腫瘤全程管理應(yīng)涵蓋從患者確診,。醫(yī)師根據(jù)患者和治療藥物及技術(shù)等多種因素對其制訂長期系統(tǒng)的個(gè)體管理計(jì)劃,，一直到患者生命終結(jié)的全過程。對于預(yù)后兇險(xiǎn),、生存期短的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-smallcell lung cancer,，NSCLC），近年驅(qū)動基因研究和分子靶向個(gè)體化治療的進(jìn)展使生存期已超過 3 年或更長,。
隨著驅(qū)動基因研究的推進(jìn),，表達(dá)間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因和棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣 4（echinoderm microtubuleassociated protein like4，EMIA）融合基因的 NSCLC 亦已成為具有獨(dú)特基因組學(xué)表達(dá)特征的惡性腫瘤,，這類患者的診斷識別乃至治療同樣需進(jìn)行全程管理,。
1．ALK 陽性 NSCLC 的臨床病理特征與診斷：ALK 是一種受體酪氨酸激酶，與白細(xì)胞酪氨酸激酶（leukocyte tyroslne kinase,，LTK）屬于同一亞家族,，均為胰島素受體（IR）超家族成員。ALK 主要表達(dá)于發(fā)育中的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng),，而在成人中的表達(dá)比較低,，說明 ALK 對神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育和功能發(fā)揮了作用。雖然 ALK 的正常生理功能尚未完全闡明,，但因其與血液,、間質(zhì)和實(shí)體三大類型腫瘤有關(guān)，ALK 在腫瘤學(xué)方面的作用受到了廣泛關(guān)注,。
1994 年 ALK 首次以融合蛋白核磷蛋白．間變性淋巴瘤激酶（nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase,NPM-ALK）的形式在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,，ALCL）細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)。NPM-ALK 由 t（2,；5）（p23,；q35）染色體易位造成。
目前在多種惡性腫瘤中已有超過 20 種不同的 ALK 易位,，包括 ALCL（發(fā)生率為 60%-90%）,、炎性肌纖維母細(xì)胞性腫瘤（發(fā)生率為 50%-60%）、NSCLC（發(fā)生率為 3%-7%）,、結(jié)直腸癌（發(fā)生率為 0-2.4%）,、乳腺癌（發(fā)生率為 0-2.4%）和其他發(fā)生率很低的惡性腫瘤。EMLA-ALK 融合基因由 EML4 基因與 ALK 基因形成,，于 2007 年在 NSCLC 的臨床存檔標(biāo)本和細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn),。EMIA-ALK 融合變異體具有高度的致癌性，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生肺腺癌,，因此證實(shí) ALK 融合基因?yàn)?NSCLC 的驅(qū)動基因之一,。
總體而言，ALK 融合基因在 NSCLC 中的表達(dá)率約為 5%,，東亞裔與高加索裔患者無明顯差異,；年齡 <60 歲、不吸煙的肺腺癌患者 EMIA-ALK 融合基因表達(dá)率較高,，且如果該患者不伴有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變,、K-ras 突變、人表皮生長因子受體 2 突變或 p53 突變,，ALK 融合陽性的比例能夠達(dá)到 25%,。
另一方面,，從病理學(xué)形態(tài)而言，在印戒細(xì)胞癌和實(shí)性腺癌中,，ALK 的發(fā)生率分別為 46. 2% 和 8%,，均高于其他類型的肺腺癌，大部分存在 ALK 融合基因的 NSCLC 均為含黏液成分的腺癌,，這一特征與 EGFR 突變型肺癌略有不同,。
隨著 ALK 陽性 NSCLC 越來越受重視，2013 年由中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）制訂的中國 ALK 陽性 NSCLC 診斷專家共識,，與中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會制訂的中國 EGFR 基因突變和 ALK 融合基因陽性 NSCLC 診斷治療指南,，規(guī)范了中國 ALK 陽性 NSCLC 的診斷，同時(shí)推薦所有含腺癌成分的 NSCLC 均應(yīng)接受 ALK 融合基因的檢測,，將 Ventana 免疫組織化學(xué)（IHC,，瑞士 Roche 公司）、雅培分離探針熒光原位雜交（美國 Abbott 公司）,、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)法（廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司）均確定為 ALK 陽性 NSCLC 的診斷方法,，任意 1 種方法陽性即可診斷 ALK 陽性 NSCLC，且 3 種方法可相互驗(yàn)證,，為我們的臨床診斷提供了詳實(shí)的指導(dǎo)意見。
在 2014 年美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中,，也將 ALK 檢測列為 1 類推薦,，并推薦了更為寬泛的檢測適宜人群，其中非鱗癌患者應(yīng)常規(guī)檢測 ALK,，而鱗癌患者亦可考慮行 ALK 檢測（尤其是不吸煙,、活檢標(biāo)本小或混合組織學(xué)類型的患者，診斷方法則還是推薦分離探針 FISH（美國 Abbott 公司）,。
對于 ALK 陽性 NSCLC 患者,，之前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為 FISH 分離探針。但是,，由于 ALK 蛋白表達(dá)與 ALK 融合基因存在高度相關(guān)性,，越來越多的研究證實(shí)了 IHC，特別是加入 Optiview 擴(kuò)增技術(shù)的 VentanaIHC 在診斷 ALK 陽性 NSCLC 中的重要地位,。2014 年的歐洲肺癌大會公布了一項(xiàng)研究,，在 1 320 例 NSCLC 患者中，Ventana IHC 與 FISH 的吻合率達(dá)到了 85%,，陽性一致率為 95%,，陰性一致率為 83 %。提示 Ventana IHC 可作為 ALK 陽性 NSCLC 可靠的診斷方法之一,。
2．克唑替尼治療 ALK 陽性 NSCLC 研究進(jìn)展：克唑替尼（crizotinib）是一種 ATP 競爭性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑,，可特異靶向抑制 ALK 激酶，此外還可抑制 c-MET 和 ROS1 等信號通路。對于 EMIA-ALK 融合基因表達(dá)陽性的晚期 NSCLC 患者而言,，克唑替尼的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療,。
Kwak 等在 2010 年報(bào)道了克唑替尼治療 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的 I 期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示,，82 例 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的中位治療時(shí)間為 6.4 個(gè)月,，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為 57%,，疾病控制率（disease control rate,，DCR）為 90%，6 個(gè)月的無進(jìn)展生存（progress free survival,，PFS）率為 72%,，且不良反應(yīng)輕微。
基于該研究結(jié)果,，在 2012 年的第 2 版 NCCN 指南中,，推薦克唑替尼作為 ALK 陽性 NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。隨后,，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and DrugAdministration,，F(xiàn)DA）也批準(zhǔn)了克唑替尼用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性 ALK 陽性 NSCLC 的一線治療，成為為數(shù)不多的基于非Ⅲ期臨床研究結(jié)果即獲得批準(zhǔn)上市的藥物,。
隨后進(jìn)行的 PROFILE 1007 是一項(xiàng)國際多中心,、隨機(jī)、開放Ⅲ期臨床研究,，研究自 2010 年 2 月到 2012 年 2 月篩選 4967 例患者,，并最終入組了 21 個(gè)國家、105 個(gè)中心的 347 例 ALK 陽性復(fù)治晚期 NSCLC 患者,，隨機(jī)給予克唑替尼或化療（培美曲塞或多西他賽）治療,，主要終點(diǎn)為 PFS，次要終點(diǎn)為總生存時(shí)間（overall survival,，OS）,、ORR 和不良反應(yīng)等，其中克唑替尼組患者 173 例,，化療組 174 例,。
克唑替尼組和化療組患者的中位年齡分別為 51 歲和 49 歲；兩組患者不吸煙的人數(shù)分別占 62% 和 64%,；181 例患者為高加索人群,，157 例為亞洲人群；共有 227 例患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或死亡,?？诉蛱婺峤M的 PFS 時(shí)間（7.7 個(gè)月）顯著長于化療組（3.0 個(gè)月,，P<0.001），ORR（65%）也顯著優(yōu)于化療組（20%,，P<0.001）,。
在 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者中，培美曲塞治療的中位 PFS 時(shí)間（4.2 個(gè)月）優(yōu)于多西他賽（2.6 個(gè)月）,，提示 ALK 陽性患者可能接受培美曲塞治療療效顯著,。克唑替尼組和化療組患者的中位 OS 分別為 20.3 個(gè)月和 22.8 個(gè)月（P=0.54）,?；熃M在進(jìn)展后有 112 例（64%）患者在后續(xù)治療中接受了克唑替尼治療，過多的交叉使用克唑替尼可能與兩組患者 OS 無顯著差異有關(guān),。
在不良反應(yīng)方面,，共 343 例患者進(jìn)入 PROFILE1007 研究安全性分析，克唑替尼組主要的不良反應(yīng)為視覺異常,、腹瀉,、惡心和嘔吐等?；熃M主要為乏力,、脫發(fā)和血液學(xué)毒性等，但多數(shù)患者為 1-2 級毒性作用,。兩組患者 3-4 級不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng),。其中，克唑替尼組發(fā)生 3-4 級治療相關(guān)不良反應(yīng)最高的是轉(zhuǎn)氨酶升高,，占患者的 16%?？诉蛱婺峤M和化療組因治療相關(guān)不良反應(yīng)中斷治療的患者比例分別為 6% 和 10%,。
PROFILE 1007 研究比較了兩組患者的生活質(zhì)量情況，惡性腫瘤患者生命質(zhì)量測定量表 EORTCQLQ-C30 和 LC-13 量表分析結(jié)果顯示,，克唑替尼組較化療組顯著改善了患者的生活質(zhì)量,，無論是患者的社會功能、情感功能,、角色功能和認(rèn)知功能均較化療組顯著提高,。
PROFILE 1007 是第 1 項(xiàng)在 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者中進(jìn)行的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其首次證實(shí)克唑替尼二線治療在延長 ALK 陽性 NSCLC 患者的 PFS 方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療,。除此之外,，在克唑替尼一線與含鉑化療頭對頭比較的 2 個(gè)Ⅲ期臨床研究 PROFILE 1014 和 PROFILE 1029 中，均以培美曲塞 + 鉑類作為對照組,，分別計(jì)劃入組約 343 例和 200 例初治 ALK 陽性 NSCLC 患者,，主要研究終點(diǎn)均為 PFS,。其中，PROFILE 1014 研究的結(jié)果已在 2014 年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology,，ASCO）年會上作了報(bào)告,。
克唑替尼組和化療組中位 PFS 時(shí)間分別為 10.9 個(gè)月和 7.0 個(gè)月（HR=0.454，P<0.001）,；ORR 分別為 74% 和 45%（P<0. 001）,。由于化療組 109 例患者在疾病進(jìn)展后交叉到克唑替尼組，中位 OS 在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR =0. 821,，P=0.180）,。克唑替尼組常見的不良反應(yīng)為視覺和消化道癥狀,。結(jié)論認(rèn)為,，晚期 ALK 陽性未經(jīng)治療的肺癌患者應(yīng)接受克唑替尼標(biāo)準(zhǔn)治療方案一線治療。此項(xiàng)研究為鞏固克唑替尼在 ALK 陽性肺癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位提供了高級別循證醫(yī)學(xué)依據(jù),。
3．ALK 陽性 NSCLC 克唑替尼耐藥后策略：與其他靶向 TKI 類藥物相似,，雖然針對 ALK 陽性患者克唑替尼的疾病控制率可高達(dá) 90%，卻仍有克唑替尼初治即無效者,，即原發(fā)耐藥,。目前原發(fā)耐藥機(jī)制并不完全明了，考慮 ALK 陽性腫瘤同樣存在異質(zhì)性,，即表現(xiàn)為 ALK 陽性的腫瘤細(xì)胞并非均 100% 同質(zhì)存在,，僅代表了部分組織或某個(gè)器官的分子改變（空間異質(zhì)性）；或 ALK 的狀態(tài)僅是某個(gè)時(shí)間段,，而并非接受 ALK 抑制劑治療當(dāng)時(shí)的分子改變（時(shí)間異質(zhì)性）,；或 ALK 陽性細(xì)胞的比例不同也可導(dǎo)致治療結(jié)果的差異（陽性細(xì)胞豐度和比例）。
另外,，這種基因改變后對分子的空間結(jié)構(gòu),、核酸蛋白功能等影響均需明確的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)然針對腫瘤的異質(zhì)性,，我們可以選擇多點(diǎn),、實(shí)時(shí)、動態(tài)組織活檢,，以期獲得更多更全面的腫瘤生物信息,，有針對性地制訂個(gè)體化的治療方案。
對大多數(shù) ALK 陽性患者來說,，接受克唑替尼治療后,，最初表現(xiàn)出療效，但最終腫瘤會產(chǎn)生耐藥,，即獲得性耐藥,。耐藥機(jī)制可能有激酶域的二次突變（22%-36%）,。克唑替尼的二次突變耐藥機(jī)制與伊馬替尼更為接近,，具有耐藥突變的多樣性,，包括 L1196M 看家基因突變，C1156Y,、G1202R,、S1206Y、G1269A 突變和插入突變 1151Tins,。
另外,，在克唑替尼耐藥患者中發(fā)現(xiàn)了 ALK 拷貝數(shù)增加。同時(shí),，從目前有限的耐藥患者中還發(fā)現(xiàn)了克唑替尼的其他耐藥機(jī)制,，如其他信號通路的激活，包括激酶 c-KIT,、EGFR 異?；罨?K-ras 突變。雖然已經(jīng)確定克唑替尼存在多重耐藥機(jī)制,，但部分患者的耐藥機(jī)制仍不清楚,。
目前，克唑替尼耐藥治療后有 2 種不同的治療策略,。2014 年 Ou 等報(bào)道了 ALK 陽性 NSCLC 克唑替尼首次耐藥后,，持續(xù)給予克唑替尼的療效。在 194 例克唑替尼耐藥的 ALK 陽性 NSCLC 患者中,，持續(xù)接受克唑替尼治療組患者的 OS（16.4 個(gè)月）顯著優(yōu)于耐藥后即中止克唑替尼治療的患者（3.9 個(gè)月）,。Cox 多因素分析結(jié)果顯示，克唑替尼持續(xù)治療與患者 OS 的延長有關(guān) (95% CI 為 0.17-0.42,，P<0. 001),。
由于此研究幾乎囊括了所有參加克唑替尼早期臨床研究患者進(jìn)展后的數(shù)據(jù)，因此 2014 年 NCCN 第 2 版重新推薦了 ALK 陽性 NSCLC 接受克唑替尼治療進(jìn)展后的治療策略,。其中,，除了因出現(xiàn)有癥狀的全身多發(fā)轉(zhuǎn)移而判定疾病進(jìn)展的患者需要改變治療方案（選用含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗）之外,，其余患者均推薦給予局部治療的同時(shí),，繼續(xù)給予克唑替尼治療。
另一項(xiàng) 2014 年最新公布的數(shù)據(jù)則提示了另一種治療策略的可行性,。ceritinib 是一種口服的二代 ALK 酪氨酸酶抑制劑,。臨床前研究顯示，與克唑替尼相比,，ceritinib 對 ALK 融合基因表達(dá)陽性細(xì)胞株的 IC50 值較低,。同時(shí),，ceritinib 對克唑替尼耐藥的二次突變 ALK 融合基因表達(dá)陽性的細(xì)胞株有效。
在這項(xiàng) I 期劑量遞增研究中,，給予 114 例 ALK 陽性的 NSCLC 患者口服 ceritinib,，1 次 /d，50-750 mg/ 次,，其中 80 例既往曾經(jīng)接受過克唑替尼治療出現(xiàn)治療進(jìn)展的患者,，其總體緩解率為 56%（95% CI 為 45%-67%），與從未接受克唑替尼治療患者的有效率（62%）相似,，但克唑替尼耐藥患者的 PFS 未公布,。
ceritinib 的不良反應(yīng)發(fā)生率可能略高于克唑替尼，其中惡心,、腹瀉和嘔吐的發(fā)生率分別為 82%,、75% 和 65%，乏力與谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率分別 47% 和 35%,。2014 年 ASCO 年會報(bào)道了擴(kuò)展性研究 ASCEND-1 的結(jié)果,，曾經(jīng)有、無克唑替尼治療的 ALK 陽性 NSCLC 均可入組,，共有 11 個(gè)國家 255 例肺癌患者接受 ceritinib 治療,，中位隨訪時(shí)間為 4.5 個(gè)月，在各線治療中 ORR 均超過 55%,；其中 180 例患者用藥超過 18 周,，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到 9.7 個(gè)月，中位 PFS 時(shí)間為 7.0 個(gè)月,。提示在既往接受或未接受克唑替尼治療的 ALK 陽性 NSCLC 患者中,，采用 ceritinib 治療（750 mg/d）具有快速、持續(xù)的抗腫瘤活性,。
鑒于該試驗(yàn)結(jié)果,，2014 年 4 月 30 日 ceritinib 被美國 FDA 批準(zhǔn)上市，作為克唑替尼耐藥后的治療,，為 ALK 陽性 NSCLC 帶來持續(xù)的生存獲益,。 另一個(gè)二代 ALK 抑制劑 alectinib 也在克唑替尼耐藥的 ALK 陽性 NSCLC 中體現(xiàn)出良好的療效。在 2013 年世界肺癌大會公布的 alectinib 治療克唑替尼失敗的 ALK 陽性 NSCLC 患者的有效性和安全性研究中,，alectinib≥460 mg 劑量組的總緩解率為 59.5%,，47 例患者中有 24 例接受至少 120 d 的藥物治療。在安全性,、耐受性,、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性的基礎(chǔ)之上，將 alectinib 600 mg,，2 次 /d,，作為Ⅱ期推薦劑量,。alectinib 用于治療克唑替尼耐藥的 ALK 陽性 NSCLC 患者的全球單臂Ⅱ期研究已經(jīng)啟動，結(jié)果值得期待,。
在腫瘤全程管理理念指導(dǎo)下,，通過分子檢測發(fā)現(xiàn) ALK 陽性 NSCLC，以避免失去 ALK 抑制劑的治療機(jī)會,。任何線均可接受一代 ALK 抑制劑的治療,。耐藥后，根據(jù)失敗模式選擇繼續(xù)一代 ALK 抑制劑治療或局部治療,，如果有條件可考慮接受二代 ALK 抑制劑的治療,，或行再次活檢，盡量明確具體耐藥機(jī)制,。另外,，一代 ALK 抑制劑與化療的順序，耐藥后再次應(yīng)用是否獲益,，一代與二代 ALK 抑制劑的順序等問題需待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證,。
總之，ALK 陽性 NSCLC 是第一個(gè)明確靶點(diǎn)后再發(fā)現(xiàn)相應(yīng)藥物（克唑替尼）治療的疾病,，因?yàn)榉e累了 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療的經(jīng)驗(yàn),，克唑替尼耐藥后的治療策略清晰，相應(yīng)藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用快速推進(jìn),，加之實(shí)施全程管理,，相信 ALK 陽性 NSCLC 患者的預(yù)后和生存質(zhì)量會更好。
