Kovacs 教授等總結(jié)了妊娠期,、哺乳期骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn),、治療原則等,，近期發(fā)表于 Osteoporosis International 雜志。
病例 1
35 歲女性,，于首次妊娠晚期無(wú)明顯誘因情況下出現(xiàn)胸腰椎疼痛,，僅僅予以保守治療而未進(jìn)行檢查。產(chǎn)后 1 年疼痛仍然存在但無(wú)明顯加重,，椎體 X 線檢查為第六椎體壓縮性骨折,。哺乳 20 個(gè)月、斷奶 4 個(gè)月后 DXA 骨密度檢查,，結(jié)果為 L2-L4 骨密度 0.640 g/cm2,、T 值?4.2；股骨頸骨密度 0.327 g/cm2,，T 值?3.8,；髖骨骨密度 20.545 g/cm2，T 值?3.5,。
既往史：拒絕攝入奶制品但無(wú)乳糖不耐受,，每日鈣攝入量平均約為 229 mg。20 歲診斷哮喘,，但僅通過(guò)吸入器予以糖皮質(zhì)激素治療即可控制病情,，不需要口服激素。月經(jīng)稀少 21 年,，四年之前接受 4 個(gè)月的戈舍瑞林（GnRH 類(lèi)似物,，可抑制促性腺激素和性激素的合成、釋放）治療子宮內(nèi)膜異位癥,。無(wú)肥胖,、飲食紊亂、劇烈運(yùn)動(dòng),、吸煙史,，少量飲酒。
目前使用的藥物包括：口服避孕藥孕酮,，倍氯美松 10 mg,、福莫特羅 6 mg 霧化吸入，4-6 片對(duì)乙酰氨基酚（500 mg/ 片）,、可待因 8 mg 治療胸腰部疼痛,，不規(guī)律服用奧美拉唑治療胃食管反流。
體格檢查：身高 151 cm（已從最高身高下降 4 cm）、體重 45.6 Kg,，體重指數(shù) 19 Kg/m2,。生化、血液學(xué),、甲狀腺功能檢查未見(jiàn)明顯異常,。其他檢查結(jié)果為：25 羥維生素 D50nmol/L，雌激素 60pmol/L（75-140pmol/L）,，黃體生成素 LH2.31IU/L（2-9IU/L）,，卵泡刺激素 FSH 7.6IU/L（3-10IU/L），催乳素 227mU/L（60-500mU/L）,。
看完這個(gè)病例,，您也一定會(huì)想到一系列的問(wèn)題：該患者為何會(huì)發(fā)生骨折？是否需要進(jìn)一步檢查,？是否應(yīng)該予以治療,，如果需要治療，該用什么藥物,？在隨后的妊娠過(guò)程中,，是否有骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？
病例 2
女性患者,，13 歲月經(jīng)初潮,，隨后診斷為霍奇金病。經(jīng)過(guò)手術(shù),、化療、放療后治愈,，但此后無(wú)月經(jīng)來(lái)潮,。26 歲時(shí)，依據(jù)無(wú)法檢測(cè)到雌激素,、明顯升高的促性腺激素（LH33IU/L,，F(xiàn)SH >80IU/L）診斷為卵巢功能衰竭。隨后血液科醫(yī)生診斷為不孕癥,，予以低劑量醋酸甲羥孕酮激素替代治療,。醋酸甲羥孕酮治療一年內(nèi)發(fā)生腦梗和輕度偏癱，經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)治療后基本完全康復(fù),，停止雌激素替代治療,。
31 歲（中風(fēng)發(fā)生 4 年后）時(shí) DXA 檢查結(jié)果：L2-L4 骨密度 0.678 g/cm2、T 值為?4.4,；股骨頸骨密度 0.656 g/cm2,，T 值為?2.7。骨質(zhì)疏松門(mén)診診斷：骨密度輕度下降，但骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低,，藥物治療可以延緩,。32 歲時(shí)，盡管服用鈣劑和維生素 D,，骨密度復(fù)查結(jié)果為：腰椎骨密度明顯下降（0.640 g/cm2,，T 值為 -4.6）。予以二磷酸鹽治療,，但患者由于惡心不能耐受阿倫磷酸鈉,、依替膦酸鈉治療而停止用藥。8 個(gè)月后,，此時(shí)患者 33 歲,。因腰圍、體重明顯增加擔(dān)心霍奇金病復(fù)發(fā)就診,，醫(yī)生診斷為妊娠晚期,。隨后，產(chǎn)下一健康男孩,。擔(dān)心骨骼不能耐受哺乳帶來(lái)的骨量下降,，患者拒絕母乳喂養(yǎng)。
分娩一年后復(fù)診,，與妊娠前相比脊椎骨密度上升到 0.715 g/cm2,，升高 12%；股骨頸密度上升到 0.742 g/cm2,，升高 15%,。但隨訪兩年發(fā)現(xiàn)，骨密度下降到妊娠前水平,，出現(xiàn)后背,、髖部疼痛癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查除了卵巢功能衰竭,，并不存在引起繼發(fā)性骨量下降的因素,。與第一個(gè)病例相比，該患者分娩后骨密度為何明顯增加,？隨后出現(xiàn)的骨密度下降是否應(yīng)該予以治療,？
妊娠期礦物質(zhì)含量以及骨骼的生理變化
妊娠期間胚胎約需 30 g 鈣用于骨骼合成，其中 80% 來(lái)自妊娠后期,。為了滿(mǎn)足母體以及胚胎鈣需求,，妊娠后期每日鈣需要量為 100-150 mg/kg 或在產(chǎn)前六周每日鈣需要量為 300-500 mg，腸道鈣吸收增加是妊娠婦女鈣的主要來(lái)源,，后代 92% 鈣來(lái)源于妊娠期母體增加腸道鈣吸收,。
成年人骨鈣含量約占人體鈣量的 99%,，妊娠期間為了滿(mǎn)足胎兒鈣需求可能會(huì)增加骨吸收。現(xiàn)有數(shù)據(jù)證實(shí)部分正常女性妊娠期間中度骨量丟失,，可能與甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）的分泌有關(guān),。PTHrP 由乳房和胎盤(pán)分泌，在妊娠晚期分泌達(dá)高峰,，當(dāng)其與 PTH/PTHrP 受體結(jié)合后可刺激骨轉(zhuǎn)換,，因此產(chǎn)生類(lèi)似 PTH 的生物學(xué)效應(yīng)。臨床表現(xiàn)為高鈣血癥,、高 PTHrP,、低 PTH。綜上,，妊娠期間為滿(mǎn)足母體和胚胎鈣需求,，主要代償反應(yīng)是增加腸道鈣吸收、輕度增加骨鈣吸收,，骨礦物質(zhì)含量量下降主要與乳房,、胎盤(pán)分泌的 PTHrP 有關(guān)。
哺乳期后礦物質(zhì)以及骨骼的生理變化
斷奶后母體骨骼將會(huì)進(jìn)行骨實(shí)質(zhì)重建和再礦化階段,。嚙齒類(lèi)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),，斷奶 24-48 h 內(nèi)可引起破骨細(xì)胞大面積凋亡、成骨細(xì)胞數(shù)量顯著上升,，骨吸收因子被抑制,、骨形成因子顯著上升，使哺乳期的骨吸收轉(zhuǎn)變?yōu)楣侵亟ā?/p>
對(duì)嚙齒類(lèi)動(dòng)物骨微細(xì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察發(fā)現(xiàn),，斷奶后椎骨可完全恢復(fù)其組織結(jié)構(gòu),、而長(zhǎng)骨的骨小梁則不能完全恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)。但與妊娠前相比,，長(zhǎng)骨的橫斷面直徑和體積在斷奶后明顯增加,。
DXA 骨密度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在斷奶后 6-12 個(gè)月，哺乳期下降的骨密度即可恢復(fù)至正常水平,。
妊娠和哺乳對(duì)骨骼的遠(yuǎn)期影響
上文已經(jīng)提及在妊娠期母體骨骼會(huì)發(fā)生重吸收,，在哺乳期甚至更明顯,。斷奶后脊椎骨密度可以完全恢復(fù),，而長(zhǎng)骨則不能完全恢復(fù)，于此同時(shí)四肢骨橫斷面直徑也會(huì)增加,。那么這些改變對(duì)骨骼又有什么長(zhǎng)遠(yuǎn)影響呢,？
這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)被一系列大型流行病調(diào)查所解答：哺乳并不會(huì)增加遠(yuǎn)期骨密度降低、骨質(zhì)疏松,、骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。甚至有研究發(fā)現(xiàn)妊娠、哺乳對(duì)骨質(zhì)疏松的發(fā)生有保護(hù)作用。
骨折的臨床表現(xiàn)
以下分別介紹妊娠期,、哺乳相關(guān)的骨質(zhì)疏松 3 個(gè)主要表現(xiàn),。
1. 妊娠期間脊椎骨折
在妊娠期或者妊娠后發(fā)生骨折的女性，因既往身體健康并無(wú)生化,、激素和營(yíng)養(yǎng)學(xué)的基線數(shù)據(jù),。無(wú)孕前骨密度檢測(cè)的資料，那么妊娠期間骨密度是否真正下降仍不清楚,。
妊娠期間體重平均增加 12 Kg,、脊柱前凸均增加椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期發(fā)生椎體骨折的女性,，往往在妊娠前或者妊娠期存在其他危險(xiǎn)因素,，比如：成骨不全、LRP5 基因激活,、高鈣血癥,、特發(fā)性骨質(zhì)疏松、卵巢功能早衰等,；其他的因素包括：厭食,、低體重、身材矮小,、雌激素缺乏或者使用可引起骨丟失的藥物（肝素,、口服糖皮質(zhì)激素、GnRH 類(lèi)似物,、醋酸甲羥孕酮等）,。
妊娠期間骨代謝機(jī)制已經(jīng)如前所述：如果腸道鈣吸收不足或者吸收障礙可明顯增加骨吸收。因此,，妊娠期發(fā)生骨質(zhì)疏松的女性往往存在飲食中鈣缺乏,、乳糖不耐受、維生素 D 缺乏,。
2. 髖骨短暫性骨質(zhì)疏松
妊娠期間女性發(fā)生的椎體或其他部位骨折是病灶痛,，與其不同的是，髖骨短暫性骨質(zhì)疏松屬于慢性區(qū)域疼痛綜合征 1 型,。女性往往在妊娠晚期,、哺乳早期出現(xiàn)髖骨疼痛、跛行或者單側(cè)髖部疼痛,，偶爾也會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)髖部疼痛,。對(duì)受影響的股骨頭和股骨頸放射學(xué)檢查可見(jiàn)骨量減少、穿透性增加,，DXA 檢查發(fā)現(xiàn)髖部骨密度降低,。
妊娠期間發(fā)生的髖部短暫性骨質(zhì)疏松到底是偶然因素還是由正常妊娠引起還不確定,。一系列研究發(fā)現(xiàn)：妊娠子宮產(chǎn)生的壓力導(dǎo)致股骨靜脈血液瘀滯、局部缺血,、創(chuàng)傷,、病毒性感染、骨髓過(guò)度增長(zhǎng),、制動(dòng),、胚胎對(duì)閉孔神經(jīng)的壓迫等均與骨質(zhì)疏松相關(guān)。
3. 哺乳期骨折
上文已提及哺乳期如何引起骨吸收,，而且這種骨吸收在松質(zhì)骨更快更明顯,，松質(zhì)骨的大量丟失解釋了為何椎體壓縮性骨折發(fā)生率明顯高于其他部位骨折的發(fā)生。骨折之所能發(fā)生,，是因?yàn)椴溉槠陂g發(fā)生了不可耐受的骨密度下降,。盡管大部分女性骨密度不會(huì)引起明顯的臨床表現(xiàn)，但合并其他引起骨折危險(xiǎn)因素的女性依然不提倡母乳喂養(yǎng),。
治療
妊娠相關(guān)的骨質(zhì)疏松治療證據(jù)是有限的,。沒(méi)有大型臨床試驗(yàn)研究藥物或者手術(shù)治療的有效性。反而,，合理的臨床決策必須權(quán)衡治療的潛在獲益和可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系,。
1. 非藥物治療
對(duì)于所有經(jīng)歷低創(chuàng)傷性骨折的女性，均應(yīng)適當(dāng)?shù)脑黾逾}和維生素 D 的攝入：鈣攝入量應(yīng)至少 120 mg/ 天,，維生素的攝入至少保證 25 羥維生素 D>50nmol/L 或 75nmol/L 以上,。鼓勵(lì)適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)以維持骨量、骨強(qiáng)度,。如果檢查見(jiàn)到特殊的營(yíng)養(yǎng)缺乏,，應(yīng)該予以相應(yīng)治療。有骨折病史的女性應(yīng)該避免持重物或者其他促進(jìn)骨折發(fā)生的運(yùn)動(dòng),。束身治療暫時(shí)性疼痛或恢復(fù)身體可承受的運(yùn)動(dòng)可為早期治療提供機(jī)會(huì),。已經(jīng)受影響的女性應(yīng)確保在隨后的妊娠中不會(huì)再次發(fā)生骨折，并在妊娠前應(yīng)排除可引起骨折的其他危險(xiǎn)因素,。
2. 藥物治療
對(duì)于妊娠或哺乳引起的骨質(zhì)疏松進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松藥物治療前,，要明確一個(gè)概念：斷奶后 6-12 個(gè)月骨密度和骨強(qiáng)度可恢復(fù)到正常水平，且在已經(jīng)發(fā)生臨床骨折的女性仍可恢復(fù),。所以藥物治療可以延長(zhǎng)至骨密度自發(fā)性恢復(fù)的期限后,。
有許多病例報(bào)道了妊娠或哺乳期間予以藥物治療的病例。治療藥物包括：降鈣素,、雙磷酸鹽,、雷尼酸鍶,、特立帕肽,。絕經(jīng)期后婦女使用雙磷酸鹽,、狄諾塞麥、雷尼酸鍶是安全的,。鮭魚(yú)降鈣素鼻制劑長(zhǎng)期使用可增加惡性腫瘤的發(fā)生,，已經(jīng)不用于臨床。但短期注射用的降鈣素制劑仍舊在使用,。出于遠(yuǎn)期考慮,，臨床醫(yī)生需仔細(xì)考慮是否對(duì)年輕女性予以長(zhǎng)期抗骨質(zhì)疏松治療，尤其沒(méi)有明確的治療終點(diǎn),。
另外生育期女性使用雙磷酸鹽,，可通過(guò)胎盤(pán)影響胎兒軟骨發(fā)育。對(duì) 78 例使用雙磷酸鹽的妊娠女性觀察,，大部分研究對(duì)象未見(jiàn)明顯異常,；3 例新生兒在出生后有短暫的低鈣血癥、1 例新生兒患有馬蹄內(nèi)翻足,、另有 2 例非骨骼畸形兒,。在非骨骼畸形兒的病例中，母親也使用了環(huán)孢霉素和柳氮磺嘧啶,。因此除了低鈣血癥外,，并不能確定這些不良反應(yīng)的發(fā)生是否與雙磷酸鹽的使用有關(guān)，但靜脈注射雙磷酸鹽時(shí)母乳中檢測(cè)不到該藥物,。狄諾塞麥可通過(guò)胎盤(pán),，引起宮內(nèi)獼猴破骨細(xì)胞缺乏，但其是否出現(xiàn)在乳汁中還未見(jiàn)報(bào)道,。與鈣離子相似,，鍶離子可以穿過(guò)胎盤(pán)、也可分泌進(jìn)乳汁,。對(duì)大鼠研究發(fā)現(xiàn),，乳汁中雷尼酸鍶濃度是血清的 73 倍。特立帕肽的治療時(shí)間為 18-24 個(gè)月,，因此在育齡期盡量避免使用,，但在隨后的幾年如果骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)可以恢復(fù)使用。另外特立帕肽可增加骨肉瘤的發(fā)生率,。
3. 手術(shù)治療
前述病例,，使用椎體成型術(shù)和椎體后凸成形術(shù)治療了產(chǎn)后椎體壓縮性骨折引起的疼痛，但效果還不明確,。
4. 髖部暫時(shí)性骨質(zhì)疏松的治療
髖部骨質(zhì)疏松可引起劇烈疼痛,，需要強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑比如阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛，但此類(lèi)可以自限,。少數(shù)發(fā)生髖骨骨折的患者可能需要手術(shù)治療,。由于這不是全身性骨代謝紊亂并且與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收無(wú)關(guān),，并不需要立即使用骨轉(zhuǎn)換抑制劑或者特立帕肽治療。
病例 1 的隨訪
病例 1 中女性在妊娠晚期出現(xiàn)椎體骨折的臨床表現(xiàn),，且在產(chǎn)后 1 年多才明確診斷,，主要是因?yàn)樗某跫?jí)醫(yī)師認(rèn)為癥狀的產(chǎn)生與妊娠有關(guān)。這也說(shuō)明妊娠期或哺乳期發(fā)生的骨折可能會(huì)漏診,。
該患者妊娠前骨密度是未知的,，但其體型較小、使用過(guò) GnRH 類(lèi)似物,、飲食中鈣攝入不足等誘因,，其孕前骨密度可能使降低的。妊娠期腸道鈣吸收加倍并沒(méi)有幫助她,，因?yàn)樗娘嬍持锈}攝入太低以至于不能滿(mǎn)足母嬰需要,。在妊娠晚期，骨吸收增加必然會(huì)發(fā)生,。妊娠期體重的增加和特有的代償姿勢(shì),，最終使得骨密度和骨強(qiáng)度下降，最終發(fā)生椎體骨折吸入型糖皮質(zhì)激素和質(zhì)子泵受體拮抗劑對(duì)她目前的情形并無(wú)太大影響,。
由于其哺乳時(shí)間超過(guò)了一年,，在產(chǎn)后 20 個(gè)月她的骨密度明顯低于發(fā)生脊柱骨折的妊娠晚期。在哺乳期背部疼痛并沒(méi)有明顯加重,，這說(shuō)明骨折是在妊娠期發(fā)生的,。
由于既往骨折史以及骨量下降，未來(lái) 10 年骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)依然較高,。應(yīng)鼓勵(lì)補(bǔ)充鈣劑和維生素 D,，并鼓勵(lì)適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)。新生兒可立即斷奶,，藥物治療可以延緩,。從遠(yuǎn)期考慮，單純的雌激素避孕可能不是最佳選擇,，應(yīng)改用雌孕激素聯(lián)合避孕,。如果骨密度沒(méi)有明顯改善，可考慮 4-5 年的藥物治療,。
病例 2 的隨訪
該患者在 13 歲時(shí)治療霍奇金病繼發(fā)卵巢功能衰竭,，最終導(dǎo)致不孕合并骨量減少。在 33 歲意外懷孕,，由于缺少青春期雌激素高峰,，她的最終身高和骨峰值均低于正常，類(lèi)似于特納綜合征的病理生理學(xué)改變。孕前為期一年的雌激素治療增加了骨對(duì)雌激素的敏感性,，中風(fēng)發(fā)生后停止雌激素治療加速了骨量減少,。
與妊娠前相比，產(chǎn)后一年她的腰椎和股骨頸骨密度分別增加了 12%,、15%。由于在妊娠前她已經(jīng)增加了鈣和維生素的攝入,，產(chǎn)后骨密度的增加并不是增加鈣和維生素 D 的攝入引起,。可能與妊娠期間雌激素水平升高,、腸道鈣吸收量加倍,、體重增加以及妊娠期間其他激素的升高均促進(jìn)骨形成和礦化有關(guān)。我們不知道其妊娠后骨密度的最高值,，因?yàn)楫a(chǎn)后第一次骨密度檢查已經(jīng)在產(chǎn)后一年,。她的骨密度下降比絕經(jīng)后女性下降的更為明顯，所以妊娠期升高的雌激素在哺乳期下降并不是骨質(zhì)疏松發(fā)生的唯一因素,。
因禁忌注射用或口服雌激素替代治療,，她同意重新服用阿倫磷酸鈉。并且再無(wú)不良反應(yīng),，尤其是惡心,。因此可推斷，早期服用阿倫磷酸鈉產(chǎn)生的惡心癥狀可能是妊娠,。在隨后的兩年內(nèi),，她的脊椎骨密度由妊娠期上升了 26%、股骨頸骨密度上升了 16%,。阿侖膦酸鈉使用 5 年后停止,，此后她的骨密度一直穩(wěn)定且再無(wú)骨折發(fā)生。
結(jié)論
妊娠或哺乳期間骨折發(fā)生率較低,，而在此期間發(fā)生骨折的患者可能在妊娠前已經(jīng)存在骨量下降,，妊娠哺乳期間骨代謝和骨結(jié)構(gòu)的改變促進(jìn)了骨折的發(fā)生。在哺乳后,，骨量和骨強(qiáng)度可自發(fā)性恢復(fù),。從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度或下次妊娠考慮，營(yíng)養(yǎng)缺乏或者其他引起骨量下降的因素應(yīng)被糾正,。未來(lái)的研究需要進(jìn)一步說(shuō)明妊娠或哺乳女性是否需要藥物或手術(shù)治療,，并且療程是多久。
