，進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性治療,，用藥期間注意每日口腔清潔,，盡量避免包括拔牙等口腔手術(shù),。如用藥期間無(wú)誘因或口腔操作后出現(xiàn)頜面部骨暴露、不能愈合,，應(yīng)盡早聯(lián)系?？漆t(yī)生處理。

（四）用藥時(shí)間及停藥指征

1．用藥時(shí)間：研究證明,，雙膦酸鹽用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌已有用藥 2 年以上的安全性數(shù)據(jù),，因此臨床實(shí)踐中推薦用藥時(shí)間可達(dá) 2 年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，但應(yīng)根據(jù)患者安全性和臨床獲益情況采用合理的用藥時(shí)間,。

根據(jù)骨轉(zhuǎn)移和骨丟失治療目的的不同,，推薦不同的雙膦酸鹽用藥時(shí)間：臨床對(duì)于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者推薦使用 2 年，3-4 周給藥 1 次,，但是臨床實(shí)踐中應(yīng)該鼓勵(lì)在安全有效的情況下持續(xù)應(yīng)用,。而針對(duì)乳腺癌患者預(yù)防由于 CTIBL 導(dǎo)致的骨丟失則推薦使用 5 年，每年給藥 2 次,。

雙膦酸鹽有時(shí)可能成為骨轉(zhuǎn)移患者在停用化療后唯一保留的全身用藥,，維持治療期間可適當(dāng)延長(zhǎng)用藥間期。

2．停藥指征：(1) 使用中監(jiān)測(cè)到不良反應(yīng),，且明確與雙膦酸鹽相關(guān),。(2) 治療過(guò)程中出現(xiàn)腫瘤惡化,，出現(xiàn)其他臟器轉(zhuǎn)移并危及生命,。(3) 臨床醫(yī)生認(rèn)為需要時(shí)。(4) 需要指出的是經(jīng)過(guò)其他治療后骨痛緩解,，不是停藥指征,。

（五）骨生化標(biāo)志物的作用

骨生化標(biāo)志物可反映骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復(fù)程度,。研究顯示基線和治療中的骨標(biāo)志物水平 [如骨吸收標(biāo)志物 I 型膠原 N 末端肽（ NTX）水平,、骨生成標(biāo)志物骨特異性堿性磷酸酶（BAP）等] 與骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相關(guān)。

一項(xiàng)對(duì)接受唑來(lái)膦酸治療的乳腺癌患者 2 年的生存數(shù)據(jù)的回顧性分析顯示：唑來(lái)膦酸治療 3 個(gè)月后基線高 NTX 正?；幕颊咻^未能正?；幕颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)低，提示唑來(lái)膦酸治療 NTX 正?；筛纳苹颊呱?。但該結(jié)果還有待進(jìn)一步前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證實(shí),。目前乳腺癌雙膦酸鹽治療中骨標(biāo)志物可作為參考指標(biāo),，專家組不建議臨床常規(guī)使用。

（六）發(fā)生 SREs 后是否換藥預(yù)防 SREs 再次發(fā)生的問題

如果在應(yīng)用膦酸鹽過(guò)程中發(fā)生了某些特殊的 SREs（高鈣,、骨手術(shù),、放療），作為臨床研究的觀察終點(diǎn)會(huì)停止使用該類藥物，但臨床實(shí)踐中不應(yīng)停用,，應(yīng)該繼續(xù)用藥,。

如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生了 SREs，則可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽,。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示：乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者（n=31）在第一,、二代雙膦酸鹽（氯屈膦酸、帕米膦酸）治療期間發(fā)生 SREs 或骨轉(zhuǎn)移病變進(jìn)展后,，換用唑來(lái)膦酸治療,，第 8 周時(shí)患者疼痛顯著減輕 (P<0. 001)，尿 NTX 水平也出現(xiàn)了下降趨勢(shì) (P=0.008),。但目前認(rèn)為換藥是否獲益還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實(shí),。

（七）抗腫瘤治療引起的骨丟失 (CTIBL)

CTIBL 是應(yīng)該引起臨床重視的問題，它可以發(fā)生在不同年齡的患者,，在化療,、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療后。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）乳腺癌婦女骨健康指南推薦：乳腺癌婦女均應(yīng)該接受骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,。

高?；颊甙ǎ耗挲g超過(guò) 65 歲，60-64 歲但具有以下危險(xiǎn)因素之一：骨質(zhì)疏松家族史,、體重 <70 kg,、曾發(fā)生過(guò)非創(chuàng)傷性骨折或其他骨質(zhì)疏松導(dǎo)致病理性骨折的危險(xiǎn)因素，正在接受芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后婦女,，正在接受可能導(dǎo)致早期絕經(jīng)的治療（化療,、卵巢去勢(shì)）的絕經(jīng)前婦女。

乳腺癌輔助治療期間,，BMD 評(píng)分（T-Score）低于 -2.5 時(shí)應(yīng)開始使用雙膦酸鹽治療,；當(dāng) T-Score 在 -2.5 — -1.0 之間時(shí)考慮使用雙膦酸鹽；當(dāng) T-Score 高于 -1.0 時(shí)不建議使用雙膦酸鹽,。雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的用法和治療骨轉(zhuǎn)移的用法不一樣,，可以每 3—6 個(gè)月使用一次，并且要根據(jù)治療后 BMD 評(píng)分的改變調(diào)整用藥,。

三項(xiàng)大型臨床研究—Z-FAST,，ZO-FAST 和 E_ZO_FAST 觀察唑來(lái)膦酸預(yù)防乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨丟失的作用。結(jié)果顯示：與延遲治療比較,，唑來(lái)膦酸早期應(yīng)用于接受來(lái)曲唑輔助治療的患者可顯著增加腰椎和髖部骨密度,，提示乳腺癌患者接受芳香化酶抑制劑治療同時(shí)，每 6 個(gè)月注射唑來(lái)膦酸 4 mg 可有效預(yù)防 CTIBL,。

ABCSG-12 研究在絕經(jīng)期前乳腺癌婦女,，藥物性卵巢去勢(shì)聯(lián)合三苯氧胺或阿那曲唑治療,，采用唑來(lái)膦酸（4 mg/6 個(gè)月）治療，5 年隨訪的結(jié)果顯示：唑來(lái)膦酸能夠有效預(yù)防治療相關(guān)的骨丟失,。專家組意見可考慮用唑來(lái)膦酸預(yù)防乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨丟失,。

（八）雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用

體外研究顯示，雙膦酸鹽具有抗腫瘤作用,，并且已有研究 ZO-FAST 和 ABCSG-12 研究提示,，使用唑來(lái)膦酸可能明顯降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且也可能具有潛在的預(yù)防內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的作用,。但有關(guān)雙膦酸鹽預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床研究仍在進(jìn)行中,，目前臨床并不推薦使用雙膦酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移。

《乳腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨相關(guān)疾病臨床診療專家共識(shí)》編寫組成員名單：

執(zhí)筆：江澤飛（解放軍第三 O 七醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科）

指導(dǎo)：孫燕院士（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）

組員（排名不分先后）：黑龍江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（張清媛）,，遼寧省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（孫濤）,，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（孫燕院士），解放軍第三 O 七醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科（王濤,、江澤飛）北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科（丁易,、牛曉輝），中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科（王綠化）,，河南省腫瘤醫(yī)院乳腺中心（崔樹德）,，江蘇省人民醫(yī)院腫瘤科（殷詠梅），上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放療科（陳佳藝）,，浙江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（王曉稼）,，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（于世英），福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（劉?。?，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（王樹森、劉冬耕）