meta－分析的緣起
meta－分析,，簡單來說,，就是將來自于已經(jīng)發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)，通過一定的規(guī)范化處理后,，合并到一起,，然后看看這合并后的結果，與原來的單個研究有什么不同或者相同之處,。
既然可以做臨床試驗,，為什么還需要meta-分析？作為從循證醫(yī)學進入中國之初就開始進行meta－分析研究的醫(yī)生和科學家,，我們認為以下幾個理由是主要的：
●大多數(shù)臨床試驗的樣本量不夠大,。樣本量小了，其對假說的驗證能力就低了,，但是大樣本臨床試驗成本很高,。把來自于很多個研究者的臨床試驗通過meta－分析合并在一起，可以在不增加成本的情況,，很快地增加樣本量,，從而減少達到有效樣本量所需結論的成本。
●即使近年來單個試驗樣本量越來越大,，但是越大樣本的大型研究,，其受到研究者和資助者主客觀因素的影響也很多,，設計可能未必很合理，得到的結論往往是良莠不齊,。嚴格遵循國際標準的meta－分析,，會全面地梳理這些因素，從而為一些爭論不休的問題理清思路,，這一意義上,，meta-分析具有某種臨床試驗裁判官的位置。
●既然很多臨床試驗研究的對象具有某種相似性,，為什么不把這些看起來相似的試驗的數(shù)據(jù)合并在一起呢,？
對于上世紀后半葉的臨床研究者來說，這些理由是強有力的,。因此,，meta-分析發(fā)展并大大興旺起來。meta-分析興起之初,，對于若干重要臨床爭論的解決提供了很好的路徑,，成為劃時代的臨床科學研究工具。
meta-分析在方法學上的先天不足
但是,，meta-分析是具有先天缺陷的,。這就是所謂的“異質(zhì)性”（heterogeneity）。那么,，什么是異質(zhì)性呢,？這個詞對于統(tǒng)計專業(yè)之外的讀者有點拗口，不過把它的反義詞拿出來,，就有助于理解了,，那就是“一致性”（homogeneity），可以直觀地理解為臨床試驗之間所具有的相似性,?？陀^現(xiàn)實是：即使臨床試驗是針對同一類疾病、同種治療手段而開展的,，由于人和人之間具有的差異性,，由于試驗設計以及試驗環(huán)境的差異性，我們不可能找到絕對相同的兩個研究,。但研究間可以存在大小不等的相似性,。當在不同時間、地點或由不同研究者所進行的試驗具有相當?shù)南嗨菩詴r,，合并它們就是合理的,。為達此目的，就必須確定一種分類界限：即從大量研究中找出一些具相似研究,，并確認它們本質(zhì)上的相似性,，將它們和別的,、本質(zhì)上完全不同（差異過大）的研究區(qū)分開來。異質(zhì)性指的就是這種存在于研究之間的,、根本上的差異性,。本質(zhì)上不同的研究不應當合并，不解決異質(zhì)性問題而進行的任何meta-分析,，是不科學的。
經(jīng)典異質(zhì)性檢驗：理論與統(tǒng)計學上的缺陷
meta-分析的先驅(qū)者們深知異質(zhì)性問題的關鍵性,，從很早的時候起,，他們就努力尋找測度異質(zhì)性的方法。最終發(fā)展定量化評估方法,，此即目前流行的以Q和I?為代表的所謂“異質(zhì)性檢驗”,。然而，我們剛剛發(fā)表的一個研究從數(shù)學上證明：這些經(jīng)典的,，已經(jīng)襲用十余年的“異質(zhì)性檢驗”方法學是有缺陷的,。換句話說，過去十幾年來的循證醫(yī)學,，其貌似強大的地基,，實是建立于沙灘之上的。
meta-分析的不可靠性：數(shù)學證明
科克倫教授（Cochran）及其同事們在創(chuàng)立meta-分析時就發(fā)現(xiàn),，不同的臨床試驗在數(shù)據(jù)采集,、樣本的具體情況方面所具有的差異屬性實在是太多了，要證明能夠?qū)碜圆煌芯康臄?shù)據(jù)合并在一起分析在數(shù)學上是可接受的（legitimate）,，并不是那么容易,。定義異質(zhì)性并加以定量評價，一直是循證醫(yī)學發(fā)展過程中在其方法學領域最為重要的問題之一,。
Q統(tǒng)計量是用來評價meta-分析研究間的差異總和的一種統(tǒng)計量,。Q值越大，說明所納入的研究之間存在越大的異質(zhì)性,；反之,，Q值越小，則說明所納入的研究之間的差異性越小,。但Q的計算方法中隱含了對研究數(shù)目的依賴,。當納入研究的數(shù)量逐漸增大時，Q值將發(fā)生“過度膨脹”,，從而造成假陽性檢驗結果（即不論研究是否真的來自于相似的抽樣總體,，只要研究數(shù)增加，Q值都會將最終結果判定為“來自于不同總體”）,。為解決Q對研究數(shù)量不當依賴問題,，英國循證醫(yī)學專家希金斯（Higgins J）提出通過Q的計算公式中減去樣本數(shù)的修正思路,，他們將這一修正方法稱之為“I?檢驗”，并認為I?因而比Q更為合理,。希金斯將這一方法寫成研究論文,，發(fā)表于2003年的《不列顛醫(yī)學雜志》(British Medical Journal，BMJ),。此后,，I?迅速被業(yè)界接受為異質(zhì)性度量的標準，被寫入了包括Cochrane系統(tǒng)評價手冊在內(nèi)的幾乎所有循證醫(yī)學教科書,，是如今幾乎每一篇meta－分析都會用到的方法,。
但是，由四川省人民醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)多家知名研究單位的多學科專家共同完成的這項研究,，從數(shù)學上證明了上述經(jīng)典方法是不可靠的,。我們通過數(shù)值仿真證明：當樣本數(shù)逐漸增大的時候，I?值將隨著之而增加,，其上升趨勢單調(diào)不降（見下圖）,。這意味著只要研究樣本量足夠大，哪怕是根本不可能存在異質(zhì)性的,、來自同一總體的抽樣,，仍然會被I2檢驗判定為存在有異質(zhì)性。這一研究也證明Q同樣依賴于樣本量的大小,。
（I?值隨樣本量增加而線性增加）
異質(zhì)性檢驗本質(zhì)上是為保障meta-分析的可靠性,，使其能夠?qū)碜远鄠€臨床試驗的數(shù)據(jù)進行合并，擴大樣本量從而實現(xiàn)檢驗假設所必須的效應量,。然而,，我們證明，隨著研究數(shù)量的增加,，合并了臨床試驗并使得樣本量增加的meta－分析,，其異質(zhì)性檢驗的結果完全不可靠。具有諷刺意味的是,，現(xiàn)代臨床試驗在面對各種矛盾和似是而非的結論的時候往往乞靈于“更大樣本的試驗”,。這兩方面不可調(diào)和的矛盾說明了meta－分析在邏輯上不能自洽，方法學基礎存在重大缺陷,。
反思建立在meta-分析基礎之上的循證醫(yī)學
循證醫(yī)學的創(chuàng)始人之一薩基特教授（David Sacket）在其名著《循證醫(yī)學的教學與實踐》（Evidence-based Medicine：How to Practice and Teach EBM）中曾經(jīng)指出,，慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最好的研究依據(jù),，同時結合醫(yī)生的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗,，考慮病人的價值和愿望，將三者完美地結合制定出病人的治療措施方可稱為循證醫(yī)學,。然而,，在循證醫(yī)學向的發(fā)展進程中,，由于制定證據(jù)分級體系時，過分強調(diào)meta-分析和大樣本RCT的作用,，使得在實踐中,，臨床研究者和廣大的醫(yī)務人員逐漸把最佳證據(jù)理解為：大樣本RCT以及基于這類研究的meta分析。隨著時間的推移,，越來越多的RCT和meta-分析已經(jīng)顯示出各種自相矛盾性,，使得臨床醫(yī)師無所適從。
如今我們已經(jīng)認識到,，任何RCT都將面對如下的,、無法回避的挑戰(zhàn)：對最終考察目標的可造成實質(zhì)性影響的因素遠遠多于人們最初的預想。隨機化試圖控制的是存在于患者個體間的差異,。本質(zhì)上,，個體差異反映的是從基因組到宏觀表型的差異,。隨著對基因組認識的深化,，我們認識到,，影響特定臨床表型（如血壓,、血糖水平,、腫瘤類型）的基因數(shù)量十分眾多,。例如,，與創(chuàng)傷后創(chuàng)面愈合功能密切相關的基因就有651個,。這還僅僅是從基因組的角度來考慮,。進一步考慮在轉(zhuǎn)錄、表達水平的影響因素,，那么可影響臨床結局的分子因素將以數(shù)量級增加,。
假設這些影響因素在人群中的分布都是隨機的，即正態(tài)分布,，存在于個體間的,、數(shù)以萬千計的影響因素在數(shù)學上其實已經(jīng)構成了有著數(shù)以萬記維度的超高維空間。現(xiàn)實中的RCT,，能納入成千個樣本的,，已經(jīng)是相當難得的大型研究了。面對上述本質(zhì)上分布于超高維空間中的個體差異,，即使有數(shù)以千計的研究對象,，也幾乎完全不可能是做到真正隨機。此種情形下,，對一個RCT中發(fā)現(xiàn)的存在于組間的臨床結局的“顯著性”差異,，其真實原因有很大可能是由完全不可控的偏倚所造成的。
所以,，應該認識到,，RCT這一誕生于半個世紀之前的研究范式,，其方法學基礎是虛幻的：隨機化可平衡個體變異，能夠保證的僅僅是每個參加實驗的對象均有“同等機會”被分配到試驗組和對照組當中,，但不能保證每個影響實驗結局的因素都有“均等機會”被分配到兩組當中,。
引入新方法，建立新一代循證醫(yī)學的研究范式
歸根結底,，RCT,、隊列研究以及病例-對照研究，其哲學本體其實并沒有太大差別：此即觀察和收集數(shù)據(jù),。神秘化,、毫無節(jié)制地崇拜大樣本、前瞻性臨床試驗以及基于這些試驗的meta-分析,，實在是一種迷信,。面對復雜的疾病生物現(xiàn)象，應該承認：第一代循證醫(yī)學及其背后的,、基于18-19世紀古典統(tǒng)計學思想的研究范式,，到了應該被揚棄的時候。
實事求是的觀點應該是：臨床數(shù)據(jù),，不論是來前瞻性試驗的,，還是來自于臨床日常工作中的，在經(jīng)過適當?shù)慕y(tǒng)一化和清理之后,，是具有同等應用地位的,。理想的新一代循證醫(yī)學方法，應當建立在廣泛性的原始數(shù)據(jù)開源基礎上,。
我們也深知,，大范圍的數(shù)據(jù)開源，還需等待一個較長的過程,。在逐步轉(zhuǎn)變的過程中,，對于經(jīng)過研究者整理的數(shù)據(jù)，依然有很大的進行“二次研究”的需求和必要性,。在這過渡時期,，各學科應該加強對數(shù)據(jù)報告規(guī)范性的要求，引入并開發(fā)一些適合于這些數(shù)據(jù)的模型,。我們最近進行的一項對危重病患者最佳能量攝入?yún)^(qū)間的研究中,，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)典的,、基于“專家經(jīng)驗”的meta－分析比較,，基于無偏倚聚類的機器學習是更為合理的對研究間相似性和異質(zhì)性進行判斷的方法。新一代醫(yī)學統(tǒng)計思路，應該基于謹慎細致的評估數(shù)據(jù)類型,，選擇最適合于數(shù)據(jù)的模型,。此即：“數(shù)據(jù)驅(qū)動，模型適應之”,，而非“模型驅(qū)動,，數(shù)據(jù)適應之”。
針對有關統(tǒng)計學數(shù)據(jù)報告的規(guī)范性和研究重現(xiàn)性問題,，我國知名統(tǒng)計學家謝益輝教授發(fā)布了基于R語言的一個工具包(package),。并倡導利用該工具包來撰寫動態(tài)的統(tǒng)計報告。這一研究范式,，可以很好的增加研究結果的可信性,，從而避免些統(tǒng)計方法的使用錯誤，有利于后來的研究者對已發(fā)表研究的數(shù)據(jù)進行深入利用和挖掘,。
因之,，必須將臨床數(shù)據(jù)與基礎研究的數(shù)據(jù)相互結合，使機制性解釋和臨床宏觀表型之間形成結合,，使臨床研究擺脫久已受人詬病的“黑箱模式”：其起點,，是細致的描述從分子機制到臨床過程的各種尺度上的復雜性。不再寄希望于僅僅使用“病死率”,、“并發(fā)癥率”、“住院時間”,、“靈敏度”,、“特異度”等很少一些指標來衡量臨床干預或診斷措施的成敗。一旦機理性和機制性過程能夠與臨床表型相結合,，我們就能發(fā)展出真正精準,、個體化的臨床評估體系。
需要強調(diào)指出,，循證醫(yī)學先驅(qū)們所開創(chuàng)的臨床研究哲學：以證據(jù)為基礎,，結合患者需求以及考慮衛(wèi)生經(jīng)濟的可持續(xù)發(fā)展，依然是強有力的,。新一代的醫(yī)生和科學家,，應當勇敢的接過前輩遞給我們的接力棒，直面挑戰(zhàn),，努力學習,，毫不猶豫地跨過學科之間的界限與鴻溝，發(fā)展出全新一代的循證醫(yī)學研究范式,。我們深信,，臨床醫(yī)學徹底的革命，或?qū)⒁晕覀冸y以預計的速度到來。解決世界性醫(yī)療資源緊缺難題的鑰匙,，也正蘊含于其中,。
（本文作者江華、楊浩,、彭謹,，單位均為四川省人民醫(yī)院。另北京協(xié)和醫(yī)院陳偉,，四川省人民醫(yī)院Charles Damien Lu對本文亦有貢獻,。）
