乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險概述
乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險會隨時間發(fā)生變化,，復(fù)發(fā)的風(fēng)險率與特定的預(yù)后特征相關(guān),，例如腫瘤分期,、激素受體（hormone receptor，HR）表達(dá)狀態(tài)和組織病理學(xué)分級。乳腺癌患者的年度復(fù)發(fā)風(fēng)險率會在確診后的 2-3 年達(dá)到峰值,，隨后復(fù)發(fā)風(fēng)險率逐年下降。
其中,，HR 陰性乳腺癌患者的年度復(fù)發(fā)風(fēng)險率高達(dá) 7.5% 和 HR 陽性乳腺癌患者的年度復(fù)發(fā)風(fēng)險率僅為 1.5%-2%,。HR 陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險率逐年降低趨勢較為平緩，而 HR 陰性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險率逐年降低趨勢十分明顯,。
圖 1. ER 陰性乳腺癌患者和 ER 陽性乳腺癌患者的年度死亡風(fēng)險比（根據(jù)國家癌癥研究所 1992-2007 年侵襲性乳腺癌患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)繪制）
如圖 1 所示,，在確診后 7 年曲線出現(xiàn)轉(zhuǎn)折,，HR 陰性乳腺癌患者的年度復(fù)發(fā)風(fēng)險率持續(xù)下降，而 HR 陽性乳腺癌患者的年度復(fù)發(fā)風(fēng)險率達(dá)到平臺期,。在確診后 20 年之內(nèi),，HR 陽性乳腺癌患者可能會出現(xiàn)延遲復(fù)發(fā)。
接近 75% 的乳腺癌患者是 HR 陽性,。然而,，HR 的預(yù)后作用往往會受到其他因素的干擾。例如,，HR 陽性通常與乳腺癌患者的年齡較大,、組織學(xué)分級較低、腋窩淋巴結(jié)陰性相關(guān),，而這些因素均是預(yù)后良好的指標(biāo),。在過去的 15 年里，可以準(zhǔn)確評估乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)后因素越來越難找,。
在此期間,，乳腺癌生物學(xué)的基因組研究已經(jīng)有所收獲，預(yù)后判斷已經(jīng)不僅局限于傳統(tǒng)的解剖學(xué)信息,。對早期 HR 陽性乳腺癌患者來說,，盡管基因序列分析（gene array analysis）的引入對輔助治療策略的制定有支持性意義，但是目前仍不能確定內(nèi)分泌治療結(jié)束后哪些患者仍具有復(fù)發(fā)風(fēng)險,。
內(nèi)分泌治療之 5 年他莫昔芬治療
在芳香酶抑制劑（aromatase inhibitors,，AIs）出現(xiàn)之前，5 年他莫昔芬治療被認(rèn)為是 HR 陽性乳腺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。Trialists Collaborative Group 對先前的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了概述分析,，結(jié)果顯示：他莫昔芬治療時間越長,，ER 陽性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險越低。
在 15 年隨訪中,，5 年他莫昔芬治療組的復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了 47%,，乳腺癌死亡風(fēng)險降低了 29%。Scottish Adjuvant Tamoxifen Trial（跨度 15 年）和 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 study（跨度 12 年）的結(jié)果均表明,，10 年他莫昔芬治療并沒有明顯降低乳腺癌患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險,。
因此，建議早期乳腺癌患者進(jìn)行 5 年他莫昔芬治療,。
芳香酶抑制劑的引入
隨著芳香酶抑制劑的引入,，芳香酶抑制劑的治療時間就「理所當(dāng)然地」定成了 5 年，這完全參照了他莫昔芬治療的標(biāo)準(zhǔn)時間,。
ATAC（阿那曲唑 Arimidex,、他莫西芬單獨(dú)治療或聯(lián)合治療）輔助試驗(yàn)的 10 年隨訪結(jié)果顯示，與他莫昔芬相比,，阿那曲唑的優(yōu)勢是降低絕經(jīng)后 HR 陽性乳腺癌婦女的復(fù)發(fā)率（確診后 5 年的復(fù)發(fā)絕對風(fēng)險降低 2.7%，確診后 10 年的復(fù)發(fā)絕對風(fēng)險降低 4.3%）,，但是阿那曲唑的劣勢在于無法有效改善患者的總生存期,。
Breast International Group 1-98 study 的 8 年隨訪研究結(jié)果顯示，5 年來曲唑（letrozole）治療的療效優(yōu)于 5 年他莫昔芬治療的效果（確診后 8 年的復(fù)發(fā)絕對風(fēng)險降低 4.4%）,。這項(xiàng)四臂試驗(yàn)還提出了一種替代策略,，將芳香酶抑制劑治療作為 5 年首選內(nèi)分泌治療（例如，2 年他莫昔芬治療 +3 年來曲唑治療,，或者 3 年來曲唑治療 +2 年他莫昔芬治療）,。
Intergroup Exemestane Study（IES）發(fā)現(xiàn)了相同的結(jié)論，與 5 年他莫西芬治療相比,，2 年他莫西芬治療 +3 年依西美坦治療可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險（確診后 8 年的復(fù)發(fā)絕對風(fēng)險降低 4.5%）,。
ASCO 乳腺癌內(nèi)分泌治療指南：5 年輔助內(nèi)分泌治療
這些研究數(shù)據(jù)為美國癌癥臨床協(xié)會（ASCO）指南制定提供了可參考數(shù)據(jù)，ASCO 將芳香酶抑制劑治療作為 HR 陽性絕經(jīng)后乳腺癌女性的輔助治療手段,，具體來說：可以將芳香酶抑制劑作為 5 年首發(fā)治療的藥物或者是 2 年他莫西芬后 3 年治療的藥物,。
延長內(nèi)分泌治療的引入
盡管大量研究表明，5 年輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后會帶來延滯受益（carryover bene?t）,，但是這種延滯效應(yīng)并不足以消除晚期乳腺癌復(fù)發(fā)的可能性,。為了改善 5 年他莫昔芬治療后的結(jié)果，NCIC Clinical Trials Group MA.17 study 研究了延長內(nèi)分泌治療（5 年他莫昔芬治療 +5 年來曲唑治療）對絕經(jīng)后女性 HR 陽性乳腺癌治療結(jié)果的影響,。
延長芳香酶抑制劑治療的引入,，不僅顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險，還可以降低乳腺癌死亡風(fēng)險（約 24-35%）。近期研究表明,，他莫西芬延長內(nèi)分泌治療可以降低 ER 陽性乳腺癌患者在確診后 5-14 年間的死亡率,。
ATLAS（Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter）試驗(yàn)結(jié)果顯示，在確診后 15 年,，選擇延長他莫西芬治療女性的總體死亡率降低 2.8%,。aTTom（Adjuvant Tamoxifen Treatment Offers More）試驗(yàn)與 ATLAS 試驗(yàn)的設(shè)計(jì)相似，其結(jié)果同樣表明 10 年他莫西芬治療可以降低 24% 的相對死亡率,。
ASCO 指南修訂：10 年輔助內(nèi)分泌治療
這三項(xiàng)輔助治療大型試驗(yàn)的結(jié)果表明延長內(nèi)分泌治療具有更多的優(yōu)勢,。在此基礎(chǔ)上，乳腺癌患者的治療方案得到了修改,，ASCO 指南現(xiàn)在建議乳腺癌女性考慮 10 年輔助內(nèi)分泌治療,。然而，是否每位乳腺癌女性都需要進(jìn)行延長內(nèi)分泌治療,？
乳腺癌的預(yù)后判斷通?；谀[瘤的解剖學(xué)特征，例如腫瘤體積,、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,、組織學(xué)分級、淋巴管侵襲情況,。激素受體（ER）,、人類上皮生長因子受體 2（HER2）等生物學(xué)指標(biāo)同樣具有預(yù)后判斷作用，但是這些指標(biāo)也由解剖學(xué)手段定量（例如,，免疫組化或熒光原位雜交）,。
此外，年齡,、絕經(jīng)情況,、并發(fā)癥等臨床特征也具有預(yù)后作用，用電腦輔助軟件（例如,，Adjuvant! Online）可以將它們進(jìn)行整合分析,。然而，這些常見參數(shù)的預(yù)后準(zhǔn)確性很低,，因?yàn)樗鼈儫o法反應(yīng)乳腺癌患者個體的準(zhǔn)確生物學(xué)信息,。
新興分子學(xué)技術(shù)用于乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險評估
驗(yàn)證性基因標(biāo)簽（MammaPrint 復(fù)發(fā)風(fēng)險評分和 oncotype DX 復(fù)發(fā)風(fēng)險評分）是分子學(xué)技術(shù)用于預(yù)后判斷的成功嘗試，例如 oncotype DX 可以預(yù)測患者化療后的獲益情況,。在 5 年他莫西芬輔助治療結(jié)果確定的基礎(chǔ)上,，可以用 oncotype DX 測試預(yù)測患者確診后 10 年內(nèi)的無病生存期。這些分子學(xué)工具還可以對 ER 陽性乳腺癌患者進(jìn)行風(fēng)險分類,，這與腫瘤體積和淋巴結(jié)狀態(tài)無關(guān),。
盡管目前正在開展大量關(guān)于基因標(biāo)簽研究（MINDACT,、RxPonder、TAILORx）,，但是它們無法判定哪些患者具有晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險,、哪些患者需要進(jìn)行延長內(nèi)分泌治療、哪些患者在 5 年輔助治療效果不佳的情況下可以中斷治療,。
微陣列和分層聚類分析將乳腺癌細(xì)分為多個亞型,，例如 luminal A 型、luminal B 型,、HER2 過表達(dá)型,、基底樣型。盡管每個亞型都是常見生物學(xué)標(biāo)記的總體表征（例如,，luminal A 型通常是 ER 陽性和 PR 陽性）,，但是所有亞型都屬于激素或 HER2 范疇。
這表明將乳腺癌亞型劃分有助于我們了解乳腺癌的生物學(xué)特征,，從而提供更精確的預(yù)后信息,。此外，微陣列預(yù)測分析（PAM50）捕獲了 50 個基因（50 個分類基因和 8 個持家基因）,，這些基因可以將乳腺癌劃分為獨(dú)立亞型,。借助復(fù)發(fā)風(fēng)險（ROR）模型，可以用這些資料對乳腺癌患者進(jìn)行預(yù)后判斷,。
ATAC 單藥治療治療試驗(yàn)（5 年阿那曲唑治療 /5 年他莫西芬治療）和 ABCSG-8 試驗(yàn)（5 年他莫西芬治療 /3 年阿那曲唑治療 +2 年他莫西芬治療）兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，PAM50-ROR 評分是一種獨(dú)立的預(yù)后模型。盡管 ROR 評分在預(yù)后判斷方面具有高度的一致性,，但是不同研究中 ROR 定義不同，這在極大限制了其臨床推廣,。
近期,，在臨床實(shí)踐中開展了基于基因表達(dá)譜的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)（例如 MammaPrint 和 oncotype DX），這可以為乳腺癌患者提供確診后 10 年復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)后信息,，但是仍無法對復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)行時間分期（例如,，早期或晚期）。MammaPrint 和 oncotype DX 分子學(xué)模型已經(jīng)開始嘗試對患者晚期復(fù)發(fā)的風(fēng)險進(jìn)行區(qū)分,。
乳腺癌指數(shù)（BCI）是一種基因表達(dá)分析,，將兩種生物學(xué)標(biāo)記的 7 個基因分析與 4 個參照基因分析結(jié)合。Stockholm 研究采用了 BCI,，對 2 年或 5 年他莫西芬治療的患者與非輔助內(nèi)分泌治療的患者進(jìn)行對比,，并對確診后 5 年沒有疾病復(fù)發(fā)跡象的患者進(jìn)行延遲復(fù)發(fā)風(fēng)險診斷。
BCI 是乳腺癌晚期復(fù)發(fā)（確診 5 年后）最重要的預(yù)測指標(biāo),，高風(fēng)險組與低風(fēng)險組的單變量危險比為 7.03,。EndoPredict（EP）評分是一項(xiàng)針對 8 個分類基因的多基因測試,，EP 評分與淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤體積共同組成了 EPclin 評分。
在 ABCSG-6（他莫西芬單藥治療）和 ABCSG-8 兩項(xiàng)研究中,，用 EPclin 評分對患者的危險分層進(jìn)行了評估,。EP 評分將 49% 乳腺癌患者劃分到低風(fēng)險組，該組患者早期復(fù)發(fā)（確診后 0-5 年）和晚期復(fù)發(fā)（確診后 5-10 年）的風(fēng)險極低,。顯而易見,，EPclin 在預(yù)測延遲復(fù)發(fā)風(fēng)險方面具有很大的優(yōu)勢。
ROR 評分根據(jù) 46 基因表達(dá)差異,，以復(fù)發(fā)風(fēng)險為標(biāo)準(zhǔn),，將確診后 5-10 年的乳腺癌患者劃分為低度（10%）、中度（10-20%）,、高度（20%）三類,。ROR 評分較低患者具有很低的晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險（2.4%），沒有必要進(jìn)行延長內(nèi)分泌治療,。ROR 評分對淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者更有意義,，相比陽性患者，她們更容易出現(xiàn)過度治療,。
用于乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險評估的其他技術(shù)手段
盡管早期乳腺癌的解剖學(xué)信息有助于判斷患者的預(yù)后,，但是這并不能反映患者的完整生物學(xué)信息，特別是與晚期復(fù)發(fā)相關(guān)的生物學(xué)特征,。先前,，有大量研究試圖尋找哪些解剖信息具有預(yù)后作用。Cuzick 等提出的 IHC4 評分,，它包括 ER,、孕酮受體、HER2（由免疫組化或熒光原位雜交）和 Ki67 水平測定,。
這種模型在預(yù)后判斷方面與 oncotype DX 分析相似,，但是 IHC4 評分的臨床應(yīng)用存在一些問題（實(shí)驗(yàn)室間 HER2、ER 和 Ki67 檢測結(jié)果的易變性）,。臨床治療評分將 IHC4 評分與淋巴結(jié)狀態(tài),、腫瘤大小、組織學(xué)分級,、病人年齡和治療方案相結(jié)合,。在這種情況下，相比 ROR 評分,，臨床治療評分提供了更可信的預(yù)后信息,。
理論上，首先確定乳腺癌復(fù)發(fā)的驅(qū)動基因,，后用這些信息進(jìn)行預(yù)后判斷,。然而,，目前并沒有哪項(xiàng)基因表達(dá)分析可以為臨床決策制定提供可信的資料。隨著時間的推移,，臨床信息的整合將會改善預(yù)后判斷的現(xiàn)狀,，從而有助于臨床醫(yī)生制定合適的治療方案。然而,，多基因表達(dá)譜的重疊現(xiàn)象導(dǎo)致該技術(shù)無法應(yīng)用到臨床,。
總結(jié)
HR 陽性乳腺癌患者的最佳治療策略目前仍有待確定。雖然 ASCO 指南建議絕經(jīng)后乳腺癌患者在 5 年他莫西芬治療后選擇延長內(nèi)分泌治療（例如,，再進(jìn)行 5 年他莫西芬治療或 5 年芳香酶抑制劑治療）,，但是目前并沒有證據(jù)表明：延長內(nèi)分泌治療可以使乳腺癌患者獲益。因此,，亟需確定哪些乳腺癌患者具有延遲復(fù)發(fā)風(fēng)險,，這對是否進(jìn)行延長內(nèi)分泌治療至關(guān)重要。
臨床實(shí)踐與應(yīng)用
下面,，我們借助丁香園 2015 年 5 月 22 日報道的一個病例「這例乳腺癌患者是否該進(jìn)行延長內(nèi)分泌治療,？」，學(xué)習(xí)如何通過綜述文獻(xiàn),，解決自己臨床中遇到的難題,。
考慮到晚期復(fù)發(fā)的可能性，該例女性患者是否應(yīng)該接受延長輔助內(nèi)分泌治療,？如果要進(jìn)行延長內(nèi)分泌治療,，該選用哪種藥物？
眾所周知,，延長內(nèi)分泌治療的效果主要體現(xiàn)在確診后 10-20 年,。因此，患者只有在確診后生存期多于 10 年的情況下才能獲得延長內(nèi)分泌治療的效益,。這位患者現(xiàn) 64 歲,，假設(shè)她的生存期很長，我們根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)判定該患者可以在延長內(nèi)分泌治療中獲益,。
考慮評估患者延遲復(fù)發(fā)風(fēng)險的難度，結(jié)合該患者的主觀選擇,，建議著重考慮延長內(nèi)分泌治療方案的潛在毒性（如圖 2 所示）,。5 年他莫西芬治療后進(jìn)行延續(xù)治療，患者的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險升高 1.5%（確診后 5-14 年）,，肺栓塞發(fā)病風(fēng)險同樣升高（風(fēng)險比為 1.74）,。
另一種建議是，5 年他莫西芬治療后進(jìn)行 5 年芳香酶抑制劑治療,。芳香酶抑制劑會帶來肌痛,、潮熱,、骨密度降低等不良反應(yīng)，這些毒性反應(yīng)會造成 4.5-11.6% 的停藥率,。這位患者擔(dān)心芳香酶抑制劑會帶來骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險,，因此拒絕了 2 年他莫昔芬治療 +3 年芳香酶抑制劑治療方案。
從文獻(xiàn)綜述結(jié)果來看,，延長他莫西芬治療 5 年以上的相對效益與 10 年他莫西芬治療差異不大,，因此 Beth Overmoyer 教授不建議該乳腺癌患者繼續(xù)接受他莫昔芬治療。
圖 2. 延長輔助內(nèi)分泌治療的選擇和注意事項(xiàng)。
圖例：（1）根據(jù) oncotype DX 分析的低復(fù)發(fā)風(fēng)險評分（RS）做出內(nèi)分泌治療的初步?jīng)Q定,?；颊咧赃x擇 5 年他莫西芬治療是因?yàn)閾?dān)心芳香酶抑制劑會改變骨密度。
（2）根據(jù)延遲復(fù)發(fā)的估計(jì)風(fēng)險做出 5 年他莫西芬治療后延續(xù)輔助內(nèi)分泌治療的決定,。PAM50 風(fēng)險的復(fù)發(fā)評分有助于做出治療決斷,。傳統(tǒng)的分期標(biāo)準(zhǔn)同樣建議高危（例如，淋巴結(jié)陽性,、腫瘤體積 >2 cm,、組織學(xué)分級較高）患者進(jìn)行延長內(nèi)分泌治療。對于子宮完整的絕經(jīng)后女性來說,，有必要權(quán)衡延長他莫西芬治療的獲益（降低乳腺癌死亡率）和副作用（升高子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險）之間的利弊,。建議絕經(jīng)后的骨量減少而非骨質(zhì)疏松女性進(jìn)行 5 年芳香酶抑制劑延長內(nèi)分泌治療。
（3）目前沒有數(shù)據(jù)表明采取 5 年芳香酶抑制劑首發(fā)治療 + 延長芳香酶抑制劑治療,，或者 5 年芳香酶抑制劑首發(fā)治療 + 延長他莫西芬治療可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險,。
