腫瘤全程管理應涵蓋從患者確診。醫(yī)師根據(jù)患者和治療藥物及技術等多種因素對其制訂長期系統(tǒng)的個體管理計劃,，一直到患者生命終結的全過程,。對于預后兇險、生存期短的晚期非小細胞肺癌（non-smallcell lung cancer,，NSCLC）,，近年驅動基因研究和分子靶向個體化治療的進展使生存期已超過 3 年或更長,。

隨著驅動基因研究的推進，表達間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,，ALK）基因和棘皮動物微管相關蛋白樣 4（echinoderm microtubuleassociated protein like4,，EMIA）融合基因的 NSCLC 亦已成為具有獨特基因組學表達特征的惡性腫瘤，這類患者的診斷識別乃至治療同樣需進行全程管理,。

1．ALK 陽性 NSCLC 的臨床病理特征與診斷：ALK 是一種受體酪氨酸激酶,，與白細胞酪氨酸激酶（leukocyte tyroslne kinase，LTK）屬于同一亞家族,，均為胰島素受體（IR）超家族成員,。ALK 主要表達于發(fā)育中的中樞和外周神經系統(tǒng)，而在成人中的表達比較低,，說明 ALK 對神經系統(tǒng)的正常發(fā)育和功能發(fā)揮了作用,。雖然 ALK 的正常生理功能尚未完全闡明，但因其與血液,、間質和實體三大類型腫瘤有關,，ALK 在腫瘤學方面的作用受到了廣泛關注。

1994 年 ALK 首次以融合蛋白核磷蛋白．間變性淋巴瘤激酶（nucleophosmin-anaplastic lymphoma kinase,NPM-ALK）的形式在間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,，ALCL）細胞系中被發(fā)現(xiàn),。NPM-ALK 由 t（2；5）（p23,；q35）染色體易位造成,。

目前在多種惡性腫瘤中已有超過 20 種不同的 ALK 易位，包括 ALCL（發(fā)生率為 60%-90%）,、炎性肌纖維母細胞性腫瘤（發(fā)生率為 50%-60%）,、NSCLC（發(fā)生率為 3%-7%）、結直腸癌（發(fā)生率為 0-2.4%）,、乳腺癌（發(fā)生率為 0-2.4%）和其他發(fā)生率很低的惡性腫瘤,。EMLA-ALK 融合基因由 EML4 基因與 ALK 基因形成，于 2007 年在 NSCLC 的臨床存檔標本和細胞系中發(fā)現(xiàn),。EMIA-ALK 融合變異體具有高度的致癌性,，可導致轉基因小鼠產生肺腺癌，因此證實 ALK 融合基因為 NSCLC 的驅動基因之一,。

總體而言,，ALK 融合基因在 NSCLC 中的表達率約為 5%，東亞裔與高加索裔患者無明顯差異,；年齡 <60 歲,、不吸煙的肺腺癌患者 EMIA-ALK 融合基因表達率較高,，且如果該患者不伴有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變,、K-ras 突變,、人表皮生長因子受體 2 突變或 p53 突變，ALK 融合陽性的比例能夠達到 25%,。

另一方面,，從病理學形態(tài)而言，在印戒細胞癌和實性腺癌中,，ALK 的發(fā)生率分別為 46. 2% 和 8%,，均高于其他類型的肺腺癌，大部分存在 ALK 融合基因的 NSCLC 均為含黏液成分的腺癌,，這一特征與 EGFR 突變型肺癌略有不同,。

隨著 ALK 陽性 NSCLC 越來越受重視，2013 年由中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）制訂的中國 ALK 陽性 NSCLC 診斷專家共識,，與中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會和中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會制訂的中國 EGFR 基因突變和 ALK 融合基因陽性 NSCLC 診斷治療指南,，規(guī)范了中國 ALK 陽性 NSCLC 的診斷，同時推薦所有含腺癌成分的 NSCLC 均應接受 ALK 融合基因的檢測,，將 Ventana 免疫組織化學（IHC,，瑞士 Roche 公司）、雅培分離探針熒光原位雜交（美國 Abbott 公司）,、逆轉錄聚合酶鏈反應法（廈門艾德生物醫(yī)藥科技有限公司）均確定為 ALK 陽性 NSCLC 的診斷方法,，任意 1 種方法陽性即可診斷 ALK 陽性 NSCLC，且 3 種方法可相互驗證,，為我們的臨床診斷提供了詳實的指導意見,。

在 2014 年美國國家綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南中，也將 ALK 檢測列為 1 類推薦,，并推薦了更為寬泛的檢測適宜人群,，其中非鱗癌患者應常規(guī)檢測 ALK，而鱗癌患者亦可考慮行 ALK 檢測（尤其是不吸煙,、活檢標本小或混合組織學類型的患者,，診斷方法則還是推薦分離探針 FISH（美國 Abbott 公司）。

對于 ALK 陽性 NSCLC 患者,，之前診斷的金標準為 FISH 分離探針,。但是，由于 ALK 蛋白表達與 ALK 融合基因存在高度相關性,，越來越多的研究證實了 IHC,，特別是加入 Optiview 擴增技術的 VentanaIHC 在診斷 ALK 陽性 NSCLC 中的重要地位。2014 年的歐洲肺癌大會公布了一項研究,，在 1 320 例 NSCLC 患者中,，Ventana IHC 與 FISH 的吻合率達到了 85%，陽性一致率為 95%,，陰性一致率為 83 %,。提示 Ventana IHC 可作為 ALK 陽性 NSCLC 可靠的診斷方法之一,。

2．克唑替尼治療 ALK 陽性 NSCLC 研究進展：克唑替尼（crizotinib）是一種 ATP 競爭性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，可特異靶向抑制 ALK 激酶,，此外還可抑制 c-MET 和 ROS1 等信號通路,。對于 EMIA-ALK 融合基因表達陽性的晚期 NSCLC 患者而言，克唑替尼的療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)化療,。

Kwak 等在 2010 年報道了克唑替尼治療 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的 I 期臨床研究結果,，結果顯示，82 例 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的中位治療時間為 6.4 個月,，客觀緩解率（objective response rate,，ORR）為 57%，疾病控制率（disease control rate,，DCR）為 90%,，6 個月的無進展生存（progress free survival，PFS）率為 72%,，且不良反應輕微,。

基于該研究結果，在 2012 年的第 2 版 NCCN 指南中,，推薦克唑替尼作為 ALK 陽性 NSCLC 患者的標準治療,。隨后，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and DrugAdministration,，F(xiàn)DA）也批準了克唑替尼用于局部晚期或轉移性 ALK 陽性 NSCLC 的一線治療,，成為為數(shù)不多的基于非Ⅲ期臨床研究結果即獲得批準上市的藥物。

隨后進行的 PROFILE 1007 是一項國際多中心,、隨機,、開放Ⅲ期臨床研究，研究自 2010 年 2 月到 2012 年 2 月篩選 4967 例患者,，并最終入組了 21 個國家,、105 個中心的 347 例 ALK 陽性復治晚期 NSCLC 患者，隨機給予克唑替尼或化療（培美曲塞或多西他賽）治療,，主要終點為 PFS,，次要終點為總生存時間（overall survival，OS）,、ORR 和不良反應等,，其中克唑替尼組患者 173 例，化療組 174 例,。

克唑替尼組和化療組患者的中位年齡分別為 51 歲和 49 歲,；兩組患者不吸煙的人數(shù)分別占 62% 和 64%；181 例患者為高加索人群，157 例為亞洲人群,；共有 227 例患者出現(xiàn)腫瘤進展或死亡,。克唑替尼組的 PFS 時間（7.7 個月）顯著長于化療組（3.0 個月,，P<0.001）,，ORR（65%）也顯著優(yōu)于化療組（20%,，P<0.001）,。

在 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者中，培美曲塞治療的中位 PFS 時間（4.2 個月）優(yōu)于多西他賽（2.6 個月）,，提示 ALK 陽性患者可能接受培美曲塞治療療效顯著,。克唑替尼組和化療組患者的中位 OS 分別為 20.3 個月和 22.8 個月（P=0.54）,?；熃M在進展后有 112 例（64%）患者在后續(xù)治療中接受了克唑替尼治療，過多的交叉使用克唑替尼可能與兩組患者 OS 無顯著差異有關,。

在不良反應方面,，共 343 例患者進入 PROFILE1007 研究安全性分析，克唑替尼組主要的不良反應為視覺異常,、腹瀉,、惡心和嘔吐等?；熃M主要為乏力,、脫發(fā)和血液學毒性等，但多數(shù)患者為 1-2 級毒性作用,。兩組患者 3-4 級不良反應發(fā)生率相當,。其中，克唑替尼組發(fā)生 3-4 級治療相關不良反應最高的是轉氨酶升高,，占患者的 16%,。克唑替尼組和化療組因治療相關不良反應中斷治療的患者比例分別為 6% 和 10%,。

PROFILE 1007 研究比較了兩組患者的生活質量情況,，惡性腫瘤患者生命質量測定量表 EORTCQLQ-C30 和 LC-13 量表分析結果顯示，克唑替尼組較化療組顯著改善了患者的生活質量,，無論是患者的社會功能,、情感功能、角色功能和認知功能均較化療組顯著提高,。

PROFILE 1007 是第 1 項在 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者中進行的隨機Ⅲ期臨床試驗,，其首次證實克唑替尼二線治療在延長 ALK 陽性 NSCLC 患者的 PFS 方面優(yōu)于標準化療。除此之外，在克唑替尼一線與含鉑化療頭對頭比較的 2 個Ⅲ期臨床研究 PROFILE 1014 和 PROFILE 1029 中,，均以培美曲塞 + 鉑類作為對照組,，分別計劃入組約 343 例和 200 例初治 ALK 陽性 NSCLC 患者，主要研究終點均為 PFS,。其中,，PROFILE 1014 研究的結果已在 2014 年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上作了報告,。

克唑替尼組和化療組中位 PFS 時間分別為 10.9 個月和 7.0 個月（HR=0.454,，P<0.001）；ORR 分別為 74% 和 45%（P<0. 001）,。由于化療組 109 例患者在疾病進展后交叉到克唑替尼組,，中位 OS 在兩組間差異無統(tǒng)計學意義（HR =0. 821，P=0.180）,?？诉蛱婺峤M常見的不良反應為視覺和消化道癥狀。結論認為,，晚期 ALK 陽性未經治療的肺癌患者應接受克唑替尼標準治療方案一線治療,。此項研究為鞏固克唑替尼在 ALK 陽性肺癌中的標準治療地位提供了高級別循證醫(yī)學依據(jù)。

3．ALK 陽性 NSCLC 克唑替尼耐藥后策略：與其他靶向 TKI 類藥物相似,，雖然針對 ALK 陽性患者克唑替尼的疾病控制率可高達 90%,，卻仍有克唑替尼初治即無效者，即原發(fā)耐藥,。目前原發(fā)耐藥機制并不完全明了,，考慮 ALK 陽性腫瘤同樣存在異質性，即表現(xiàn)為 ALK 陽性的腫瘤細胞并非均 100% 同質存在,，僅代表了部分組織或某個器官的分子改變（空間異質性）,；或 ALK 的狀態(tài)僅是某個時間段，而并非接受 ALK 抑制劑治療當時的分子改變（時間異質性）,；或 ALK 陽性細胞的比例不同也可導致治療結果的差異（陽性細胞豐度和比例）,。

另外，這種基因改變后對分子的空間結構,、核酸蛋白功能等影響均需明確的結果進行驗證,。當然針對腫瘤的異質性，我們可以選擇多點,、實時,、動態(tài)組織活檢，以期獲得更多更全面的腫瘤生物信息,，有針對性地制訂個體化的治療方案,。

對大多數(shù) ALK 陽性患者來說，接受克唑替尼治療后，最初表現(xiàn)出療效,，但最終腫瘤會產生耐藥,，即獲得性耐藥。耐藥機制可能有激酶域的二次突變（22%-36%）,?？诉蛱婺岬亩瓮蛔兡退帣C制與伊馬替尼更為接近，具有耐藥突變的多樣性,，包括 L1196M 看家基因突變,，C1156Y、G1202R,、S1206Y,、G1269A 突變和插入突變 1151Tins,。

另外,，在克唑替尼耐藥患者中發(fā)現(xiàn)了 ALK 拷貝數(shù)增加。同時,，從目前有限的耐藥患者中還發(fā)現(xiàn)了克唑替尼的其他耐藥機制,，如其他信號通路的激活，包括激酶 c-KIT,、EGFR 異?；罨?K-ras 突變。雖然已經確定克唑替尼存在多重耐藥機制,，但部分患者的耐藥機制仍不清楚,。

目前，克唑替尼耐藥治療后有 2 種不同的治療策略,。2014 年 Ou 等報道了 ALK 陽性 NSCLC 克唑替尼首次耐藥后,，持續(xù)給予克唑替尼的療效。在 194 例克唑替尼耐藥的 ALK 陽性 NSCLC 患者中,，持續(xù)接受克唑替尼治療組患者的 OS（16.4 個月）顯著優(yōu)于耐藥后即中止克唑替尼治療的患者（3.9 個月）,。Cox 多因素分析結果顯示，克唑替尼持續(xù)治療與患者 OS 的延長有關 (95% CI 為 0.17-0.42,，P<0. 001),。

由于此研究幾乎囊括了所有參加克唑替尼早期臨床研究患者進展后的數(shù)據(jù)，因此 2014 年 NCCN 第 2 版重新推薦了 ALK 陽性 NSCLC 接受克唑替尼治療進展后的治療策略,。其中,，除了因出現(xiàn)有癥狀的全身多發(fā)轉移而判定疾病進展的患者需要改變治療方案（選用含鉑雙藥化療±貝伐珠單抗）之外，其余患者均推薦給予局部治療的同時,，繼續(xù)給予克唑替尼治療,。

另一項 2014 年最新公布的數(shù)據(jù)則提示了另一種治療策略的可行性。ceritinib 是一種口服的二代 ALK 酪氨酸酶抑制劑。臨床前研究顯示,，與克唑替尼相比,，ceritinib 對 ALK 融合基因表達陽性細胞株的 IC50 值較低。同時,，ceritinib 對克唑替尼耐藥的二次突變 ALK 融合基因表達陽性的細胞株有效,。

在這項 I 期劑量遞增研究中，給予 114 例 ALK 陽性的 NSCLC 患者口服 ceritinib,，1 次 /d,，50-750 mg/ 次，其中 80 例既往曾經接受過克唑替尼治療出現(xiàn)治療進展的患者,，其總體緩解率為 56%（95% CI 為 45%-67%）,，與從未接受克唑替尼治療患者的有效率（62%）相似，但克唑替尼耐藥患者的 PFS 未公布,。

ceritinib 的不良反應發(fā)生率可能略高于克唑替尼,，其中惡心、腹瀉和嘔吐的發(fā)生率分別為 82%,、75% 和 65%,，乏力與谷氨酸轉氨酶升高的發(fā)生率分別 47% 和 35%。2014 年 ASCO 年會報道了擴展性研究 ASCEND-1 的結果,，曾經有,、無克唑替尼治療的 ALK 陽性 NSCLC 均可入組，共有 11 個國家 255 例肺癌患者接受 ceritinib 治療,，中位隨訪時間為 4.5 個月,，在各線治療中 ORR 均超過 55%；其中 180 例患者用藥超過 18 周,，中位緩解持續(xù)時間達到 9.7 個月,，中位 PFS 時間為 7.0 個月。提示在既往接受或未接受克唑替尼治療的 ALK 陽性 NSCLC 患者中,，采用 ceritinib 治療（750 mg/d）具有快速,、持續(xù)的抗腫瘤活性。

鑒于該試驗結果,，2014 年 4 月 30 日 ceritinib 被美國 FDA 批準上市,，作為克唑替尼耐藥后的治療，為 ALK 陽性 NSCLC 帶來持續(xù)的生存獲益,。 另一個二代 ALK 抑制劑 alectinib 也在克唑替尼耐藥的 ALK 陽性 NSCLC 中體現(xiàn)出良好的療效,。在 2013 年世界肺癌大會公布的 alectinib 治療克唑替尼失敗的 ALK 陽性 NSCLC 患者的有效性和安全性研究中，alectinib≥460 mg 劑量組的總緩解率為 59.5%,，47 例患者中有 24 例接受至少 120 d 的藥物治療,。在安全性,、耐受性、藥代動力學和抗腫瘤活性的基礎之上,，將 alectinib 600 mg,，2 次 /d，作為Ⅱ期推薦劑量,。alectinib 用于治療克唑替尼耐藥的 ALK 陽性 NSCLC 患者的全球單臂Ⅱ期研究已經啟動,，結果值得期待。

在腫瘤全程管理理念指導下,，通過分子檢測發(fā)現(xiàn) ALK 陽性 NSCLC,，以避免失去 ALK 抑制劑的治療機會。任何線均可接受一代 ALK 抑制劑的治療,。耐藥后,，根據(jù)失敗模式選擇繼續(xù)一代 ALK 抑制劑治療或局部治療，如果有條件可考慮接受二代 ALK 抑制劑的治療,，或行再次活檢,，盡量明確具體耐藥機制。另外,，一代 ALK 抑制劑與化療的順序,，耐藥后再次應用是否獲益,，一代與二代 ALK 抑制劑的順序等問題需待進一步臨床試驗驗證,。

總之，ALK 陽性 NSCLC 是第一個明確靶點后再發(fā)現(xiàn)相應藥物（克唑替尼）治療的疾病,，因為積累了 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑治療的經驗,，克唑替尼耐藥后的治療策略清晰，相應藥物進入臨床應用快速推進,，加之實施全程管理,，相信 ALK 陽性 NSCLC 患者的預后和生存質量會更好。