近期，來(lái)自加拿大的學(xué)者 Kouzmitcheva 教授等在 Neurlogy 雜志中報(bào)道了這樣一例患者,，經(jīng)過(guò)多次檢查才最終明確了病因,，病例詳情如下。
第一部分
患者男性，66 歲,，主因復(fù)發(fā)性多血管區(qū)域內(nèi)梗死 6 個(gè)月就診（圖 1）,。患者首次就診是因?yàn)槌霈F(xiàn)右側(cè)肢體偏癱,、運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)以及右側(cè)同向偏盲,，癥狀間斷出現(xiàn)持續(xù) 3 個(gè)月，初次就診于社區(qū)卒中預(yù)防診所,。
圖 1. 一系列多灶性腦梗死 MRI 表現(xiàn),。A 圖為初次就診、1 個(gè)月后和 2 個(gè)月后 DWI 檢查結(jié)果,。B 圖為初次就診 Flair 檢查結(jié)果,。
患者既往存在多個(gè)典型的血管性危險(xiǎn)因素，包括冠心病且需行冠脈旁路移植手術(shù)治療,、血脂異常且需服用阿托伐他汀 20 mg 治療,、梗阻性睡眠呼吸暫停綜合征但對(duì)持續(xù)正壓通氣面罩不耐受。此外,，患者有房顫病史,，并于 2 年前進(jìn)行了心臟消融手術(shù)?；颊卟晃鼰?，血壓正常。多年前因左腎細(xì)胞癌而行腎切除術(shù),，術(shù)后多次超聲檢查正常,。
思考：該患者需考慮哪些卒中發(fā)生機(jī)制？
第二部分
需要考慮多種缺血性卒中的常見病因,，包括大動(dòng)脈粥樣硬化,、心源性栓塞以及小血管梗阻等。其他潛在但不常見的病因包括感染和炎癥性動(dòng)脈病,，遺傳性綜合征比如線粒體腦病,、乳酸酸中毒以及卒中樣發(fā)作，累及腦血管系統(tǒng)的全身性疾病比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡,，非炎癥性動(dòng)脈病疾病比如 Moyamoya 病,、易栓癥以及血管痙攣相關(guān)的疾病。
根據(jù)患者既往房顫病史以及多灶性梗死,，首先應(yīng)考慮心源性機(jī)制,，但經(jīng)食道超聲心電圖檢查為陰性。社區(qū)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生給予患者口服阿哌沙班 5 mg/ 天治療,。盡管如此,，患者仍繼續(xù)出現(xiàn)缺血性事件,。一系列 MRI 檢查（圖 1）顯示左側(cè)大腦半球大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈,、大腦后動(dòng)脈支配區(qū)多發(fā)性,、小的、急性至亞急性,、缺血性病灶,，磁敏感加權(quán)成像檢查顯示無(wú)微出血。
初次就診進(jìn)行的 MRA 檢查沒有顯示任何顱內(nèi)或頸部大血管狹窄的證據(jù),。因此,，大動(dòng)脈粥樣硬化病因被排除?；颊咦渲胁课缓捅憩F(xiàn)與小血管動(dòng)脈粥樣硬化也不相符，因?yàn)楹笳咭话阃瑫r(shí)累及白質(zhì)和灰質(zhì),，并且有些梗死位于大動(dòng)脈支配區(qū)的邊緣地帶,。此外，患者也沒有小血管病的一些常見危險(xiǎn)因素,，比如高血壓和糖尿病,。
思考：需要進(jìn)行哪些檢查進(jìn)一步明確卒中病因？
第三部分
接下來(lái)考慮其他較為少見的卒中發(fā)病機(jī)制,，比如感染性和炎癥性動(dòng)脈疾病以及惡性腫瘤等,。完善包括 ESR、CRP,、抗核抗體,、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、補(bǔ)體等在內(nèi)的一系列基礎(chǔ)的自身免疫性篩查結(jié)果均正常,，肝炎血清學(xué)和 HIV 檢查為陰性,。
腰穿結(jié)果示：2 個(gè)白細(xì)胞，248 個(gè)紅細(xì)胞,，糖 4.1 mmol/l（參考范圍 2.2-4.4 mmol/l）,，蛋白質(zhì)為 0.85 g/l 輕度升高。腦脊液細(xì)胞學(xué)未見任何惡性細(xì)胞,，流式細(xì)胞儀檢查顯示良性反應(yīng)性 T 淋巴細(xì)胞群,。包括帶狀皰疹病毒檢查在內(nèi)的微生物檢查為陰性。
盡管患者接受了抗凝治療,，但仍持續(xù)出現(xiàn)新的梗死,，復(fù)查 MRA 也沒有異常發(fā)現(xiàn)?；趯?duì)炎癥性動(dòng)脈疾病的懷疑和考慮,，患者進(jìn)行了腦血管造影檢查。DSA 顯示左側(cè) MCA、PCA,、小腦上動(dòng)脈,、小腦后下動(dòng)脈多個(gè)遠(yuǎn)端分支出現(xiàn)不規(guī)則狹窄（圖 2）。因此,，患者初步診斷為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,，給予強(qiáng)的松 1 mg/kg/d 治療。
圖 2. 患者左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈 DSA 檢查結(jié)果顯示多條動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支不規(guī)則狹窄
一個(gè)月后,，患者因右側(cè)偏癱加重而再次就診,，同時(shí)伴右上肢間斷性、節(jié)律性不自主運(yùn)動(dòng),，不伴意識(shí)障礙,。考慮為局灶性運(yùn)動(dòng)性癲癇或肢體抖動(dòng)性 TIA 發(fā)作,。無(wú)頭痛或其他全身性癥狀,。認(rèn)知功能進(jìn)行性加重，MoCA 評(píng)分為 16 分,。
思考：
1. 哪些點(diǎn)支持原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的診斷,？
2. 目前還需考慮哪些診斷？
第四部分
DSA顯示遠(yuǎn)端血管狹窄,，最有可能為炎癥性血管病比如原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎,。然而，盡管給予了足夠的強(qiáng)的松治療還是出現(xiàn)了臨床進(jìn)展,，并且不伴頭痛和其他全身性癥狀,，因此不排除其他診斷的可能，還需考慮惡性腫瘤或感染性疾病,。但患者腦脊液和微生物檢查均為陰性基本排除了感染性病因,。
為進(jìn)一步明確是否存在惡性腫瘤的可能，對(duì)患者胸部,、腹部以及骨盆均進(jìn)行了 CT 掃描,，結(jié)果均為陰性。血清乳酸脫氫酶以及外周血細(xì)胞學(xué)檢查均正常,。
在缺乏明確診斷的情況下,，給予患者口服環(huán)磷酰胺 100 mg/ 天治療。同時(shí)復(fù)查頭顱 MRI 以及增強(qiáng)檢查,，顯示軟腦膜強(qiáng)化,，主要位于左側(cè)額頂顳交界區(qū)（圖 3），并且在左側(cè)大腦半球出現(xiàn)了新發(fā)梗死,?；颊弑M管聯(lián)合使用了環(huán)磷酰胺治療但臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn),。
圖 3. 增強(qiáng) T1 像顯示軟腦膜不規(guī)則強(qiáng)化。
思考：為明確診斷下一步還應(yīng)考慮什么檢查,？
第五部分
患者接受了左側(cè)頂枕區(qū)腦活檢檢查,，明確為血管內(nèi)大 B 細(xì)胞淋巴瘤。免疫染色顯示血管內(nèi)廣泛存在的非典型細(xì)胞,，CD20 陽(yáng)性,，證實(shí)為 B 淋巴細(xì)胞（圖 4）。
圖 4. 血管內(nèi)大 B 細(xì)胞淋巴瘤檢查結(jié)果,。A 圖顯示腦實(shí)質(zhì)血管伴有細(xì)胞浸潤(rùn),；B 圖顯示血管腔內(nèi)充滿了大量異形細(xì)胞，CD20（C）以及 BCL2（E）染色陽(yáng)性,；Mib1 免疫組化染色顯示增生指數(shù)很高（D）,。
最終患者診斷為血管內(nèi)淋巴瘤（IVL），開始接受 R-CHOP 方案治療,，包括利妥昔單抗,、環(huán)磷酰胺、阿霉素,、長(zhǎng)春新堿以及強(qiáng)的松?；颊咿D(zhuǎn)診至腫瘤治療中心行進(jìn)一步治療,。
小結(jié)
腫瘤科醫(yī)生稱 IVL 為「?jìng)ゴ蟮哪７抡摺埂Ｆ渲饕卣鳛?B 淋巴細(xì)胞在小血管內(nèi)進(jìn)行性增生,，導(dǎo)致血管閉塞以及缺血,，通常受累的部位包括皮膚和 CNS。其獨(dú)特性在于主要以神經(jīng)外胚層組織結(jié)構(gòu)受累,，而很少累及外周組織,、淋巴結(jié)以及骨髓。
IVL 癥狀取決于血管受累部位的組織,，通常會(huì)導(dǎo)致臨床征象包括局灶性感覺,、運(yùn)動(dòng)、視覺以及語(yǔ)言功能的障礙,。與 IVL 導(dǎo)致周圍組織受累不同,，原發(fā)性 CNS 血管炎通常是累及血管壁本身而導(dǎo)致炎癥病變。但最終結(jié)果類似,，都是導(dǎo)致周圍組織的缺血梗死,。
獲得性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，伴有多灶性腦實(shí)質(zhì)缺血性梗死是 CNS 血管炎的主要特征,，而 IVL 的影像學(xué)表現(xiàn)與之非常類似,。由于其較為罕見,，并且缺乏臨床標(biāo)志物，無(wú)診斷性檢查方法,，因此對(duì)于疑似患者進(jìn)行腦活檢檢查十分重要,。是否需要進(jìn)行創(chuàng)傷性較小的皮膚活檢尚不清楚。
IVL 無(wú)特征性的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn),。最常見的頭顱 MRI 表現(xiàn)為多灶性,、散在、皮層或皮層下病灶,，T2 和 Flair 像顯示為高信號(hào),，伴 T1 增強(qiáng)像上腦膜強(qiáng)化。而與之對(duì)比,，CNS 血管炎的病灶通常發(fā)生在腦深部,，并且無(wú)腦膜強(qiáng)化。兩種疾病在 DSA 上最常見的表現(xiàn)都是多發(fā)性串珠樣血管狹窄,。
然而,，盡管影像學(xué)檢查方面兩種疾病存在上述的一些細(xì)微差別，但實(shí)際很難將之鑒別開來(lái),，需要進(jìn)一步活檢明確,。回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),，許多 CNS 受累的 IVL 患者 DSA 檢查正常,，高達(dá) 45% 影像學(xué)異常的患者也需要進(jìn)行腦活檢才能確診。這意味著,，大約有 50% 這樣的患者其影像學(xué)表現(xiàn)為陰性,。單側(cè)起病也不是 IVL 或 CNS 血管炎的一個(gè)常見表現(xiàn)。
固定思維的偏倚導(dǎo)致了本例患者診斷的困難,?；颊咂鸪蹙捅徽J(rèn)為是原發(fā)性 CNS 血管炎，在一線治療失敗后還繼續(xù)給予二線治療,，而不是重新考慮修正診斷是診斷失誤的原因之一,。此外，患者缺乏前驅(qū)期頭痛,、血管炎全身性表現(xiàn)以及腦膜強(qiáng)化等提示應(yīng)考慮其他診斷,。
通過(guò)該病例的學(xué)習(xí)，提示我們臨床疑似原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎時(shí),，IVL 應(yīng)被作為鑒別診斷之一,，因其對(duì)預(yù)后和治療均有重大影響。
