國內(nèi)的前瞻性,、多中心流行病學研究顯示,，接受化療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中 IFD 總體發(fā)生率為 2.1%；接受造血干細胞移植的患者中,，同胞相合移植及單倍體相合移植患者 IFD 累積發(fā)生率分別為 3. 8% 和 7.1%,。
IFD 的臨床癥狀和體征缺乏特異性，確診 IFD 依賴活組織病理檢查和 / 或無菌部位培養(yǎng)真菌學標準,，因此明確診斷存在困難,，而 IFD 往往伴隨較高的病死率，因此 IFD 的診斷和治療一直是困擾臨床血液病工作者的難點之一,。
近 20 年來,，國內(nèi)外學者在 IFD 領(lǐng)域進行了深入的臨床研究，并先后制定了多種臨床共識和診療指南,，包括歐洲癌癥研究和治療組織（ EORTC）侵襲性真菌感染協(xié)作組,、美國真菌病研究組（MSG）、美國感染性疾病學會（IDSA）,、歐洲白血病抗感染委員會（ECIL）等組織制定的共識 / 指南,。
中國侵襲性真菌感染工作組參照國際指南經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)流行病學和臨床治療研究結(jié)果也制定了我國侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則,。綜合目前的指南,，IFD 的治療分為預防性治療、經(jīng)驗治療,、搶先或診斷驅(qū)動治療及目標治療,。
其中預防性治療,、經(jīng)驗治療和目標治療定義明確,，預防性治療針對無感染但具有 IFD 高危因素的患者群體，經(jīng)驗性治療針對粒細胞缺乏（后文簡稱粒缺）伴發(fā)熱且適當?shù)膹V譜抗菌藥物治療無效的病例,，目標治療針對確診或臨床診斷的 IFD 病例（表 1）,。搶先治療和診斷驅(qū)動治療在針對人群、適應證,、療效評價和藥物選擇等多方面仍存在較多的爭議,，現(xiàn)就此問題進行闡述。
一,、搶先治療和相關(guān)臨床研究
搶先治療的目標是使粒缺患者在 IFD 早期即得到較強針對性的抗真菌治療,，降低不必要的僅基于粒缺伴發(fā)熱即啟動的經(jīng)驗性抗真菌治療，減少藥物相關(guān)毒副作用，降低費用以及無選擇性經(jīng)驗性治療可能造成的耐藥現(xiàn)象,。
但搶先治療尚缺乏明確的定義,，不同的臨床研究啟動治療的標準不一致，多數(shù)包括存在宿主高危因素,、影像學（高分辨胸部 CT）陽性,、實驗室真菌標志物陽性 [如血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM 試驗）]，也包括持續(xù)發(fā)熱伴有特殊臨床表現(xiàn)（如肺部感染等）,，在實際操作中較難把握,。
Maertens 等 2005 年首次發(fā)表了關(guān)于搶先治療的研究報告。該項非對照性的臨床研究入選 136 例高危粒缺患者,，每日行 GM 試驗,，定期行胸部 CT 檢查，必要時行肺泡灌洗尋找病原體,。啟動抗真菌治療的標準為：粒缺伴發(fā)熱,；同時，連續(xù) 2 次 GM 試驗 >0.5 或真菌鏡檢或培養(yǎng)陽性且 CT 提示侵襲性真菌感染可能,。
結(jié)果顯示,，117 例次持續(xù)或復發(fā)粒缺發(fā)熱患者中，抗真菌藥物使用率為 7.7%,，與預期行經(jīng)驗性抗真菌治療比較,，藥物使用率降低 35%。此外,，在 19 例無發(fā)熱的粒缺患者中,，10 例診斷為侵襲性曲霉菌病（占總體的 7%）,，如果僅以粒缺伴發(fā)熱啟動經(jīng)驗性治療則可能遺漏這部分患者,。
2009 年 Cordonnier 等進行的一項前瞻性對照研究比較了搶先治療和經(jīng)驗性治療策略的結(jié)果。293 例接受化療或自體造血干細胞移植的血液惡性疾病患者隨機入組,，預期粒缺持續(xù)時間 >10 d,，既往無明確 IFD 病史。
研究中啟動經(jīng)驗性治療的條件為廣譜抗菌藥物治療下持續(xù)粒缺伴發(fā)熱 4d 以上,；啟動搶先治療的條件除持續(xù)粒缺伴發(fā)熱外,，還包括多種臨床、影像學和實驗室標準,，如存在臨床和影像學證實的肺炎或鼻竇炎,，出現(xiàn)休克癥狀，皮膚病灶提示真菌感染,，不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,，腹膜炎,，肝臟或脾臟膿腫，嚴重腹瀉,，每周 2 次監(jiān)測 GM 試驗呈陽性,。
試驗終點定義為粒缺恢復后 14 d 的總生存（OS）率。結(jié)果顯示,，經(jīng)驗性治療組 OS 率為 97. 3%,，而搶先治療組為 95. 1%，差異無統(tǒng)計學意義,。但搶先治療組的 IFD 發(fā)生率明顯高于經(jīng)驗性治療組（9.1% 比 2. 7%,，P<0.02），而 IFD 相關(guān)病死率的差異則無統(tǒng)計學意義（2. 1% 比 0.0,，P=0.11）,。
盡管搶先治療可減少接受抗真菌治療的例數(shù)，縮短抗真菌藥物使用時間,，但進一步亞組分析提示搶先治療模式對于粒缺時間 <10d 和鞏固治療的患者更為安全,，不僅可降低抗真菌藥物的使用，而且與經(jīng)驗性治療相比 IFD 發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義,；而對于粒缺持續(xù)時間較長（>15 d）,，特別是急性白血病誘導治療階段具有較高 IFD 風險的患者，經(jīng)驗治療策略則可以更顯著降低確診和臨床診斷 IFD 的發(fā)生,，具有更好的保護性治療結(jié)果,。
除了常用的 GM 試驗和 CT 影像學檢查，近期也有關(guān)于 PCR 方法用于 IFD 治療的研究報道,。在 Hebart 等進行的隨機對照研究中,，搶先治療組采用每周 2 次監(jiān)測血液全真菌 PCR，當連續(xù) 2 次 PCR 結(jié)果陽性或者 1 次 PCR 陽性且伴有 IFD 相關(guān)的臨床癥狀,，則予以脂質(zhì)體兩性霉素 B 治療,；而經(jīng)驗性抗真菌治療組則是在持續(xù)發(fā)熱或再次發(fā)熱時進行抗真菌治療。
入選的 409 例異基因造血干細胞移植患者中,，基于 PCR 檢測手段的搶先治療抗真菌藥物使用率明顯高于常規(guī)經(jīng)驗性治療（45% 比 30%）,。而 PCR 檢測結(jié)合臨床癥狀啟動搶先抗真菌治療的患者最終確診 IFD 的發(fā)生率為 4%，與經(jīng)驗治療比較并無明顯降低,。與經(jīng)驗性治療相比,，雖然基于 PCR 的搶先治療的 IFD 相關(guān)病死率在移植后第 30 天有下降趨勢（0. 5% 比 2.4%），但第 100 天的病死率兩者卻無明顯差異,。
綜合目前國外的臨床研究，雖然多數(shù)均提示搶先治療相較經(jīng)驗性治療模式可減少抗真菌藥物使用,，但不同研究中搶先治療的定義和標準（包括實驗室,、影像學,、臨床標準）并不完全相同（表 2），因此有待于進一步規(guī)范和明確,。
二,、診斷驅(qū)動治療的定義
2013 年我國發(fā)布的血液病 / 惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第四次修訂版），結(jié)合國內(nèi)外臨床研究進展和國內(nèi)臨床實踐對診斷驅(qū)動治療進行了較為明確的定義,。
即指當患者出現(xiàn)廣譜抗菌藥物治療無效的持續(xù)粒缺伴發(fā)熱,，同時伴有 IFD 的微生物學標志，包括 GM 試驗,、(1,，3)-β-D 葡聚糖檢測（G 試驗）、非無菌部位或非無菌操作所獲得的標本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性,，或影像學標志（如肺部 CT 出現(xiàn) IFD 相關(guān)改變等）,，但無法達到確診或臨床診斷級別時給予的抗真菌治療。
指南同時對診斷驅(qū)動治療的適用人群也提出指導性意見,，指出對于具有 IFD 高危因素患者,，經(jīng)驗性抗真菌治療能更好地降低確診和臨床診斷 IFD 的發(fā)生，而診斷驅(qū)動治療更適合 IFD 風險較低的患者,。
我國指南提出的診斷驅(qū)動治療概念與國際上已發(fā)表文獻提出的“搶先治療”存在一定的異同點,。相同點包括在治療策略的定義和目標保持一致，即與以單純發(fā)熱作起始標志的經(jīng)驗性治療相區(qū)別,，強調(diào)基于實驗室診斷或影像學診斷異常,，有提示 IFD 可能依據(jù)時啟動抗真菌治療。
使患者能盡早接受抗真菌治療,，以保證療效,，又能夠減少經(jīng)驗性抗真菌治療存在的過度應用問題。而在啟動診斷驅(qū)動治療標準上與搶先治療相比有所調(diào)整,，更簡單明確,，可操作性強：（1）以 CT 影像學和實驗室 G/GM 試驗為主要依據(jù)，PCR 方法未納入作為關(guān)鍵依據(jù),，其主要考慮在于國內(nèi)尚缺乏標準化的 PCR 檢測方法和試劑盒,，既往文獻報道尚缺乏有力的循證醫(yī)學支持；（2）診斷驅(qū)動治療標準中未納入臨床指標,，如感染性休克,、腹膜炎、肝臟或脾臟膿腫等,，而是通過對適用人群的推薦,，解決了容易產(chǎn)生困惑的臨床標準。
由于國外研究中定義的臨床標準多提示患者病情危重（感染性休克）,、IFD 常見部位感染（肺炎和鼻竇炎）或其他 IFD 高危因素（嚴重的黏膜炎,、腹瀉,、腹膜炎等），達到此類臨床標準者均可歸類于具有 IFD 高危因素,，推薦經(jīng)驗性抗真菌治療,，這樣既符合臨床實踐，也在啟動臨床操作標準上不引起歧義,。
三,、診斷驅(qū)動治療的療程和藥物選擇
目前尚缺乏完全基于診斷驅(qū)動治療策略的抗真菌藥物隨機對照研究。由于經(jīng)驗性治療和診斷驅(qū)動治療均缺乏明確的真菌病原學和藥敏試驗依據(jù),，存在經(jīng)驗性的主觀推斷因素,，分別可以被看作發(fā)熱驅(qū)動的經(jīng)驗性治療和實驗室 / 影像學診斷依據(jù)驅(qū)動的經(jīng)驗性治療，故此診斷驅(qū)動治療的藥物選擇目前可以與經(jīng)驗治療基本相同,，推薦的藥物包括伊曲康唑,、伏立康唑、兩性霉素 B 及其脂質(zhì)體,、卡泊芬凈,、米卡芬凈。
診斷驅(qū)動治療的療程目前也不明確,，一般認為應根據(jù)所獲得的 IFD 實驗室和影像學證據(jù)并結(jié)合臨床綜合判斷,。其療效判斷標準至少應包括臨床指標如體溫降至正常、粒缺恢復正常且臨床狀況穩(wěn)定,，IFD 的實驗室和 / 或影像學指標轉(zhuǎn)陰或恢復正常,。
四、存在的問題和今后研究方向
綜上所述,，診斷驅(qū)動治療與經(jīng)驗性治療比較具有針對性更強,、可降低過度醫(yī)療的優(yōu)勢，但已有的臨床研究同樣存在一些問題：（1）各項臨床研究采用的 IFD 診斷標準存在差異,，主要原因在于 2002 年和 2008 年版本 EORTC/MSC 指南對 IFD 的診療標準有重要修訂,；（2）各項臨床研究缺乏明確統(tǒng)一的搶先治療或診斷驅(qū)動治療的啟動標準；（3）各項臨床研究存在干擾或影響因素如患者人群,、高危因素的定義,、粒缺持續(xù)時間、真菌流行病學分布,、病房環(huán)境及防護措施,、研究設計及持續(xù)時間。
因此國際權(quán)威的 ECIL 指南提出,，鑒于現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)不足,，臨床開展搶先治療 / 診斷驅(qū)動治療必須慎重，并且建議和鼓勵開展更多的設計良好的前瞻性隨機對照臨床研究，以規(guī)范搶先治療 / 診斷驅(qū)動治療的啟動標準,，統(tǒng)一實驗室及影像學診斷標準,，同時診斷驅(qū)動治療研究也需要注意平衡抗真菌治療的藥物和實驗室診斷手段的費用,，以降低總體治療費用,。
