一,、前言

心房顫動(dòng)（房顫）導(dǎo)致的卒中及體循環(huán)栓塞事件,，常可危及生命并嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,。預(yù)防房顫相關(guān)卒中的新發(fā)與復(fù)發(fā)應(yīng)成為房顫患者綜合管理策略中的主要內(nèi)容,。其預(yù)防及治療方式與腦動(dòng)脈粥樣硬化所致卒中不同，抗凝治療是預(yù)防和減少房顫所致卒中的有效手段,，然而在我國(guó)大多數(shù)房顫患者未進(jìn)行抗凝治療,，而接受抗血小板治療的比率較高。

進(jìn)一歩增強(qiáng)對(duì)房顫及其并發(fā)癥危害性的認(rèn)識(shí),、加強(qiáng)血栓栓塞并發(fā)癥（特別是卒中）的預(yù)防對(duì)于改善預(yù)后,、減輕與之相關(guān)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)和家庭負(fù)擔(dān)具有重要意義。為更好指導(dǎo)臨床做好房顫患者卒中防治，在國(guó)家衛(wèi)計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì)的組織下特制訂此規(guī)范,。

二,、房顫與卒中的流行病學(xué)

房顫是最常見的心律失常之，在人群中的發(fā)病率約為 1%-2%,。根據(jù) 2004 年所發(fā)表的數(shù)據(jù),，我國(guó) 30 歲至 85 歲居民房顫患病率為 0.77%，葬中 80 歲以上人群患病率達(dá) 30% 以上,。

非瓣膜病房顫占房顫患者的絕大多數(shù),。在瓣膜病中，二尖瓣狹窄患者房顫的患病率最高,，約占 40%,。其次為二尖瓣關(guān)閉不全，三尖瓣病變和主動(dòng)脈瓣病變,。在發(fā)展中國(guó)家,，房顫合并瓣 膜性今臟病仍較為常見。

血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死,、致殘的主要原因,，而卒中則是最為常見的表現(xiàn)類型。在非瓣膜性房顫患者中,，缺血性卒中的年發(fā)生率約 5%,，是無房顫患者的 2-7 倍。瓣膜病性房顫卒中發(fā)生率是無房顫患者的 17 倍,。并且隨著年齡的增長(zhǎng),，這種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高。

發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)在不同的房顫的類型（陣發(fā)性,、持續(xù)性,、永久性房顫）是類似的。房顫所致卒中占所有卒中的 20%,。在不明原因的卒中患者中應(yīng)注意心電監(jiān)測(cè)以明確有否房顫,。房顫相關(guān)卒中與非房顫相關(guān)的卒中相比：癥狀更嚴(yán)重，常為致死性卒中,；更容易復(fù)發(fā),，死亡率 2 倍于非房顫相關(guān)的卒中，醫(yī)療費(fèi)用 1.5 倍于非房顫相關(guān)卒中,。

雖然已有確鑿研究證據(jù)表明,，血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)髙的房顫患者進(jìn)行規(guī)范化抗凝治療可以顯著改善患者預(yù)后，但我國(guó)大多數(shù)房顫患者并未應(yīng)用抗凝治療,。即使應(yīng)用華法林的患者中,，多數(shù)未系統(tǒng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）,，或 INR 保持在無效的低水平 （<2.0）。

導(dǎo)致這一現(xiàn)狀的原因是多方面的,，其中臨床醫(yī)生對(duì)于血栓栓塞性并發(fā)癥危害性認(rèn)識(shí)不足以及對(duì)傳統(tǒng)抗凝藥物華法林致出血風(fēng)險(xiǎn)增加過度擔(dān)憂可能是其主要原因,。實(shí)際上，嚴(yán)格遵照相關(guān)指南,、正確掌握適應(yīng)證,、動(dòng)態(tài)評(píng)估栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血功能,，房顫患者抗凝治療的獲益遠(yuǎn)超過其風(fēng)險(xiǎn),。

三、房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

合理的抗凝治療是預(yù)防房顫患者卒中的有效措施,，但同時(shí)亦將增加出血風(fēng)險(xiǎn),。因此，在確定患者是否適于抗凝治療前應(yīng)評(píng)估其獲益與風(fēng)險(xiǎn),，只有預(yù)防栓塞事件的獲益明顯超過出血的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可啟動(dòng)抗凝治療,。

房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)與其臨床特征密切相關(guān)，根據(jù)基線特征對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層是制定正確的抗凝策略的基礎(chǔ),。

1. 房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

1.1 非瓣膜病房顫卒中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

目前 CHADS2 評(píng)分系統(tǒng)是臨床應(yīng)用最為廣泛的評(píng)估工具,，其計(jì)分方法如表 1 所示。隨著 CHADS2 評(píng)分的增高,，房顫患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增髙,。若無禁忌證，所有 CHADS2 評(píng)分≥2 分,，具有中 - 高度卒中風(fēng)險(xiǎn)患者,，應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期口服抗凝藥治療。

若房顫患者 CHADS2 評(píng)分為 1 分,，優(yōu)先考慮抗凝治療，也可應(yīng)用阿司匹林（每次 100mg-300mg,，每日一次）治療,。CHADS2 評(píng)分為 0 分時(shí)一般無需抗栓治療。但在部分低?；颊?，如果接受抗凝治療，仍能獲益,。這部分患者約占非瓣膜病房顫患者的 40%,， 為能識(shí)別出真正的低患者，有條件時(shí)可使用 CHA2DS2-VASC 評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)—步評(píng)估,。

我國(guó)房顫卒中高?；颊撸–HADS2≥2 分）口服抗凝藥的比例僅為 10% 左右，遠(yuǎn)低于歐、美國(guó)家（50%-60%）,。即使接受華法林抗凝治療,，抗凝達(dá)標(biāo)率（INK2.0 -3.0）也低，大多維持 INR2.0,。我國(guó)現(xiàn)階段的房顫抗凝治療率遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足,，亟待改善。

1.2 瓣膜性心臟病合并房顫的卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

瓣膜心臟病性房顫定義為風(fēng)濕性二尖瓣狹窄,、機(jī)械瓣或生物瓣置換術(shù)后,、或二尖瓣修復(fù)合并的房顫。瓣膜心臟病性房顫為栓塞的主要危險(xiǎn)因素,，具有明確抗凝指證,。

2. 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與抗凝策略

抗凝治療可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但如很好地控制 INR,，仔細(xì)調(diào)整華發(fā)林劑量,，控制其他出血危險(xiǎn)因素如高血壓等現(xiàn)代治療情況下，顱內(nèi)出血的發(fā)生率 0.1%-0.6%,，比既往有明顯降低,。在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估，確定相應(yīng)的治療方案,。目前有多種評(píng)估方法應(yīng)用于臨床,，其中 HA-BLED 評(píng)分系統(tǒng)被認(rèn)為是最為簡(jiǎn)便可靠的方案（表 3)。評(píng)分為 0-2 分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者,，評(píng)分 3 分出血風(fēng)險(xiǎn)增高,。

表 3 注：高血壓：收縮壓 160mmHg，腎功異常：長(zhǎng)期腎透析或腎移植術(shù)后,，或血清肌酐≥200μmol/L,；肝功異常：慢性肝病（如肝硬化）或有嚴(yán)重肝功損害的生化指標(biāo)異常（如膽紅素正常髙限 2 倍伴轉(zhuǎn)氨酶正常髙限 3 倍等）,；出血：過去有出血史或現(xiàn)有出血傾向,；INR 波動(dòng)大：INR 值變化大，或 INR 達(dá)到治療目標(biāo)范圍值時(shí)間（TTR）＜ 60%,；合并用藥或酗酒：同時(shí)使用抗血小板藥,、非留體抗炎藥等。如果肝,、腎均異常記 2 分,；如果同時(shí)使用增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物并伴酗酒記 2 分。

出血風(fēng)險(xiǎn)增高者亦常伴栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)增高,，若患者具備抗凝治療適應(yīng)證（CHADS2 評(píng)≥2 分）,，但 HAS-BLED 評(píng)分增高時(shí),，需對(duì)其進(jìn)行更為審慎的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，糾正增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可逆性因素,，嚴(yán)密監(jiān)測(cè),，制定適宜的抗凝治療方案。這些患者接受抗凝治療仍能凈獲益,，因而不應(yīng)將 HAS-BLED 評(píng)分增髙視為抗凝治療的禁忌證,。

在非瓣膜病房顫，70% 的卒中后果嚴(yán)重,，或?yàn)橹旅?，或具有?yán)重的致殘性。在抗凝所致大出血并發(fā)癥中,， 除顱內(nèi)出血外,，大多數(shù)并不具有致命性。對(duì)具有一定出血風(fēng)險(xiǎn)而缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行抗凝治療,，以減少出血并發(fā)癥，對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)高而卒中風(fēng)險(xiǎn)較低的患者,，應(yīng)十分慎重選擇抗栓治療的方式和強(qiáng)度,，并應(yīng)考慮患者的意愿。

四,、華法林抗凝治療

華法林是房顫卒中預(yù)防及治療的有效藥物,。華法林在瓣膜病性房顫中已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。非瓣膜病房顫患者卒中及血栓栓塞一級(jí),、二級(jí)預(yù)防薈萃分析顯示,，華法林與安慰劑對(duì)照相比可使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低 64%，缺血性卒中相對(duì)危險(xiǎn)度降低 67%,。每年所有卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 2.7%,。全因死亡率顯著降低 26%。大樣本的隊(duì)列研究顯示：在出血高風(fēng)險(xiǎn)的人群中應(yīng)用華法林,，平衡缺血性卒中與顱內(nèi)出血后的凈效益更大,。

1. 華法林的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

華法林有很強(qiáng)的水溶性，口服經(jīng)胃腸道迅速吸收,，生物利用度 100%,?？诜o藥后 90 分鐘達(dá)血藥濃度峰值,，半衰期 36h-42h。吸收后與血漿蛋白結(jié)合率達(dá) 98%-99%,。主要由肺,、肝,、 脾和腎中儲(chǔ)積。經(jīng)肝臟細(xì)胞色素 P450 系統(tǒng)代謝,，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄,。華法林的吸收、藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)受遺傳和環(huán)境因素（例 如藥物,、飲食,、各種疾病狀態(tài)）的影響。

主要遺傳因素包括：（1）華法林相關(guān)的藥物基因多態(tài)性,。 國(guó)內(nèi)外均有大量研究發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞色素 P450（CYP 2C9） 和維生素 K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體亞單位 1（VKORCl）某些位點(diǎn)的多態(tài)性影響了華法林的代謝清除和維持量,，可導(dǎo)致對(duì)華法林的需求量減少，增加出血風(fēng)險(xiǎn),。

國(guó)內(nèi)外已經(jīng)將測(cè)定華法林劑量有關(guān)的 基因突變商品化,，主要是用于檢測(cè) CYP2C9 和 VKORC1 的基因多態(tài)性?；蚨鄳B(tài)性可解釋 30%-60% 的華法林個(gè)體差異,。但目前尚不推薦對(duì)所有服用華法林的患者常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)以決定劑量。如有條件,，基因型測(cè)定將有助于指導(dǎo)華法林劑量的調(diào)整,。

（2）華法林的先天性抵抗，先天性華法林抵抗的患者需要高出平均劑量 5-20 倍才能達(dá)到抗凝療效,，可能與華法林對(duì)肝臟受體的親和力改變有關(guān),。

（3）凝血因子的基因突變。

環(huán)境因素的影響：藥物,、飲食,、各種疾病狀態(tài)均可改變?nèi)A法林的藥物動(dòng)力學(xué)。服用華法林的患者在加用或停用影響華法林吸收,、代謝和清除的藥物均會(huì)影響華法林的藥效,。

明顯增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物：保泰松、磺吡酮,、甲硝唑及橫胺甲氧嘧啶等抑制華法林 S 型異構(gòu)代謝,，胺碘酮是華法林 R 型和 S 型兩種異構(gòu)體代謝清除的強(qiáng)抑制劑，胺碘酮與華法林同時(shí)應(yīng)用的機(jī)會(huì)較多,，應(yīng)引起注意,。

輕度增強(qiáng)華法林抗凝作用的藥物：西咪替丁和奧美拉唑等抑制華法林 R 型異構(gòu)體的清除，輕度增強(qiáng)華法林對(duì)的作用,。

減弱華法林抗凝作用的藥物：巴比妥,、利血平、卡馬西平等,，增強(qiáng)肝臟對(duì)華法林的清除,，減弱華法林的抗凝作用,。      

增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物：與非甾體抗炎類藥物、某些抗生素,、抗血小板藥物同時(shí)服用,，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

長(zhǎng)期飲酒可增加華法林清除,，但是飲用大量葡萄酒卻幾乎對(duì)患者的凝血酶原時(shí)間不產(chǎn)生影響,。 飲食中攝入的維生素 K 是長(zhǎng)期服用華法林患者的主要影響因素之一， 應(yīng)建議患者保持較為穩(wěn)定的維生素 K 攝入量,，發(fā)生明顯變化時(shí)應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)測(cè),，注意調(diào)整華法林劑量。研究發(fā)現(xiàn)部分中藥對(duì)華法林的抗凝作用也有影響,，但這方面的研究較為有限,。

疾病可以影響華法林作用：肝功能異常、長(zhǎng)期腹瀉或嘔吐,、缺氧狀態(tài),、化療、發(fā)熱和甲狀腺功能尤進(jìn)等影響凝血因子合成或代謝,，增強(qiáng)華法林的抗凝作用,。慢性腎功能不全時(shí)華法林的劑量需求也會(huì)降低。華法林的清除率隨年齡增長(zhǎng)而呈現(xiàn)下降的趨勢(shì),，對(duì)于老年患者可能會(huì)出現(xiàn)藥效增強(qiáng)現(xiàn)象,。

了解以上藥物、食物與疾病對(duì)華法林的影響固然重要,，但更重要的是患者在合并用藥,、飲食或疾病變化時(shí)，及時(shí)監(jiān)測(cè) INR 并調(diào)整劑量,。

2. 華法林藥理作用特點(diǎn)

凝血因子 II,、VII、IX,、X 前體需要在還原型維生素 K 作用下其 N- 末端谷氨酸殘基發(fā)生 r- 羧化后才具備促凝生物活性,，羧化作用使凝血因子發(fā)生鈣離子依賴性構(gòu)象改變，從而提高凝血輔因子結(jié)合到磷脂表面的能力,，加速血液凝固,。華法林通過抑制環(huán)氧化維生素 K 還原酶從而抑制環(huán)氧化維生素 K 還原為維生素 K，并抑制維生素 K 還原為還原型維生素 K,，而使凝血因子前體部分羧基化或脫羧基化受到影響而發(fā)揮抗凝作用,。

此外華法林還可因抑制抗凝蛋白調(diào)節(jié)素 S 和 C 的羧化作用而具有促凝血作用。當(dāng)開始使用華法林治療使活化抗凝蛋白 C 和 S 水平減少并且在促凝血因子未下降以前，血液中的促凝和抗凝平衡被打破從而發(fā)生短暫的凝血功能增強(qiáng),。華法林對(duì)已經(jīng)活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ,、Ⅸ,、X 無作用，體內(nèi)已經(jīng)活化的凝血因子代謝后方能發(fā)揮抗凝作用,，凝血因子Ⅱ的半衰期最長(zhǎng) 60h-72h,，其它凝血因子Ⅶ、Ⅸ,、x 的半衰期為 6h-24h,。服用華法林后 2 天 -3 天起效。停藥后,，隨著以上各凝血因子的合成而恢復(fù)凝血,，需多日后逐漸恢復(fù)。

3. 華法林抗凝治療及監(jiān)測(cè)：

由于華法林本身的代謝特點(diǎn)及藥理作用使其應(yīng)用較復(fù)雜,，加之很多因素也會(huì)影響到華法林的抗凝作用,，需要密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、反復(fù)調(diào)整劑量,。

3.1 華法林初始劑量

建議中國(guó)人的初始劑量為 1mg-3mg（國(guó)內(nèi)華法林主要的劑型為 2.5mg 和 3mg）,，可在 2-4 周達(dá)到目標(biāo)范圍。某些患者如老年,、肝功能受損,、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低,。如果需要快速抗凝,，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用 5 天以上，在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林,，當(dāng)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR) 達(dá)到目標(biāo)范圍后,，停用普通肝素或低分子肝素。

與西方人比較,，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異,，中國(guó)人的平均華法林劑量低于西方人。中國(guó)房顫抗栓研究中華法林的維持劑量大約在 3mg,。為減少過度抗凝,，通常不建議給予負(fù)荷劑量。隨華法林劑量不詞大約口服 2 天 -7 天后開始出現(xiàn)抗凝作用,。

3.2 華法林抗凝作用監(jiān)測(cè)

華法林的有效性和安全性同其抗凝效應(yīng)密切相關(guān)參而劑量 - 效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體有很大差異,，因此必須密切監(jiān)測(cè)防止過量或劑量不足。

3.2.1 監(jiān)測(cè)指標(biāo)：PT 是最常用于監(jiān)測(cè)華法林抗凝強(qiáng)度的指 標(biāo),。PT 反映凝血酶原,、VII 因子,、X 因子的抑制程度。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 INR 是不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的 PT 經(jīng)過凝血活酶的國(guó)際敏感指數(shù)（international1 sensitivity index,，ISI）校正后計(jì)算得到的,。INR 可使不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定凝血指標(biāo)具有可比性。

3.2.2 抗凝強(qiáng)度：在應(yīng)用華法林治療過程中,，應(yīng)定期監(jiān)測(cè) INR 并據(jù)此調(diào)整華法林劑量,。華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為 INR2.0-3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低,。INR 達(dá)到治療目標(biāo)范圍值時(shí)間（Time in Therapeutic Range,，TTR） 60% 的療效最佳。雖然一些學(xué)者認(rèn)為老年患者應(yīng)用華法林時(shí)宜采用較低的 INR 目標(biāo)值（1.8-2.5）,，但這一觀點(diǎn)缺乏大型臨床研究證據(jù),。

隊(duì)列研究提示，接受華法林治療的房顫患者 IN R 在 1.5-2.0 范圍時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加 2 倍,，推薦老年患者應(yīng)與一般成年人采取相同的 INR 目標(biāo)值（2.0-3.0）,。植入人工機(jī)械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險(xiǎn)來進(jìn)行抗凝,。主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后 INR 目標(biāo)為 2.0-3.0,，而二尖瓣置換術(shù)后建議 INR 目標(biāo)為 2.5-3.5，植入兩個(gè)瓣膜的患者,，建議 INR 目標(biāo)為 2.5-3.5,。

我國(guó)正在進(jìn)行“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目《瓣膜病術(shù)后抗凝個(gè)體化和低抗凝標(biāo)準(zhǔn)研究》，將會(huì)給出中國(guó)機(jī)械瓣換瓣術(shù)后合理的抗凝強(qiáng)度的數(shù)據(jù),。

3.2.3 監(jiān)測(cè)頻率：首次服用華法林后 2 天 -3 天監(jiān)測(cè) INR,；治療監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)該根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療條件而定。住院患者口服華法林 2 天 -3 天后開始每日或隔日監(jiān)測(cè) INR,，直到 INR 達(dá)到治療目標(biāo)并維持至少兩天,。此后，根據(jù) INR 結(jié)果的穩(wěn)定性數(shù)天至 1 周監(jiān)測(cè) 1 次,，根據(jù)情況可延長(zhǎng),，出院后可每 4 周監(jiān)測(cè) 1 次。

門診患者劑量穩(wěn)定前應(yīng)數(shù)天至每周監(jiān)測(cè)一次,，當(dāng) INR 穩(wěn)定后,，可以每 4 周監(jiān)測(cè) 1 次。如果需調(diào)整劑量,，應(yīng)重復(fù)前面所述的監(jiān)測(cè)頻率直到 INR 再次穩(wěn)定,。由于老年患者華法林清除減少，合并其他疾病或合并用藥較多，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè),。合用可能影響華法林作用的藥物或發(fā)生其他疾患,，則應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻度，并視情況調(diào)整華法林劑量,。

長(zhǎng)期服用華法林患者 INR 的監(jiān)測(cè)頻率受患者依從性,、合并疾病、合并用藥,、飲食調(diào)整以及對(duì)抗凝藥物反應(yīng)的穩(wěn)定性等因素影響。服用華法林 INR 穩(wěn)定的患者最長(zhǎng)可以 3 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次 INR,。

3.3 劑量調(diào)整：

初始劑量治療 1 周 INR 不達(dá)標(biāo)時(shí),，可按照原劑量 5%-20% 的幅度調(diào)整劑量并連續(xù)（每 3 天 -5 天）監(jiān)測(cè) INR，直至其達(dá)到目標(biāo)值（INR2.0-3.0）,。一次 INR 輕度升高或降低可以不急于改變劑量,，但應(yīng)尋找原因，并在短期內(nèi)復(fù)查,。

許多研究證實(shí),，INR 超出目標(biāo)值范圍明顯增加不良事件。但單次 INR 超出范圍,，不良事件的發(fā)生率相對(duì)較低,。如果兩次 INR 位于目標(biāo)范圍之外應(yīng)調(diào)整劑量?？缮呋蚪档驮瓌┝康?5%-20%,，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。華法林劑量調(diào)整幅度較小時(shí),，可以采用計(jì)算每周劑量,，比調(diào)整每日劑量更為精確。

下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療：1）圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷,；2）明顯肝腎功能損害,；3）中重度高血壓（血壓≥160/mmHg）；4）凝血功能障礙伴有出血傾向,；5）活動(dòng)性消化性潰瘍,；6）兩周之內(nèi)大面積缺血性卒中；7）妊娠,；8）其他出血性疾病,。

4. 對(duì)于 INR 異常升高及 / 或出血并發(fā)癥的處理

影響 INR 值有如下因素：INR 檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性、維生素 K 攝入的變化,、華法林的吸收,、代謝變化、維生素 K 依賴的凝血因子合成、代謝的變化,、其它藥物治療的變化,、華法林服藥的依從性等。INR 超出治療范圍時(shí)應(yīng)注意查找上述因素,，并根據(jù)升高程度及患者出血危險(xiǎn)采取不同的方法,。

INR 升高明顯（5.0-10.0）時(shí)，暫停華法林 1 天或數(shù)天,，重新開始用藥時(shí)調(diào)整劑量并密切監(jiān)測(cè),。如果患者有高危出血傾向或者發(fā)生出血，則需要采取更積極的措施迅速降低 INR,，包括應(yīng)用維生素 K,、輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子 VIIa,。應(yīng)用維生素 K,，避免劑量過高，應(yīng)使其能迅速降低 INR 至安全范圍而不應(yīng)低于治療水平,，避免重新應(yīng)用華法林時(shí)產(chǎn)生抵抗,。

維生素 K 可以靜脈、皮下或口服應(yīng)用,，靜脈注射可能會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng),。口服應(yīng)用安全,，但起效較慢,。當(dāng) INR 范圍在 5.0-10.0 時(shí)，可予維生素 K11.mg-2.5mg,，當(dāng) INR 在 10.0 以上時(shí)則需用更大劑量的維生素 K（5.0mg）,。當(dāng)需要迅速逆轉(zhuǎn)抗凝作用時(shí)，可靜脈內(nèi)緩慢注射維生素 K,。當(dāng)大劑量應(yīng)用維生素 K 后,，繼續(xù)進(jìn)行華法林治療時(shí)，可以給予肝素直至維生素 K 的作用被逆轉(zhuǎn),，恢復(fù)對(duì)華法林治療的反應(yīng),。

服用華法林出現(xiàn)清胃初學(xué)而 INR 在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)，不必立即停藥或減量,，應(yīng)尋找原因并加強(qiáng)監(jiān)測(cè),。患者若出現(xiàn)于華法林相關(guān)的嚴(yán)重出血,，首先立即停藥輸注凝血酶原復(fù)合物迅速逆轉(zhuǎn)抗凝,，靜脈注射維生素 K 5.0mg-10.0mg,。

5. 不良反應(yīng)

5.1 出血

抗凝治療可增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療前以及治療過程中應(yīng)注意對(duì)患者出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,，并確定相應(yīng)的治療方案,。華法林導(dǎo)致出血事件的發(fā)生率因不同治療人群而不同。在非瓣膜病心房顫動(dòng)患者的前瞻性臨床研究中,，華法林目標(biāo)為 INR 2-3 時(shí)嚴(yán)重出血的發(fā)生率為每年 1.4%-3.4%,，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為 0.4%-0.8%。

出血可以表現(xiàn)為輕微出血和嚴(yán)重出血,，輕微出血包括鼻出血,、牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑,、月經(jīng)過多等,；嚴(yán)重出血可表現(xiàn)為肉眼血尿、消化道出血,，最嚴(yán)重的可發(fā)生顱內(nèi)出血,。服用華法林患者的出血風(fēng)險(xiǎn)與抗凝強(qiáng)度,、抗凝管理,、INR 的穩(wěn)定性等相關(guān)；與患者相關(guān)的出血危險(xiǎn)因素為既往出血史,、年齡,、腫瘤、肝臟和腎臟功能不全,、卒中史,、酗酒、合并用藥尤其是抗血小板藥物及非甾體抗炎藥等,。

5.2 非出血不良反應(yīng)

除了出血外,，華法林還有罕見的不良反應(yīng)急性血栓形成， 包括皮膚壞死和肢體壞疽,。通常在用藥的第 3-8 天出現(xiàn),，可能與蛋白 c 和蛋白 S 缺乏有關(guān)。此外華法林還能干擾骨蛋白的合成,，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松和血管鈣化,。

6. 抗凝治療的管理

雖然華法林有很多局限性，劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)都比較繁瑣,，但通過專業(yè)門診對(duì)患者隨訪和教育并進(jìn)行系統(tǒng)化管理能夠明顯增強(qiáng)患者的依從性和用藥的安全性,。INR 即時(shí)檢測(cè)技術(shù)（POCT）簡(jiǎn)化了抗凝治療的檢測(cè)流程,，為門診、急診快速檢測(cè)以及家庭監(jiān)測(cè) INR 提供便利。臨床研究顯示, 與每月進(jìn)行一次中心實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)相比，服用華法林的患者應(yīng)用 POCT 進(jìn)行家庭自我監(jiān)測(cè)至少同樣安全,、有效。有條件的醫(yī)院應(yīng)該成立抗凝門診，以便對(duì)使用抗凝藥的患者進(jìn)行系統(tǒng)化的管理,。

五、新型口服抗凝藥

由于華法林在藥代動(dòng)力學(xué)和使用方面的特點(diǎn),，在非瓣膜病房 顫中的應(yīng)用始終不甚理想,。新型口服抗凝藥的研發(fā)主要是為了克服華法林的缺點(diǎn)。經(jīng)過藥代動(dòng)力學(xué)和臨床研究,，目前已經(jīng)在國(guó)內(nèi) 外上市的幾種新型口服抗凝藥在療效和安全性方面取得了滿意的結(jié)果,，而且使用簡(jiǎn)單，不需常規(guī)凝血指標(biāo)的監(jiān)測(cè),，較少食物和藥物相互作用,。這些藥物在臨床實(shí)踐中需要注意的問題與華法林有很大的不同。

1. 新型口服抗凝藥的品種,、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)：

1.1 目前新型口服抗凝藥均作用在凝血瀑布中的單靶點(diǎn),，主要是活化的因子 X（Xa）和因子Ⅱ（ 凝血酶原），分別為 Xa 抑制劑和直接凝血酶抑制劑,。

1.2 目前在非瓣膜心房顫動(dòng)中經(jīng)過臨床試驗(yàn)取得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物有直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯 Xa 抑制劑利伐沙班和阿派沙班,。另一個(gè)因子 Xa 抑制劑依度沙班剛剛公布臨床試驗(yàn)的結(jié)果。目前僅有達(dá)比加群酯獲得我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn),，用于非瓣膜病房顫的血栓栓塞預(yù)防,。

 1.3 上述所有新型口服抗凝藥在與華法林比較的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，均證實(shí)其療效不劣于華法林（達(dá)比加群酯 110mg bid 和利伐沙班）,，甚至優(yōu)于華法林（達(dá)比加群酯 150mg bid 和阿派沙班）,，大出血不多于華法林（達(dá)比加群酯 150mg bid 和利伐沙班），或少于華法林（達(dá)比加群酯 110mg bid 和阿派沙班）,。所有新型口服抗凝藥均明顯減少顱內(nèi)出血,。

1.4 上述所有新型抗凝藥的半衰期均較短，服用簡(jiǎn)單,，不需常規(guī)凝血化驗(yàn)監(jiān)測(cè),，不需常規(guī)調(diào)整劑量，較少食物或藥物相互作用,，安全性較好,。

1.5 與華法林全部經(jīng)肝臟代謝不同，新型口服抗凝藥有程度不同的腎臟排泄,，因此所有新型口服抗凝藥的臨床試驗(yàn)均未入選嚴(yán)重腎功能不全的患者,。

1.6 應(yīng)了解每種新型口服抗凝藥的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，以及可能發(fā)生的藥物相互作用,，以利于臨床選擇并進(jìn)行隨訪,。影響新型口服抗凝藥的主要代謝途徑涉及到 P- 糖蛋白和 CYP3A4,。凡是經(jīng)過這些途徑代謝的藥物理論上有可能與新型抗凝藥發(fā)生相互作用，但品種較華法林少得多,。

2. 適用人群：

2.1 所有新型口服抗凝藥僅適用于具有危險(xiǎn)因素的非瓣膜病心房顫動(dòng)患者,。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房顫患者都可使用新型口服抗凝藥。由于其療效,、安全性和使用方便等特點(diǎn)可以優(yōu)先于華法林使用,。

2.2 對(duì) CHADS2 或 CHA2DS2-VASc 評(píng)為 1 分的患者，應(yīng)根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和患者的意愿決定是否應(yīng)用新型口服抗凝藥,。

2.3 新型口服抗凝藥尚無用于瓣膜病房顫的證據(jù),。達(dá)比加群酯不能用于機(jī)械瓣置換術(shù)患者。

2.4 新型口服抗凝藥原則上不可用于嚴(yán)重腎功能不全的患者,。每種藥物所適用的肌酐清除率有所不同,，其中利伐沙班，阿派沙班可用于肌酐清除率不低于 15ml/min 的患者,，達(dá)比加群酯可用于不低于 30ml/min 的患者,。

3. 起始用藥和劑量選擇

3.1 所有患者在開服用新型口服抗凝藥之前，都應(yīng)進(jìn)行 CHADS2 或 CHA2DS2-VASc,、HAS-BLED 評(píng)分,，對(duì)抗凝治療指征及風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

3.2 根據(jù)患者的具體情況確定是否使用新型口服抗凝藥及其種類,。要按照我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的適應(yīng)證使用,，不應(yīng)超適應(yīng)證范圍應(yīng)用,。應(yīng)給患者建立服藥卡片,，以利抗凝管理。

3.3 用藥前應(yīng)進(jìn)行必要的檢査,，特別是血常規(guī),、凝血指標(biāo)和肝腎功能。

3.4 應(yīng)使用新型口服抗凝藥在房顫抗凝臨床試驗(yàn)中的所證實(shí)的有效劑量,，即達(dá)比加群酯每次 150mg 每日 2 次或每次 110mg 每日 2 次,，每次 20mg 每日 1 次，阿派沙班每次 5mg 每日 2 次,。

3.5 以下情況應(yīng)考慮使用低劑量：

3.5.1 對(duì)髙齡（＞80 歲）,，或肌酐清除率 30mlmin-49ml min 或 HAS-BLED 評(píng)分 3 分，或同時(shí)使用有相互作用的藥物（如維拉帕米）者,，達(dá)比加群應(yīng)使用每次 110mg,，每日 2 次；或 HAS-BLED 評(píng)分≥3 分者利伐沙班應(yīng)使用 15mg qd,；

3.5.3 具備高齡（＞80 歲）,，血肌酐≥1.5mg（133umol /L）,，體重 60kg 中 2 項(xiàng)者，阿派沙班應(yīng)使用 2.5mg bid,。

3.5.4 其他出血高危的患者,。

3.5.5 因病情需要聯(lián)合抗血小板藥物治療的患者。

3.6 已經(jīng)使用華法林抗凝治療的患者停用華法林后,，若 INR＜2.0,，可立即換用新型口服抗凝藥；lNR2.0-2.5 之間,，最好第 2 日給藥,，INR＞2.5，應(yīng)監(jiān)測(cè) INR 變化,，待＜2.5 后按上述辦法換藥,。

4. 與其它抗栓藥的橋接

使用普通肝素抗凝的患者可在停用肝素立即使用新型口服抗凝藥，腎功能不好者可延遲數(shù)小時(shí),；使用低分子量肝素者,，可在下次應(yīng)該用藥時(shí)換用新型口服抗凝藥；使用口服抗血小板藥物者,，可直接換用新型口服抗凝藥,。

5. 用藥依從性和隨訪監(jiān)測(cè)：

5.1 新型口服抗凝藥半衰期短，用藥后 12h-24h 作用即可消失,，因此必須保證患者服藥的依從性,，以免因藥效下降而發(fā)生血栓栓塞。應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)男?，加?qiáng)患者及其親友對(duì)按時(shí)服藥重要性的認(rèn)識(shí),。

5.2 如果發(fā)生漏服，每日一次用藥的藥物漏服 12h 以內(nèi),，每日二次用藥的藥物漏服 6h 以內(nèi),，應(yīng)該補(bǔ)服前次漏服的劑量。超過此期限,，不再補(bǔ)服,，而且下一次仍使用原來劑量，不要加倍,。

5.3 如果忘記是否已經(jīng)服用,，每日一次的藥物應(yīng)立即服用一次，以后按原常規(guī)時(shí)間和劑量服用,；每日二次的藥物下次按常規(guī)時(shí)間和劑量服用,。

5.4 如果不慎服用了 2 倍的劑量，每日一次的藥物可按原計(jì)劃在 24h 后繼續(xù)服用原劑量,，每日二次的藥物,，停服一次,，在 24h 后開始按原劑量服用。

5.5 嚴(yán)重超量服用新型口服抗凝藥數(shù)倍,，需要立即到醫(yī)院就診,，以便嚴(yán)密觀察有無出血發(fā)生。

5.6 服用新型口服抗凝藥不需常規(guī)進(jìn)行有關(guān)凝血的化驗(yàn)檢査,。但若發(fā)生嚴(yán)重出血,，血栓事件，需要急診手術(shù),，肝腎功能不全,，懷疑藥物相互作用或過量服用時(shí)，可進(jìn)行相應(yīng)檢測(cè),。服用達(dá)比加群酯者,，APTT>2 倍正常上限，服用利伐沙班者,，PT （需用敏感試劑）2 倍正常上限,，說明出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

5.7 服用新型口服抗凝藥需對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪,，至少每 3 個(gè)月一次,。每次隨訪應(yīng)了解是否有血栓栓塞和出血事件，藥物不良反應(yīng),，用藥依從性和合并用藥,。

5.8 對(duì)正常腎功能者每年進(jìn)行一次血常規(guī)和肝腎功能檢查，對(duì)肌酐清除率 30ml/min- 60ml/min 的患者半年進(jìn)行一次檢查,，腎功能進(jìn)一步下降需加密檢查,，必要時(shí)停藥（或換為華法林）。當(dāng)使用正常劑量的患者腎功能下降時(shí),，應(yīng)按照上述原則調(diào)整為低劑量,。

6. 出血的處理：

6.1 發(fā)生出血后應(yīng)立刻了解患者前次口服抗凝藥的時(shí)間和種類,。

6.2 由于新型口服抗凝藥的半衰期都很短,，所以停藥時(shí)間越長(zhǎng)，藥物作用越弱,。停藥 12h-24h 后可基本恢復(fù)正常凝血功能,。但若腎功能減低，這一時(shí)間會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng),。

6.3 目前所有的新型口服抗凝藥都沒有直接的拮抗劑,。

6.4 如果是小出血，可以延遲或暫停一次藥物,，觀察出血情況,，確定以后是否繼續(xù)服用,。注意是否同時(shí)應(yīng)用具有相互作用的藥物。

6.5 發(fā)生非致命性大出血,，應(yīng)立即采用壓迫止血或外科止血,，補(bǔ)充血容量，必要時(shí)給予補(bǔ)充紅細(xì)胞,，血小板或新鮮血漿,。對(duì)達(dá)比加群酯還可采用利尿和透析。

6.6 發(fā)生危及生命的大出血,，除上述措施外,，可考慮給予凝血酶原復(fù)合物濃縮劑，活化因子 Vila 等藥物,。

6.7 出血以后是否恢復(fù)抗凝治療要因人因病而異,。要仔細(xì)評(píng)估血栓栓塞和出血的風(fēng)險(xiǎn)。原則上,，如果發(fā)生了危及生命的大出血,，將視為抗凝治療的禁忌癥。

六,、抗血小板治療

阿司匹林在房顫患者的卒中預(yù)防的療效一直備受爭(zhēng)議,。但在臨床實(shí)踐中應(yīng)用比例較髙，尤其在老年患者,。

1. 抗血小板治療在房顫卒中預(yù)防的療效：

薈萃分析顯示：與安慰劑相比抗血小板治療減少了 22% 的卒中,。其中，阿司匹林與安慰劑組或無抗栓治療對(duì)照組相比,，降低 19% 的卒中發(fā)生率,。大于 75 歲房顫患者中，隨著年齡的增加,，華法林的凈獲益明確,，阿司匹林降低卒中的作用明顯降低。華法林組與阿司匹林組大出血風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著性差異,。

2. 雙聯(lián)抗血小板在房顫卒中的療效

雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合與單獨(dú)使用阿司匹林相比,，能明顯降低包括卒中、體循環(huán)栓塞,、心肌梗死,、血管死亡的主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn) 28%，但是大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,。與華法林相比,，降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯劣于華法林， 而兩者的大出血風(fēng)險(xiǎn)類似。

3. 阿司匹林與新型口服抗凝藥在房顫卒中預(yù)防的比較

新型口服抗凝藥阿哌沙班與阿司匹林對(duì)房顫卒中的預(yù)防研究（AVERROES）顯示：與阿司匹林相比,，阿哌沙班能明顯降低患者的卒中發(fā)生率,，且不增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)，其臨床凈效益好于阿司匹林,。在既往有卒中史,、腎功能不全的亞組分析中，均得出同樣結(jié)論,。因此,，對(duì)于不能或不愿使用華法林的中高危房顫患者，阿哌沙班優(yōu)于阿司匹林,。

4. 抗血小板治療的安全性

阿司匹林在房顫卒中預(yù)防方面凈獲益差,，大出血風(fēng)險(xiǎn)不比華法林少，尤其是在老年人群中,。 

5. 房顫患者卒中預(yù)防的抗血小板治療應(yīng)用建議 

5.1 瓣膜病性房顫卒中預(yù)防：應(yīng)選擇抗凝藥物,，而不建議應(yīng)用抗血小板制劑。對(duì)已規(guī)范口服抗凝藥物的風(fēng)濕性瓣膜病或人衛(wèi)瓣膜置換術(shù)后患者,，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件,，而無出血高風(fēng)險(xiǎn)，可在華法林基礎(chǔ)上可加阿司匹林每日 l00mg,。

5.2 非瓣膜病房顫卒中預(yù)防：非瓣膜病房顫患者 CHA2DS24-VASc 評(píng)分≥ 1 分,，應(yīng)優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物或華法林。拒絕應(yīng)用抗凝藥物的患者,，可考慮應(yīng)用抗血小板制劑,，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)小的患者可應(yīng)用阿司匹林每日 75mg-150mg 聯(lián)合氯吡格雷每日 75mg，如出血風(fēng)險(xiǎn)髙 ,，可單用阿司通林每日 75mg-325mg（療效相對(duì)差）,。

5.3 應(yīng)用劑量：阿司匹林每日 75mg 從藥理學(xué)角度已經(jīng)近乎達(dá)到血小板完全抑制，并且低劑量的阿司匹林安全性好于高劑量如（300mg）,，髙劑量出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,，合理劑量應(yīng)為 75-100mg/ 日。

七,、特殊人群的抗凝治療 

慢性腎臟疾病合并房顫患者的抗凝治療：慢性腎臟疾?。–KD） 指多種病因?qū)е碌哪I臟結(jié)構(gòu)或功能改變，伴或不伴腎小球?yàn)V過率（GFR）下降,，可表現(xiàn)為腎臟損傷衡標(biāo)異?；虿±頇z査異常。CKD 會(huì)影響患者血小板聚集能力和凝血功能,，同時(shí)腎臟排泄能力減低又會(huì)影響經(jīng)腎臟代謝的藥物。CKD 既是出血危險(xiǎn)因素又是血栓事件的危險(xiǎn)因素。

1.1 華法林

1.1.1 適應(yīng)證選擇：華法林治療可顯著降低 CKD 患者的卒中或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),，但也顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn),。需仔細(xì)評(píng)估華法林治療帶來的凈臨床效應(yīng)。對(duì)于透析患者盡管未證實(shí)華法林會(huì)使患者獲益,，但是華法林可能是目前較合適的選擇,。

1.1.2 劑量：華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物僅有微弱抗凝作用,，通過腎臟排泄,，腎功能不全患者不必調(diào)整劑量。

1.1.3 監(jiān)測(cè)：由于 CKD 患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加,，需要監(jiān)測(cè) INR,。透析患者由于營(yíng)養(yǎng)不良、頻繁使用抗生素以及膽固醇代謝異常導(dǎo)致的維生素 K 缺乏可能會(huì)出現(xiàn)對(duì)華法林的治療反應(yīng)波動(dòng),，需要加強(qiáng)監(jiān)測(cè),。

1.2 新型口服抗凝藥物（NOACs)

1.2.1 適應(yīng)怔：

對(duì)房顫合并輕或中度 CKD 患者，可以選擇新型口服抗凝藥,。

1.2.2 劑量調(diào)整：

NOACs 部分通過腎臟清除,，CKD 患者需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。達(dá)比加群酯：80% 通過腎臟清除,，腎功能的波動(dòng)可能對(duì)藥物的清除有潛在影響,，達(dá)比加群酯不推薦用于肌酐清除率 30ml/min 的患者。阿哌沙班 27% 通過腎臟清除,，利伐沙班 35% 通過腎臟清除,，阿哌沙班和利伐沙班不推薦用于肌酐清除率 15ml/min 的患者。所有 NOACs 不能用于透析患者,。劑量調(diào)整及檢測(cè)詳見五新型口服抗凝藥物,。 

2. 圍手術(shù)期或介入操作患者的抗凝治療

2.1 華法林

術(shù)前：

正在接受華法林治療的房顫患者在手術(shù)或介入性操作前需暫時(shí)停藥。若非急診手術(shù),，一般需要在術(shù)前 5 天左右（約 5 個(gè)半衰 期）停用華法林,，并使 INR 降低至 1.5 以下。若 INR≥1.5 但患者需要及早手術(shù),，可予患者口服小劑量（1mg-2mg）維生素 K 使 INR 盡快恢復(fù)正常,。

服用華法林治療的心房顫動(dòng)患者，如存在較高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),，建議橋接治療,。中度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量普通肝素（UFH）5000U 皮下注射或預(yù)防劑量的低分子肝素（LMWH）皮下注射,，具有高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者,，當(dāng) INR 下降時(shí)（術(shù)前 2 日），開始全劑量 UFH 或 LMWH 治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用 UFH,，至術(shù)前 6h 停藥,，或皮下注射 UFH 或 LMWH，術(shù)前 24h 停用,。

術(shù)后：根據(jù)手術(shù)出血的情況,，在術(shù)后 12h-24h 重新開始抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù),，可延遲到術(shù)后 48h-72h 再重新開始抗凝治療,，術(shù)后起始可用 UFH 或 LMWH 與華法林重疊。華法林抗凝達(dá)標(biāo)后,，停用 UFH 或 LMWH,。

2.2 新型口服抗凝藥物

服用 NOAC 的患者，由于其可預(yù)測(cè)的抗凝效果,，起效快,，半衰期較短，停藥后作用消除快,，在手術(shù)前短期停藥和手術(shù)后重新服用時(shí)無需橋接治療,。

術(shù)前：根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)及腎功能狀態(tài)決定 NOAC 停用的時(shí)間。當(dāng)無臨床重要出血危險(xiǎn),，且即使出血也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)木植繅浩戎委煏r(shí),，如一些口腔科的手術(shù)或白內(nèi)障、青光眼手術(shù),，可以在 NOAC 抗凝治療的谷值濃度時(shí)進(jìn)行手術(shù)（如最近一次服藥 12h 或 24h 之后,，根據(jù)其是每日兩次或每日一次服藥而定）。

有輕微出血風(fēng)險(xiǎn)的擇期手術(shù),，腎功能正常的患者推薦在手術(shù)前 24h 停服 NOAC,。對(duì)有大出血風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，推薦末次服用 NOAC 后至少 48h 方可手術(shù),。服用利伐沙班且肌酐清除率在 15ml/min- 30 ml/min 的患者,，無論出血風(fēng)險(xiǎn)屬于低危或髙危,，均推薦至少停藥 24h 以上,，出血風(fēng)險(xiǎn)低危及髙危停藥時(shí)間分別為 36h 或 48h。服用達(dá)比加群酯的患者,，無論操作出血風(fēng)險(xiǎn)的高低,，主要依據(jù)患者腎功能的情況，術(shù)前 24h 至 96h 停藥,。

術(shù)后：如果手術(shù)即刻能夠完全止血,，可在 6h-8h 后開始服用 NOAC,。大多數(shù)外科手術(shù)后 48h-72h 再重新開始抗凝治療。

3. 房顫射頻消融,、植入器械圍術(shù)期抗凝治療

射頻消融術(shù)前：房顫持續(xù)肘間不詳或 48h 的患者,，需應(yīng)用華法林達(dá)標(biāo)或新型口服抗凝藥物至少 3 周或行經(jīng)食道超聲排除心房?jī)?nèi)血栓,。華法林抗凝達(dá)標(biāo)者術(shù)前無需停藥,，維持 INR2.0- 3.0。新型口服抗凝藥物術(shù)前 12h 或 24h 停用,。

射頻消融術(shù)中：術(shù)中房間隔穿刺前或穿刺后即刻給予普通肝素,，并維持 ACT 在 300s-400s 之間。

射頻消融術(shù)后：術(shù)后：拔除鞘管后當(dāng)晚或次日早晨恢復(fù)使用新型口服抗凝藥物或華法林,。消融后根據(jù)栓塞的危險(xiǎn)因素應(yīng)用華法林或新型口服抗凝藥抗凝治療至少 2 個(gè)月,。

植入器械圍術(shù)期：對(duì)于植入器械（如起搏器）者 n 近年來的研究報(bào)道，圍術(shù)期不停用華法林,，可減少出血及心血管事件,。

4. 房顫合并冠心病的抗栓治療

4.1 房顫合并穩(wěn)定性冠心病或頸動(dòng)脈與外周動(dòng)脈疾病

房顫患者合并穩(wěn)定性冠心病、頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或外周動(dòng)脈疾病時(shí),，其最佳抗凝治療策略尚有待探討,。雖然一些學(xué)者建議為此類患者聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥（特別是阿司匹林）與華法林，但現(xiàn)有研究提示在華法林治療基礎(chǔ)上加用阿司匹林并不能進(jìn)步降低卒中與心肌梗死發(fā)生率,，卻顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn),。冠心病患者單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療,。

4.2 房顫合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征和或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的抗栓拾治療

當(dāng)房顫患者合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征和或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后,，在華法林治療基礎(chǔ)上加用雙聯(lián)抗血小板藥物治療可減少房顫卒中及冠脈事件的發(fā)生，但增加出血風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有證據(jù)提示,，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如 4 周）加用華法林并不會(huì)顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn),，具有可接受的獲益風(fēng)險(xiǎn)比,，但長(zhǎng)期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。

WOEST 研究顯示華法林加氯吡格雷組的心血管事件與華法林加雙聯(lián)抗血小板組相比無增加,，且前者出血更少,。房顫合并急性冠脈綜合征患者應(yīng)盡可能避免使用藥物洗脫支架，以減少對(duì)三聯(lián)抗栓治療的需求,。金屬裸支架的房顫患者可短期（4 周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療,，隨后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）長(zhǎng)期治療。

植入藥物洗脫支架后需要更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司,、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療 3 個(gè)月,，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少 6 個(gè)月）,，之后給予華法林加氯吡格雷（每曰 75mg）或阿司匹林（每日 75mg-100mg）治療至急性冠脈綜合征后和或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后 1 年，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或 H2 受體拮抗劑,。

5. 房顫合并肥厚型心肌病的抗凝治療

肥厚型心肌病合并房顫血栓栓塞事件發(fā)生髙,，無需進(jìn)行 CHA2DS2WAS-VASC 評(píng)分，均應(yīng)抗凝治療,。

6. 房顫復(fù)律時(shí)的抗凝治療

在房顫持續(xù)時(shí)間 >48h 或持續(xù)時(shí)間不明的患者中,，擬行擇期心臟復(fù)律前應(yīng)使用劑量調(diào)整的華法林（INR2.0-3.0）或新型口服抗凝藥至少 3 周的抗栓治療?；蚪?jīng)食道超聲檢査無左心房或心耳血栓,，在抗凝治療下，提前進(jìn)行轉(zhuǎn)律治療（不必等待 3 周 的抗凝）,。復(fù)律后繼續(xù)進(jìn)行 4 周的抗凝治療,。

房顫發(fā)作 <48h 的患者在應(yīng)用普通肝素或低分子肝素或 NOAC 治療下可直接進(jìn)行心臟復(fù)律。轉(zhuǎn)律后,，具有卒中危險(xiǎn)因素的患者,，繼續(xù)長(zhǎng)期抗凝治療。無血栓栓塞危險(xiǎn)因素者停用抗凝藥物,。

房顫發(fā)生 >48h 且伴血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定（心絞痛,、心肌梗死、休克或肺水腫）應(yīng)立即進(jìn)行心臟復(fù)律,，盡快啟動(dòng)抗凝治療,。 復(fù)律后繼續(xù)抗凝治療?？诜鼓委煹某掷m(xù)時(shí)間（4 周或長(zhǎng)期） 取決于患者是否存在卒中的危險(xiǎn)因素,。

7. 房顫患者發(fā)生卒中后的抗凝治療

抗凝治療可有效預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中。但目前對(duì)房額患者卒中后的急性期抗凝治療的安全性和有效性尚不明確,?？鼓委熆梢詼p少急性期卒中復(fù)發(fā)，但即使服用抗凝藥物,， 仍有約 1%-4% 房顫患者發(fā)生卒中事件,。

卒中后 1 天 -4 天出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率約為 15%-45%。大多數(shù)出血轉(zhuǎn)化表現(xiàn)為點(diǎn)狀出血,，沒有占位效應(yīng),、臨床表現(xiàn)輕微。部分表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)血腫,，通常較大,，臨床表現(xiàn)明顯，預(yù)后差,。

抗凝治療可顯著增加房顫卒中出血的風(fēng)險(xiǎn),。出血是抗凝治療最嚴(yán)重并發(fā)癥,。靜脈肝素治療可使癥狀性腦出血發(fā)生率增加 3 倍，出血等嚴(yán)重并發(fā)癥可在一定程度上抵消抗凝帶來的獲益,。薈萃分析顯示房顫患者卒中治療中,，急性期使用抗凝治療并 不優(yōu)于阿司匹林，出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,。

房顫發(fā)生卒中后急性期的抗凝治療建議：

（1）房顫卒中后急性期不推薦使用華法林,、肝素等抗凝治療， 一般在 2 周后根據(jù)患者病情權(quán)衡利弊開始使用抗凝治療,。

（2）房顫患者卒中急性期推薦使用抗血小板藥物,，阿司匹林每日 150mg-300mg,。

（3）復(fù)發(fā)心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)高的患者（如有心房?jī)?nèi)血栓形成,、機(jī)械瓣膜置換術(shù)后卒中患者），應(yīng)結(jié)合患者情況個(gè)體評(píng)估,，在小卒中或無腦出血證據(jù)情況下可考慮早期抗凝治療,。可先使用低分子肝素,，2 周后過渡為華法林抗凝治療,。新型抗凝藥物達(dá)比加群、阿哌沙班,、利伐沙班在房顫卒中后早期使用尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),。

八、左心耳封堵在房顫卒中預(yù)防的應(yīng)用

左心耳是房顫血栓栓塞的主要來源,， 90%-100% 的非風(fēng)濕性心臟病房顫患者血栓來源于左心耳,，封閉左心耳是預(yù)防房顫患者栓塞并發(fā)癥的有效途徑之一。

目前最成熟的左心耳介入封閉方法有兩種,。第 1 種是經(jīng)皮植入器械達(dá)到隔離或封堵左心耳的目的,。封堵左心耳的器械包括 WATCHMAN 裝置和 Amplatzer 心臟封堵裝置。早期研究顯示,，對(duì)于卒中,、體循環(huán)栓塞和心血管死亡的符合終點(diǎn)事件， WATCHMAN 不劣于華法林,。但是 10% 的患者發(fā)生早期不良事件（包括心包積血）后續(xù)的注冊(cè)研究證實(shí),，對(duì)于不能接受華法林治療的患者，WATCHMAN 裝置出血等不良事件未見明顯增加,。

第 2 種是使用一種捕捉器將左心耳結(jié)扎,，需要用諸如 LARIAT 裝置。初步結(jié)果顯示,，97% 的左心耳腔閉合并且安裝良好,，尚不明確 LARIAT 裝置的長(zhǎng)期結(jié)果,，因此需要隨機(jī)對(duì)照來證實(shí)其減少卒中的風(fēng)險(xiǎn)和安全性。這種裝置從劍突下進(jìn)入心包,，在心包粘連的情況下操作可能不易成功,，也可發(fā)生心包炎， 并且這種裝置不適合所有的左心耳解剖,。尚不明確使用 LARIAT 裝置封堵左心耳能否降低卒中風(fēng)險(xiǎn),。

九、房顫卒中預(yù)防的總體治療建議

在房顫卒中預(yù)防治療推薦等級(jí)上,，本規(guī)范采用國(guó)內(nèi)外指南常用方法,，即Ⅰ類有充分證據(jù)證明符合該適應(yīng)證的患者能獲益；Ⅱa 類有較充分證據(jù)證明患者能獲益,，Ⅱb 類該類適應(yīng)證的患者可能獲益,，但證據(jù)尚不充分或有爭(zhēng)議，Ⅲ類該類適應(yīng)證患者不能獲益或有害,，證據(jù)等級(jí)也按慣例分為 A,，B，C 三類,。

A 大量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供了充分乎致的證據(jù),。B 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供充分的證據(jù)，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括試驗(yàn)個(gè)數(shù)和病例數(shù)）有限尚未達(dá)到 A 級(jí)的標(biāo)準(zhǔn),。C 專家共識(shí),。

I 類推薦：

（1）根據(jù)發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)選擇抗栓治療（B）。

（2）CHADS2 評(píng)分 2 或有卒中或 TIA 病史,，在充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并與患者溝通后可選擇：①華法林（INR2.0-3.0）（A）,；②達(dá)比加群酯（B）；③利伐沙班（B）,； ④阿哌沙班（B）,。

（3）有抗凝治療適應(yīng)證，在使用華法林治療時(shí)難以控制 INR 達(dá)到目標(biāo)治療范圍（2.0-3.0）或不能常規(guī)監(jiān)測(cè) 1NR （每月至少一次）,、或華法林嚴(yán)重副作用及其它禁忌時(shí),，可選用新型口服抗凝藥（B）。

（4）機(jī)械瓣術(shù)后,，建議應(yīng)用華法林抗凝,，INR 目標(biāo)值根據(jù)瓣膜類型及部位來決定（B）。

（5）使用直接凝血酶抑制劑或 Xa 因子抑制劑前應(yīng)評(píng)估腎功能,，此后每年至少一次重新評(píng)估（B）,。

（6）定期再評(píng)估卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)及藥物的副作用，并據(jù)此調(diào)整原抗凝治療方案（C）,。

IIa 類推薦：

（1）有抗凝治療適應(yīng)證,，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,，可選用新型口服抗凝藥（B）。

（2）有抗凝治療適應(yīng)證,，伴終末期腎?。◆宄?15ml/min）或透析治療的患者，可用華法林抗凝（B）,。

（3）有抗凝治療適應(yīng)證,，拒絕應(yīng)用抗凝藥物（包括華法林及新型口服抗凝藥），可選用抗血小板藥物（B）,。

III 類推薦：

（1）服用華法林后,，INR 控制較好，且無明顯副作用,，應(yīng)推薦繼續(xù)使用華法林而無必要更換為 NOAC （C）,。

（2）對(duì)嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率 15 ml/min）者，不應(yīng)使用新型口服抗凝藥（C）,。