腫瘤耐藥的分類(lèi)
腫瘤可以通過(guò)多種方式耐藥,，也可以劃分為不同的種類(lèi),。一種分類(lèi)方式是根據(jù)藥物響應(yīng)性可以將腫瘤耐藥劃分為兩大類(lèi)，原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥,。原發(fā)性耐藥是指腫瘤對(duì)藥物自始至終均無(wú)反應(yīng),，獲得性耐藥是指治療初期患者對(duì)靶向治療響應(yīng)良好，后期響應(yīng)性降低,。
另一種分類(lèi)方式,，根據(jù)腫瘤對(duì)靶向治療的耐藥機(jī)制將腫瘤耐藥劃為三大類(lèi)。通路冗余：在靶向治療時(shí),，信號(hào)通路仍可以保持激活狀態(tài),。規(guī)避通路：在信號(hào)通路被靶向治療阻斷后，細(xì)胞可以開(kāi)啟另一條替代性信號(hào)通路,。通路再激活：在信號(hào)通路被抑制性治療阻斷后,，細(xì)胞可以通過(guò)下游受體突變，將信號(hào)通路再次激活,。
活檢是檢驗(yàn)「真理」的唯一標(biāo)準(zhǔn)
在探討腫瘤耐藥前,，需要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)：活檢在腫瘤耐藥控制中起了重要作用,。只有對(duì)耐藥時(shí)的腫瘤樣本進(jìn)行連續(xù)的組織學(xué)分析，我們才能更好地了解靶向治療獲得性耐藥的臨床作用機(jī)制,。通過(guò)活檢分析,，可以確定進(jìn)展性病變組織的耐藥機(jī)制，從而為患者設(shè)計(jì)針對(duì)性解決方案,。
乳腺癌抗 HER2 治療的耐藥
人上皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER2）是乳腺癌靶向治療的一個(gè)重要分子靶標(biāo),。接近 15%-20% 的乳腺癌樣本高表達(dá) HER2，該受體可以激活下游信號(hào)通路,，改變轉(zhuǎn)錄和翻譯水平,，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移、凋亡抵抗,。因此,，HER2 是乳腺癌治療的一個(gè)常見(jiàn)靶點(diǎn)。
第一個(gè)獲批的抗 HER2 藥物是單克隆抗體—曲妥珠單抗（Trastuzumab）,，該抗體可以與 HER2 的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合,。基于其理論性作用機(jī)制,，曲妥珠單抗獲批后主要用于治療轉(zhuǎn)移性 HER2 陽(yáng)性乳腺癌,，還可以與化療結(jié)合使用。
NSABP B31 和 NCCTG N9831 臨床試驗(yàn)的對(duì)接分析結(jié)果顯示,，相比接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者,，接受曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療患者的無(wú)病生存期顯著延長(zhǎng)。另外,，其他多項(xiàng)研究也驗(yàn)證了曲妥珠單抗的臨床效益,。
然而,，一些患者在接受曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),。因此，研究人員開(kāi)始著手研究抗 HER2 治療的耐藥機(jī)制,。曲妥珠單抗是 HER2/HER2 同源二聚體化的有效抑制劑,，但不是異源二聚體化的有效抑制劑。
1. HER2 信號(hào)通路冗余造成耐藥
受體封閉不徹底可能是抗 HER2 耐藥的一種機(jī)制,。大量臨床前試驗(yàn)結(jié)果顯示,，HER2 通路的多點(diǎn)抑制可以改善抗 HER2 治療的效果。
CLEOPATRA 試驗(yàn)將 HER2 雙抑制（同源 / 異源二聚體）推到了 HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的最前線,。在該研究中,，乳腺癌患者隨機(jī)接受曲妥珠單抗 + 多西他賽（Pertuzumab）、曲妥珠單抗 + 多西他賽 + 帕妥珠單抗（Pertuzumab）治療,。
研究結(jié)果顯示,，相比曲妥珠單抗,，曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗治療可以顯著改善患者的生存期，總生存期延長(zhǎng) 16 個(gè)月,。該研究有力地證明：將 HER2 雙抑制與化療結(jié)合時(shí)轉(zhuǎn)移性癌癥治療的首選方案,。
NEOSPHERE 試驗(yàn)同樣驗(yàn)證了抗 HER2 雙抑制治療的臨床效益。在該研究中,，將 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分為四組,，標(biāo)準(zhǔn)化療 + 曲妥珠單抗、標(biāo)準(zhǔn)化療 + 帕妥珠單抗,、標(biāo)準(zhǔn)化療 + 曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗（雙抑制治療組）,、曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗。
結(jié)果顯示,，雙抑制治療組患者的完全緩解率是單抑制治療組（標(biāo)準(zhǔn)化療 + 曲妥珠單抗或帕妥珠單抗）的兩倍,。曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗治療組的完全緩解率接近 17%，表明著兩種靶向藥物在部分患者體內(nèi)通過(guò)阻斷 HER2 通路產(chǎn)生了抗腫瘤效果,。
NeoALTTO 試驗(yàn)將乳腺癌癌癥患者隨機(jī)分為 3 組：紫杉醇（Paclitaxel）+ 拉帕替尼（Lapatinib）,，紫杉醇 + 曲妥珠單抗，紫杉醇 + 帕拉提尼 + 曲妥珠單抗,。該試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果,，雙抑制治療組患者的完全緩解率是單治療組的兩倍。
TBCRC 006 試驗(yàn)將雌激素受體（ER）陽(yáng)性乳腺癌患者納入研究,，進(jìn)行為期 12 周的拉帕替尼 + 曲妥珠單抗 + 雌激素剝奪治療,。結(jié)果顯示，患者的完全緩解率僅為 27%,，與 NEOSPHERE 試驗(yàn)中靶向單治療組的結(jié)果相似,，表明有效的通路阻斷完全可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
當(dāng)然,，并不是所有臨床試驗(yàn)結(jié)果都支持上述結(jié)論：雙抑制治療優(yōu)于單抑制治療,。例如，ALTTO 試驗(yàn)將 8000 例 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分為三組：化療 + 曲妥珠單抗,、曲妥珠單抗 + 拉帕替尼,、化療 + 曲妥珠單抗 + 拉帕替尼。有趣的是,，三個(gè)不同治療組患者的完全緩解率并沒(méi)有顯著差異,。
然而，ExteNET 試驗(yàn)的研究結(jié)果卻又支持上述結(jié)論,，該研究將曲妥珠單抗治療后的乳腺癌患者隨機(jī)分為 2 組：來(lái)那替尼（Neratinib）和安慰劑,。ALTTO 試驗(yàn)和 ExteNET 試驗(yàn)結(jié)果相反，可能是因?yàn)榛颊呷巳夯蛩幬锓N類(lèi)差異,，或者說(shuō)來(lái)那替尼的藥效顯著優(yōu)于拉帕替尼,。
上述臨床靶向治療試驗(yàn)表明,，通路冗余是腫瘤耐藥的一種機(jī)制，有效的通路抑制仍可以提升藥效或降低耐藥性,。
2. ER 信號(hào)通路是 HER2 耐藥的一條規(guī)避通路
接近 50% 的 HER2 陽(yáng)性乳腺癌樣本雌激素受體（ER）表達(dá)陽(yáng)性,，這可能是腫瘤耐藥的另一種機(jī)制：規(guī)避通路。當(dāng)細(xì)胞 ER 表達(dá)陽(yáng)性時(shí),，即使其他信號(hào)通路受抑制,，信號(hào)仍可以經(jīng)由 ER 通路傳遞，最終產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄水平變化,。
有臨床試驗(yàn)表明,，ER 陽(yáng)性乳腺癌患者的完全緩解率明顯低于 ER 陰性患者。
TBCRC023 試驗(yàn)就驗(yàn)證了這種假設(shè),，該試驗(yàn)將 HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分為兩組：為期 12 周或?yàn)槠?14 周的拉帕替尼 + 曲妥珠單抗 + 雌激素剝奪治療（針對(duì) ER 陽(yáng)性患者）,。結(jié)果顯示，對(duì) ER 陽(yáng)性患者來(lái)說(shuō),，12 周治療組的完全緩解率僅為 9%,，而 24 周治療組的完全緩解率高達(dá) 33%。
不過(guò),，對(duì) ER 陰性患者來(lái)說(shuō),，兩種治療組間并無(wú)差異。這表明長(zhǎng)期靶向治療可能只對(duì) ER 陽(yáng)性患者有效,。盡管證據(jù)不足,，但是上述臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：ER 通路在 HER2 陽(yáng)性乳腺癌耐藥通路中起了重要作用。
3. PI3K 分子,、HER2 突變與再激活通路
第三種耐藥機(jī)制是通路再激活,，也就是將細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路的「剎車(chē)」拿掉。多項(xiàng)研究表明,，磷脂酰肌醇 -3- 激酶（PI3K）就是耐藥相關(guān)再激活通路的「剎車(chē)」,。與 PIK3CA 突變型相比，野生型 PIK3CA 癌癥患者的完全緩解率更高,。這表明 PI3K 通路激活可能會(huì)導(dǎo)致抗 HER2 治療耐藥,。
同樣,，HER2 突變也可以通過(guò)再激活通路產(chǎn)生耐藥,。在 TBCRC003 試驗(yàn)中，將原位 HER2 陽(yáng)性乳腺癌與治療后轉(zhuǎn)移的腫瘤病灶進(jìn)行活檢比較,，發(fā)現(xiàn)兩種組織的 HER2 突變率明顯不同,。這些研究有助于我們進(jìn)一步了解耐藥機(jī)制。
關(guān)于通路再激活,，PI3K 是一個(gè)十分有吸引力的治療靶點(diǎn),。因此,，HER2 治療并非預(yù)想中那么簡(jiǎn)單，需要將 HER2 陽(yáng)性乳腺癌劃分為不同亞型,，以便針對(duì)不同的類(lèi)型給出合適的治療方案,。
非小細(xì)胞肺癌酪氨酸激酶抑制劑的耐藥
肺癌的靶向治療耐藥主要有兩大類(lèi)，上皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥和間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥,。
1. EGFR 酪氨酸激酶抑制劑
埃羅替尼（Erlotinib）,、吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）是首批進(jìn)入非小細(xì)胞肺癌臨床治療的 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑,，EGFR 突變表型患者對(duì)這類(lèi)藥物的響應(yīng)很好,。但是，獲得性耐藥是 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑所面臨的一大難題,，什么措施可以延遲或克服這種耐藥,。
EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的耐藥的一個(gè)原因是 EGFR 靶點(diǎn)修飾，EGFR 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域出現(xiàn)二點(diǎn)突變（T790M）,。接近 60% 的埃羅替尼,、吉非替尼、阿法替尼耐藥肺癌患者樣本均有這種突變,，該突變是第一代和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑耐藥的主要原因,。
突變特異性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑是一類(lèi)新型的針對(duì) EGFR 突變的不可逆抑制劑。埃羅替尼,、吉非替尼,、阿法替尼主要靶向野生型 EGFR，突變特異性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑主要靶向激活性突變,，例如 T790M 突變,。目前已經(jīng)有兩種突變特異性抑制劑已經(jīng)接近進(jìn)入臨床，分別是 CO-1686（Rociletinib）和 AZD9291,。
近期 NEJM 刊登了一項(xiàng)研究,，該臨床試驗(yàn)納入了 46 位埃羅替尼、吉非替尼,、阿法替尼耐藥的肺癌患者,。研究結(jié)果顯示，T790M 陽(yáng)性患者對(duì) Rociletinib 的響應(yīng)率為 59%,。有趣的是,，對(duì)接受過(guò)一線治療的肺癌患者來(lái)說(shuō)，用靶向 T790M 的藥物進(jìn)行二線治療,，其響應(yīng)率接近 60%,、疾病控制率高達(dá) 90%。相反,，如果肺癌患者在一線治療中沒(méi)有出現(xiàn) T790M 突變,，其響應(yīng)率非常低,。
AZD9291 是另一種第三代不可逆突變特異性 EGFR 抑制劑。有研究報(bào)道,，T790M 陽(yáng)性癌癥患者對(duì) AZD9291 的響應(yīng)率接近 60%,，而 T790M 陰性癌癥患者對(duì) AZD9291 的響應(yīng)率非常低，這與上述 Rociletinib 的效果相同,。
2014 年有團(tuán)隊(duì)評(píng)估了不可逆二代抑制劑聯(lián)合阿法替尼（野生型 EGFR 靶向抑制劑）和西妥昔單抗（EGFR 單克隆抗體）對(duì)肺癌患者的治療效果,。該研究患者均為 EGFR 突變肺癌患者，在對(duì)第一代 EGFR 抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥后,，開(kāi)始接受阿法替尼和西妥昔單抗治療,。
結(jié)果顯示，肺癌患者的總體響應(yīng)率為 29%,，包括 T790M 陽(yáng)性和陰性患者,。該研究表明突變特異性 EGFR 抑制劑有希望成為 EGFR 突變肺癌患者的一線治療藥物，但是它們對(duì)進(jìn)展期的 T790M 陰性患者并無(wú)效果,。然而,，將突變特異性 EGFR 抑制劑與阿法替尼與西妥昔單抗聯(lián)合可能是該難題的解決方案之一。
如果第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑失敗了,，該怎么辦,？通常認(rèn)為靶向治療是有效的，但是即使是第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑,，也要考慮耐藥問(wèn)題,。
近期一項(xiàng)試驗(yàn)納入了 12 位 T790M 陽(yáng)性癌癥患者，旨在評(píng)估 Rociletinib 的藥效,。結(jié)果顯示,，在 Rociletinib 治療過(guò)程中有 6 位患者臨床獲益明顯，但是后期響應(yīng)率降低,、T790M 消失,。換句話說(shuō)，在治療過(guò)程中患者腫瘤 T790M 突變中的等位基因丟失,，該突變正是第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑耐藥的主要原因,。
同樣，2015 年另一項(xiàng)試驗(yàn)也研究了 AZD9291 的獲得性耐藥,。該研究共納入 15 位 T790M 陽(yáng)性 EGFR 突變肺癌患者,，在接受 AZD9291 治療后出現(xiàn)耐藥。根據(jù)耐藥機(jī)制可以劃分為三類(lèi)：6 位患者出現(xiàn) C797S 突變（EGFR 激酶結(jié)構(gòu)域的另一個(gè)突變）,；5 位患者出現(xiàn) T790M 突變但 C797S 突變陰性,；4 位患者丟失 T790M 等位基因,。
該研究表明,，盡管突變特異性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑有希望成為 EGFR 突變肺癌患者的一線治療藥物,，但是我們需要注意該如何應(yīng)對(duì)其耐藥性的出現(xiàn)。
2. ALK 酪氨酸激酶抑制劑
非小細(xì)胞肺癌的另一類(lèi)靶向藥物是間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（ALK TKIs）,?？诉蛱婺幔–rizotinib）是 FDA 批準(zhǔn)的一種 ALK 抑制劑，主要用于治療轉(zhuǎn)移性 ALK 重排肺癌患者,。肺癌患者對(duì)克唑替尼的響應(yīng)性很好,，但是會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，特別是 EGFR 突變肺癌患者,。
對(duì) EGFR 突變肺癌患者來(lái)說(shuō),，接近 50%-60% 患者會(huì)出現(xiàn) T790M 介導(dǎo)的耐藥。然而,，僅有不到 30% 的 ALK 重排肺癌患者會(huì)出現(xiàn) ALK 激酶結(jié)構(gòu)域二點(diǎn)突變,，最終造成克唑替尼耐藥。此外,，ALK 酪氨酸激酶抑制劑耐藥的誘發(fā)突變種類(lèi)很多,，ALK 結(jié)構(gòu)域的任何位點(diǎn)均可能發(fā)生突變。
目前,，針對(duì)克唑替尼耐藥已經(jīng)出現(xiàn)了多種應(yīng)對(duì)策略,，例如第二代 ALK 抑制劑、ALK 抑制劑與 HSP-90 抑制劑聯(lián)合,、ALK 酪氨酸激酶抑制劑與化療聯(lián)合,。目前，已經(jīng)有兩種第二代 ALK 抑制劑,，LDK378（Ceritinib 色瑞替尼）和 Alectinib,。
近期一項(xiàng)研究評(píng)估了色瑞替尼對(duì) ALK 重排肺癌患者的治療效果?？诉蛱婺嶂委煼伟┗颊邔?duì)色瑞替尼的響應(yīng)率為 56%,，未接受克唑替尼治療肺癌患者對(duì)色瑞替尼的響應(yīng)率為 58%?？梢?jiàn),，克唑替尼耐藥的肺癌患者對(duì)第二代 ALK 抑制劑有很好的響應(yīng)。
Alectinib 是接近臨床 ALK 重排肺癌治療的第二代 ALK 抑制劑,。近期有研究納入了 47 位接受過(guò)克唑替尼治療的 ALK 陽(yáng)性肺癌患者,，他們對(duì) Alectinib 的總體響應(yīng)率接近 55%，這與上述研究中色瑞替尼的響應(yīng)率相同,。
除了第二代 ALK 抑制劑外,，熱激蛋白 90（HSP90）也是應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥的一個(gè)治療策略。HSP90 是一種可以穩(wěn)定致癌蛋白（例如 ALK 融合蛋白和 EGFR）的蛋白質(zhì)。體外研究發(fā)現(xiàn),，克唑替尼耐藥細(xì)胞對(duì) HSP90 抑制劑治療十分敏感,，表明 HSP90 可能是應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥的一個(gè)突破口。
此外,，該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)克唑替尼耐藥的 ALK 重排肺癌患者,，在接受一個(gè)周期 HSP90 抑制劑（Ganetespib）治療后，表現(xiàn)出很好的臨床反應(yīng),。目前,，有多項(xiàng)研究正在評(píng)估 ALK 抑制劑聯(lián)合 HSP90 抑制劑對(duì)肺癌患者的治療效果，這將有助于了解 HSP90 抑制劑緩解克唑替尼耐藥的作用機(jī)制,。
ALK 酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療是另一種應(yīng)對(duì)克唑替尼耐藥的治療方案,。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比其他亞型的轉(zhuǎn)移性肺癌患者,，培美曲賽治療可以顯著改善 ALK 重排肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期,。不過(guò)，該臨床反應(yīng)的分子作用機(jī)制并不明確,。
總之,，靶向治療藥物的發(fā)展已經(jīng)徹底改變了肺癌患者的治療方式。目前,，這些藥物主要用于轉(zhuǎn)移性肺癌治療,，在乳腺癌領(lǐng)域的研究明顯滯后。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌抗 EGFR 治療的耐藥
EGFR 通路在多種腫瘤發(fā)展中起了重要作用,。研究發(fā)現(xiàn),，結(jié)直腸癌 EGFR 下游的多個(gè)突變可以抑制單抗和酪氨酸激酶抑制劑藥物的信號(hào)激活。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的 EGFR 抑制劑的研發(fā)歷程顯示,，EGFR 通路突變是一個(gè)治療靶點(diǎn),。例如，2013 年 FDA 批準(zhǔn)了結(jié)直腸癌患者的 RAS 測(cè)試,?；仡櫩?EGFR 抑制劑的研究數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)對(duì) RAS 野生型結(jié)直腸癌患者來(lái)說(shuō),，EGFR 抑制劑（例如 Panitumumab 帕尼單抗）+ 傳統(tǒng)化療（例如奧沙利鉑 Oxaliplatin）可以顯著改善患者的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期,。如果換做西妥昔單抗，效果可能會(huì)更好,。
KRAS 外顯子 2 野生型患者的總生存率風(fēng)險(xiǎn)比為 0.75,，KRAS 外顯子 2 野生型 +RAS 基因突變患者的總生存率風(fēng)險(xiǎn)比為 0.69。很明顯,，KRAS 或 NRAS 基因突變患者并不能從抗 EGFR 治療中獲益,。
1. 遺傳性突變與抗 EGFR 耐藥
多基因突變是抗 EGFR 治療耐藥的驅(qū)動(dòng)因素,，同樣是先天性耐藥和獲得性耐藥機(jī)制重疊的關(guān)鍵部分。首先關(guān)于初治患者的先天性耐藥,，最常見(jiàn)的單基因突變包括 KRAS (30%),、NRAS (7%) 和 BRAF (7%)。接近 10%-15% 患者出現(xiàn) KRAS+PIK3CA 或 BRAF+PIK3CA 雙突變,，10% 患者出現(xiàn) PIK3CA 或 PTEN 突變,。
同樣,，接近 12% 的先天性耐藥患者源于非遺傳性機(jī)制,。在抗 EGFR 治療時(shí)，接近 15% 的患者出現(xiàn)先天性反應(yīng),。理論上,，當(dāng)一個(gè)患者接受 EGFR 抑制劑治療時(shí)，僅有 15% 的患者有藥物響應(yīng),。很明顯,，如果與化療結(jié)合，這個(gè)響應(yīng)比例會(huì)更高,。
何為獲得性耐藥,？先前對(duì)抗 EGFR 抑制劑響應(yīng)的患者，現(xiàn)在不響應(yīng)了,。這種耐藥的主要機(jī)制是 RAS 突變（例如,，KRAS、NRAS）,。BRAF 突變同樣是獲得性耐藥的原因（7%）,，此外，RAS 通路和 PIK3 通路雙突變也是獲得性耐藥的原因（12%）,。
有趣的是,，在西妥昔單抗或帕尼單抗治療后，獲得性耐藥患者的 HER2 或 MET 高表達(dá)比例明顯升高,，接近 10%-12%,。與先天性耐藥相同，接近 12% 的獲得性耐藥患者發(fā)病源于非遺傳性機(jī)制,。注意,，對(duì)抗 EGFR 抑制劑先天性耐藥的患者，其 KRAS 外顯子 2 通常發(fā)生了突變,。
同樣,，對(duì)抗 EGFR 抑制劑獲得性耐藥的患者，其 KRAS 外顯子 2 也發(fā)生了突變,，他們的突變頻率遠(yuǎn)高于先天性耐藥患者,。Johns Hopkins 團(tuán)隊(duì)研究抗 EGFR 抑制劑治療前,、中、治療后 RAS 和 PIK3 信號(hào)通路的突變情況,，結(jié)果顯示下游效應(yīng)器 KRAS 和 BRAF 均發(fā)生了突變,，KRAS 的多個(gè)外顯子也發(fā)生了突變。
另一個(gè)團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),，在西妥昔單抗治療過(guò)程中多個(gè)基因的突變頻率均有升高,。該研究共納入 37 位患者，接近 81% 進(jìn)展期患者的活檢組織發(fā)生了基因突變,。有趣的是,，接近 33% 患者的活檢組織發(fā)生了多基因突變（2-5 個(gè)），表明獲得性耐藥發(fā)生涉及了多個(gè)基因,。
最常見(jiàn)的突變基因是 RAS 基因,，以及 PIK3CA、BRAF 和 EGFR 基因,。如果檢測(cè)患者治療前的活檢組織,，24% 的患者存在不同程度的突變。另一點(diǎn)需要注意的是,，在治療過(guò)程中患者突變等位基因的比例顯著升高,。抗 EGFR 治療一旦停止,，基因突變頻率就降低到檢測(cè)水平以下了,。
2. 腫瘤微環(huán)境與抗 EGFR 耐藥
除了前面提到的遺傳性突變外，腫瘤微環(huán)境的配體過(guò)表達(dá)也是耐藥原因之一,，例如雙調(diào)蛋白（amphiregulin）,、上皮調(diào)節(jié)蛋白（epiregulin）、調(diào)節(jié)蛋白（heregulin）,、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -alpha（TGF-alpha）,。通過(guò)檢測(cè)這些分子的表達(dá)量，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)治療的響應(yīng),。
Khambata-Ford 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，相比其他患者，上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白過(guò)表達(dá)結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗的反應(yīng)更好,。Tabernero 團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，上皮調(diào)節(jié)蛋白過(guò)表達(dá)患者對(duì)西妥昔單抗的治療響應(yīng)更好，而 TGF-alpha 上調(diào)與西妥昔單抗治療耐藥相關(guān),。另一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，將細(xì)胞暴露于 TGF-alpha 環(huán)境，細(xì)胞的耐藥性會(huì)顯著升高,。
除了突變和配體外,，EGFR 抑制劑的治療響應(yīng)同樣受內(nèi)在分子亞型的影響,。De Sousa 團(tuán)隊(duì)對(duì)上皮性結(jié)直腸癌和間質(zhì)性結(jié)直腸癌進(jìn)行了對(duì)比研究。結(jié)果顯示,，對(duì)野生型 RAS 腫瘤來(lái)說(shuō),，只有上皮性結(jié)直腸癌患者對(duì)西妥昔單抗有很好的響應(yīng)，而間質(zhì)性患者對(duì)西妥昔單抗無(wú)響應(yīng),。
3. 抗 EGFR 耐藥的應(yīng)對(duì)方案
根據(jù)這些信息,，可以制定多種有效的結(jié)直腸癌治療方案，例如新型單克隆抗體的 EGFR 抑制,、單克隆抗體與激酶抑制劑的聯(lián)合使用,、HER 受體家族和其他信號(hào)通路抑制劑的聯(lián)合使用。
通過(guò)靶向激酶的胞外域和胞內(nèi)域,，可以實(shí)現(xiàn)受體的雙抑制,。澳大利亞的科研團(tuán)隊(duì)評(píng)價(jià)了西妥昔單抗和埃羅替尼對(duì) EGFR 陰性和化療耐藥的治療效果,。結(jié)果顯示,，野生型 RAS 患者的治療響應(yīng)率為 41%，平均無(wú)進(jìn)展生存期為 5.6 月,。HERACLES 試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),，西妥昔單抗或帕尼單抗耐藥患者的 HER2 過(guò)表達(dá)。在曲妥珠單抗和拉帕替尼治療時(shí),，該類(lèi)型患者的總響應(yīng)率高達(dá) 34%,。
Sym004 是一種新型化合物（兩種嵌合抗體的混合物），可以與 EGFR 的不同抗原表位結(jié)合,。Sym004 與受體結(jié)合可以生成一種大分子量的化合物,，從而下調(diào)受體的活性水平,。研究數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)細(xì)胞暴露于高濃度配體環(huán)境時(shí),，相比西妥昔單抗,，細(xì)胞對(duì) Sym004 更為敏感。
另一種治療策略是 EGFR 抑制劑激活 - 停藥治療,、二線化療,、EGFR 抑制劑再治療。這種治療方案的前提是腫瘤患者對(duì)抗 EGFR 治療的耐藥性會(huì)在停藥后降低,。這種治療的理論基礎(chǔ)是,，治療初期大部分腫瘤細(xì)胞都是野生型細(xì)胞，所以腫瘤對(duì)治療非常敏感,。
在 EGFR 抑制劑治療過(guò)程中,，細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)一些耐藥性突變,。在治療后期，腫瘤已成成為完全耐藥表型,。因此,，如果 EGFR 抑制劑治療停止，腫瘤可能會(huì)回到治療初期的狀態(tài),。這為腫瘤激活治療提供了理論基礎(chǔ),，目前有兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)價(jià) EGFR 抑制劑激活治療對(duì)癌癥患者的效果。
