Kovacs 教授等總結(jié)了妊娠期,、哺乳期骨質(zhì)疏松的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn),、治療原則等,，近期發(fā)表于 Osteoporosis International 雜志。
病例 1
35 歲女性,，于首次妊娠晚期無明顯誘因情況下出現(xiàn)胸腰椎疼痛,，僅僅予以保守治療而未進行檢查,。產(chǎn)后 1 年疼痛仍然存在但無明顯加重，椎體 X 線檢查為第六椎體壓縮性骨折,。哺乳 20 個月,、斷奶 4 個月后 DXA 骨密度檢查，結(jié)果為 L2-L4 骨密度 0.640 g/cm2,、T 值?4.2,；股骨頸骨密度 0.327 g/cm2，T 值?3.8,；髖骨骨密度 20.545 g/cm2,，T 值?3.5。
既往史：拒絕攝入奶制品但無乳糖不耐受,，每日鈣攝入量平均約為 229 mg,。20 歲診斷哮喘，但僅通過吸入器予以糖皮質(zhì)激素治療即可控制病情,，不需要口服激素,。月經(jīng)稀少 21 年，四年之前接受 4 個月的戈舍瑞林（GnRH 類似物,，可抑制促性腺激素和性激素的合成,、釋放）治療子宮內(nèi)膜異位癥。無肥胖,、飲食紊亂,、劇烈運動、吸煙史,，少量飲酒,。
目前使用的藥物包括：口服避孕藥孕酮，倍氯美松 10 mg,、福莫特羅 6 mg 霧化吸入,，4-6 片對乙酰氨基酚（500 mg/ 片）、可待因 8 mg 治療胸腰部疼痛,，不規(guī)律服用奧美拉唑治療胃食管反流,。
體格檢查：身高 151 cm（已從最高身高下降 4 cm）、體重 45.6 Kg,，體重指數(shù) 19 Kg/m2,。生化、血液學,、甲狀腺功能檢查未見明顯異常,。其他檢查結(jié)果為：25 羥維生素 D50nmol/L，雌激素 60pmol/L（75-140pmol/L）,，黃體生成素 LH2.31IU/L（2-9IU/L）,，卵泡刺激素 FSH 7.6IU/L（3-10IU/L）,，催乳素 227mU/L（60-500mU/L）。
看完這個病例,，您也一定會想到一系列的問題：該患者為何會發(fā)生骨折,？是否需要進一步檢查？是否應該予以治療,，如果需要治療,，該用什么藥物？在隨后的妊娠過程中,，是否有骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風險,？
病例 2
女性患者，13 歲月經(jīng)初潮,，隨后診斷為霍奇金病。經(jīng)過手術(shù),、化療,、放療后治愈，但此后無月經(jīng)來潮,。26 歲時,，依據(jù)無法檢測到雌激素、明顯升高的促性腺激素（LH33IU/L,，F(xiàn)SH >80IU/L）診斷為卵巢功能衰竭,。隨后血液科醫(yī)生診斷為不孕癥，予以低劑量醋酸甲羥孕酮激素替代治療,。醋酸甲羥孕酮治療一年內(nèi)發(fā)生腦梗和輕度偏癱,，經(jīng)過運動治療后基本完全康復，停止雌激素替代治療,。
31 歲（中風發(fā)生 4 年后）時 DXA 檢查結(jié)果：L2-L4 骨密度 0.678 g/cm2,、T 值為?4.4；股骨頸骨密度 0.656 g/cm2,，T 值為?2.7,。骨質(zhì)疏松門診診斷：骨密度輕度下降，但骨折發(fā)生風險較低,，藥物治療可以延緩,。32 歲時，盡管服用鈣劑和維生素 D,，骨密度復查結(jié)果為：腰椎骨密度明顯下降（0.640 g/cm2,，T 值為 -4.6）。予以二磷酸鹽治療,，但患者由于惡心不能耐受阿倫磷酸鈉,、依替膦酸鈉治療而停止用藥,。8 個月后，此時患者 33 歲,。因腰圍,、體重明顯增加擔心霍奇金病復發(fā)就診，醫(yī)生診斷為妊娠晚期,。隨后,，產(chǎn)下一健康男孩。擔心骨骼不能耐受哺乳帶來的骨量下降,，患者拒絕母乳喂養(yǎng),。
分娩一年后復診，與妊娠前相比脊椎骨密度上升到 0.715 g/cm2,，升高 12%,；股骨頸密度上升到 0.742 g/cm2，升高 15%,。但隨訪兩年發(fā)現(xiàn),，骨密度下降到妊娠前水平，出現(xiàn)后背,、髖部疼痛癥狀,。實驗室檢查除了卵巢功能衰竭，并不存在引起繼發(fā)性骨量下降的因素,。與第一個病例相比,，該患者分娩后骨密度為何明顯增加？隨后出現(xiàn)的骨密度下降是否應該予以治療,？
妊娠期礦物質(zhì)含量以及骨骼的生理變化
妊娠期間胚胎約需 30 g 鈣用于骨骼合成,，其中 80% 來自妊娠后期。為了滿足母體以及胚胎鈣需求,，妊娠后期每日鈣需要量為 100-150 mg/kg 或在產(chǎn)前六周每日鈣需要量為 300-500 mg,，腸道鈣吸收增加是妊娠婦女鈣的主要來源，后代 92% 鈣來源于妊娠期母體增加腸道鈣吸收,。
成年人骨鈣含量約占人體鈣量的 99%,，妊娠期間為了滿足胎兒鈣需求可能會增加骨吸收。現(xiàn)有數(shù)據(jù)證實部分正常女性妊娠期間中度骨量丟失,，可能與甲狀旁腺激素相關蛋白（PTHrP）的分泌有關,。PTHrP 由乳房和胎盤分泌，在妊娠晚期分泌達高峰,，當其與 PTH/PTHrP 受體結(jié)合后可刺激骨轉(zhuǎn)換,，因此產(chǎn)生類似 PTH 的生物學效應。臨床表現(xiàn)為高鈣血癥,、高 PTHrP,、低 PTH,。綜上，妊娠期間為滿足母體和胚胎鈣需求,，主要代償反應是增加腸道鈣吸收,、輕度增加骨鈣吸收，骨礦物質(zhì)含量量下降主要與乳房,、胎盤分泌的 PTHrP 有關,。
哺乳期后礦物質(zhì)以及骨骼的生理變化
斷奶后母體骨骼將會進行骨實質(zhì)重建和再礦化階段。嚙齒類動物研究發(fā)現(xiàn),，斷奶 24-48 h 內(nèi)可引起破骨細胞大面積凋亡,、成骨細胞數(shù)量顯著上升，骨吸收因子被抑制,、骨形成因子顯著上升,，使哺乳期的骨吸收轉(zhuǎn)變?yōu)楣侵亟ā?/p>
對嚙齒類動物骨微細結(jié)構(gòu)進行觀察發(fā)現(xiàn)，斷奶后椎骨可完全恢復其組織結(jié)構(gòu),、而長骨的骨小梁則不能完全恢復原有結(jié)構(gòu),。但與妊娠前相比，長骨的橫斷面直徑和體積在斷奶后明顯增加,。
DXA 骨密度檢測發(fā)現(xiàn)在斷奶后 6-12 個月，哺乳期下降的骨密度即可恢復至正常水平,。
妊娠和哺乳對骨骼的遠期影響
上文已經(jīng)提及在妊娠期母體骨骼會發(fā)生重吸收,，在哺乳期甚至更明顯。斷奶后脊椎骨密度可以完全恢復,，而長骨則不能完全恢復,，于此同時四肢骨橫斷面直徑也會增加。那么這些改變對骨骼又有什么長遠影響呢,？
這個問題已經(jīng)被一系列大型流行病調(diào)查所解答：哺乳并不會增加遠期骨密度降低,、骨質(zhì)疏松、骨折的發(fā)生風險,。甚至有研究發(fā)現(xiàn)妊娠,、哺乳對骨質(zhì)疏松的發(fā)生有保護作用。
骨折的臨床表現(xiàn)
以下分別介紹妊娠期,、哺乳相關的骨質(zhì)疏松 3 個主要表現(xiàn),。
1. 妊娠期間脊椎骨折
在妊娠期或者妊娠后發(fā)生骨折的女性，因既往身體健康并無生化,、激素和營養(yǎng)學的基線數(shù)據(jù),。無孕前骨密度檢測的資料，那么妊娠期間骨密度是否真正下降仍不清楚,。
妊娠期間體重平均增加 12 Kg,、脊柱前凸均增加椎體骨折的發(fā)生風險,。妊娠期發(fā)生椎體骨折的女性，往往在妊娠前或者妊娠期存在其他危險因素,，比如：成骨不全,、LRP5 基因激活、高鈣血癥,、特發(fā)性骨質(zhì)疏松,、卵巢功能早衰等；其他的因素包括：厭食,、低體重,、身材矮小、雌激素缺乏或者使用可引起骨丟失的藥物（肝素,、口服糖皮質(zhì)激素,、GnRH 類似物、醋酸甲羥孕酮等）,。
妊娠期間骨代謝機制已經(jīng)如前所述：如果腸道鈣吸收不足或者吸收障礙可明顯增加骨吸收,。因此，妊娠期發(fā)生骨質(zhì)疏松的女性往往存在飲食中鈣缺乏,、乳糖不耐受,、維生素 D 缺乏。
2. 髖骨短暫性骨質(zhì)疏松
妊娠期間女性發(fā)生的椎體或其他部位骨折是病灶痛,，與其不同的是,，髖骨短暫性骨質(zhì)疏松屬于慢性區(qū)域疼痛綜合征 1 型。女性往往在妊娠晚期,、哺乳早期出現(xiàn)髖骨疼痛,、跛行或者單側(cè)髖部疼痛，偶爾也會出現(xiàn)雙側(cè)髖部疼痛,。對受影響的股骨頭和股骨頸放射學檢查可見骨量減少,、穿透性增加，DXA 檢查發(fā)現(xiàn)髖部骨密度降低,。
妊娠期間發(fā)生的髖部短暫性骨質(zhì)疏松到底是偶然因素還是由正常妊娠引起還不確定,。一系列研究發(fā)現(xiàn)：妊娠子宮產(chǎn)生的壓力導致股骨靜脈血液瘀滯、局部缺血,、創(chuàng)傷,、病毒性感染、骨髓過度增長,、制動,、胚胎對閉孔神經(jīng)的壓迫等均與骨質(zhì)疏松相關。
3. 哺乳期骨折
上文已提及哺乳期如何引起骨吸收，而且這種骨吸收在松質(zhì)骨更快更明顯,，松質(zhì)骨的大量丟失解釋了為何椎體壓縮性骨折發(fā)生率明顯高于其他部位骨折的發(fā)生,。骨折之所能發(fā)生，是因為哺乳期間發(fā)生了不可耐受的骨密度下降,。盡管大部分女性骨密度不會引起明顯的臨床表現(xiàn),，但合并其他引起骨折危險因素的女性依然不提倡母乳喂養(yǎng)。
治療
妊娠相關的骨質(zhì)疏松治療證據(jù)是有限的,。沒有大型臨床試驗研究藥物或者手術(shù)治療的有效性,。反而，合理的臨床決策必須權(quán)衡治療的潛在獲益和可能發(fā)生的風險之間的關系,。
1. 非藥物治療
對于所有經(jīng)歷低創(chuàng)傷性骨折的女性,，均應適當?shù)脑黾逾}和維生素 D 的攝入：鈣攝入量應至少 120 mg/ 天，維生素的攝入至少保證 25 羥維生素 D>50nmol/L 或 75nmol/L 以上,。鼓勵適當?shù)倪\動以維持骨量,、骨強度。如果檢查見到特殊的營養(yǎng)缺乏,，應該予以相應治療,。有骨折病史的女性應該避免持重物或者其他促進骨折發(fā)生的運動。束身治療暫時性疼痛或恢復身體可承受的運動可為早期治療提供機會,。已經(jīng)受影響的女性應確保在隨后的妊娠中不會再次發(fā)生骨折,，并在妊娠前應排除可引起骨折的其他危險因素。
2. 藥物治療
對于妊娠或哺乳引起的骨質(zhì)疏松進行抗骨質(zhì)疏松藥物治療前,，要明確一個概念：斷奶后 6-12 個月骨密度和骨強度可恢復到正常水平,，且在已經(jīng)發(fā)生臨床骨折的女性仍可恢復。所以藥物治療可以延長至骨密度自發(fā)性恢復的期限后,。
有許多病例報道了妊娠或哺乳期間予以藥物治療的病例。治療藥物包括：降鈣素,、雙磷酸鹽,、雷尼酸鍶、特立帕肽,。絕經(jīng)期后婦女使用雙磷酸鹽,、狄諾塞麥、雷尼酸鍶是安全的,。鮭魚降鈣素鼻制劑長期使用可增加惡性腫瘤的發(fā)生,，已經(jīng)不用于臨床。但短期注射用的降鈣素制劑仍舊在使用,。出于遠期考慮,，臨床醫(yī)生需仔細考慮是否對年輕女性予以長期抗骨質(zhì)疏松治療，尤其沒有明確的治療終點。
另外生育期女性使用雙磷酸鹽,，可通過胎盤影響胎兒軟骨發(fā)育,。對 78 例使用雙磷酸鹽的妊娠女性觀察，大部分研究對象未見明顯異常,；3 例新生兒在出生后有短暫的低鈣血癥,、1 例新生兒患有馬蹄內(nèi)翻足、另有 2 例非骨骼畸形兒,。在非骨骼畸形兒的病例中,，母親也使用了環(huán)孢霉素和柳氮磺嘧啶。因此除了低鈣血癥外,，并不能確定這些不良反應的發(fā)生是否與雙磷酸鹽的使用有關,，但靜脈注射雙磷酸鹽時母乳中檢測不到該藥物。狄諾塞麥可通過胎盤,，引起宮內(nèi)獼猴破骨細胞缺乏,，但其是否出現(xiàn)在乳汁中還未見報道。與鈣離子相似,，鍶離子可以穿過胎盤,、也可分泌進乳汁。對大鼠研究發(fā)現(xiàn),，乳汁中雷尼酸鍶濃度是血清的 73 倍,。特立帕肽的治療時間為 18-24 個月，因此在育齡期盡量避免使用,，但在隨后的幾年如果骨折發(fā)生風險增加時可以恢復使用,。另外特立帕肽可增加骨肉瘤的發(fā)生率。
3. 手術(shù)治療
前述病例,，使用椎體成型術(shù)和椎體后凸成形術(shù)治療了產(chǎn)后椎體壓縮性骨折引起的疼痛,，但效果還不明確。
4. 髖部暫時性骨質(zhì)疏松的治療
髖部骨質(zhì)疏松可引起劇烈疼痛,，需要強效鎮(zhèn)痛劑比如阿片類鎮(zhèn)痛,，但此類可以自限。少數(shù)發(fā)生髖骨骨折的患者可能需要手術(shù)治療,。由于這不是全身性骨代謝紊亂并且與破骨細胞介導的骨吸收無關,，并不需要立即使用骨轉(zhuǎn)換抑制劑或者特立帕肽治療。
病例 1 的隨訪
病例 1 中女性在妊娠晚期出現(xiàn)椎體骨折的臨床表現(xiàn),，且在產(chǎn)后 1 年多才明確診斷,，主要是因為她的初級醫(yī)師認為癥狀的產(chǎn)生與妊娠有關。這也說明妊娠期或哺乳期發(fā)生的骨折可能會漏診,。
該患者妊娠前骨密度是未知的,，但其體型較小、使用過 GnRH 類似物、飲食中鈣攝入不足等誘因,，其孕前骨密度可能使降低的,。妊娠期腸道鈣吸收加倍并沒有幫助她，因為她的飲食中鈣攝入太低以至于不能滿足母嬰需要,。在妊娠晚期,，骨吸收增加必然會發(fā)生。妊娠期體重的增加和特有的代償姿勢,，最終使得骨密度和骨強度下降,，最終發(fā)生椎體骨折吸入型糖皮質(zhì)激素和質(zhì)子泵受體拮抗劑對她目前的情形并無太大影響。
由于其哺乳時間超過了一年,，在產(chǎn)后 20 個月她的骨密度明顯低于發(fā)生脊柱骨折的妊娠晚期,。在哺乳期背部疼痛并沒有明顯加重，這說明骨折是在妊娠期發(fā)生的,。
由于既往骨折史以及骨量下降,，未來 10 年骨折發(fā)生風險依然較高。應鼓勵補充鈣劑和維生素 D,，并鼓勵適當?shù)倪\動,。新生兒可立即斷奶，藥物治療可以延緩,。從遠期考慮,，單純的雌激素避孕可能不是最佳選擇，應改用雌孕激素聯(lián)合避孕,。如果骨密度沒有明顯改善,，可考慮 4-5 年的藥物治療。
病例 2 的隨訪
該患者在 13 歲時治療霍奇金病繼發(fā)卵巢功能衰竭,，最終導致不孕合并骨量減少,。在 33 歲意外懷孕，由于缺少青春期雌激素高峰,，她的最終身高和骨峰值均低于正常,，類似于特納綜合征的病理生理學改變。孕前為期一年的雌激素治療增加了骨對雌激素的敏感性,，中風發(fā)生后停止雌激素治療加速了骨量減少,。
與妊娠前相比,，產(chǎn)后一年她的腰椎和股骨頸骨密度分別增加了 12%,、15%。由于在妊娠前她已經(jīng)增加了鈣和維生素的攝入,，產(chǎn)后骨密度的增加并不是增加鈣和維生素 D 的攝入引起,。可能與妊娠期間雌激素水平升高、腸道鈣吸收量加倍,、體重增加以及妊娠期間其他激素的升高均促進骨形成和礦化有關,。我們不知道其妊娠后骨密度的最高值，因為產(chǎn)后第一次骨密度檢查已經(jīng)在產(chǎn)后一年,。她的骨密度下降比絕經(jīng)后女性下降的更為明顯,，所以妊娠期升高的雌激素在哺乳期下降并不是骨質(zhì)疏松發(fā)生的唯一因素。
因禁忌注射用或口服雌激素替代治療,，她同意重新服用阿倫磷酸鈉,。并且再無不良反應，尤其是惡心,。因此可推斷,，早期服用阿倫磷酸鈉產(chǎn)生的惡心癥狀可能是妊娠。在隨后的兩年內(nèi),，她的脊椎骨密度由妊娠期上升了 26%,、股骨頸骨密度上升了 16%。阿侖膦酸鈉使用 5 年后停止,，此后她的骨密度一直穩(wěn)定且再無骨折發(fā)生,。
結(jié)論
妊娠或哺乳期間骨折發(fā)生率較低，而在此期間發(fā)生骨折的患者可能在妊娠前已經(jīng)存在骨量下降,，妊娠哺乳期間骨代謝和骨結(jié)構(gòu)的改變促進了骨折的發(fā)生,。在哺乳后，骨量和骨強度可自發(fā)性恢復,。從長遠角度或下次妊娠考慮,，營養(yǎng)缺乏或者其他引起骨量下降的因素應被糾正。未來的研究需要進一步說明妊娠或哺乳女性是否需要藥物或手術(shù)治療,，并且療程是多久,。
