據(jù)悉，該發(fā)現(xiàn)破解了一個重要的科學難題，為治療痛風,、敗血癥和家族性地中海熱等免疫疾病提供了理論指導,，同時也開辟了一個全新的細胞炎性壞死研究領域。
重要
了解細胞炎性壞死的分子機制,，對自身性炎癥或自身免疫性疾病的治療非常重要
邵峰介紹,，在成年人的身體里，每天大約有500億—700億個細胞死亡,，大部分是細胞主動“自殺”,。這種細胞“自殺”有助于人類去除機體內已完成正常生理功能、不再需要的細胞,，控制癌細胞繁殖或其它已發(fā)生功能紊亂的細胞,。同時，細胞“自殺”也是清除各種微生物病原體感染的重要手段,。
“細胞‘自殺’有幾種,，其中非常重要的一類叫細胞炎性壞死（學名為細胞‘焦亡’）?！鄙鄯逭f,，這種細胞死亡可以激活強烈的炎癥反應，外在癥狀包括發(fā)燒,、紅腫,、疼痛等。
“細胞炎性壞死和發(fā)炎在人類身體對抗感染的過程中發(fā)揮著非常關鍵的作用,。想象一下,，細胞是一個‘小房子’，病原體躲進‘小房子’,，在里面復制,、繁殖，最終可能導致細胞和機體功能紊亂,、感染疾病,。在這種情況下，最好的辦法就是把‘小房子’炸開,，讓病原體暴露出來,，同時釋放信號招募、激活身體免疫系統(tǒng)的其它吞噬細胞,，來消滅病原體,。”邵峰說,，細胞炎性壞死正是“炸開”被病原體入侵的細胞“小房子”,，并激活免疫系統(tǒng)的有效方法,。
“但是，細胞炎性壞死是一把雙刃劍,?！鄙鄯褰忉專斎梭w中由于遺傳突變發(fā)生不正常的細胞炎性壞死時,，會導致諸如痛風等多種自身性炎癥或自身免疫性疾病,。同時，過度細胞炎性壞死也是細菌感染導致內毒素休克和敗血癥的最本質原因,?！耙虼耍私饧毎仔詨乃赖姆肿訖C制,，對這些疾病的治療非常重要,。”
去年有研究報道表明,，HIV（人類免疫缺陷病毒）感染和艾滋病的發(fā)生也和細胞炎性壞死密切相關,。“如果這一研究被證明是正確的,，那么就可能為避免HIV感染和治療艾滋病提供新思路,。”邵峰說,。
揭秘
通過對近2.2萬個基因的系統(tǒng)篩查,，終于抓獲細胞炎性壞死的“殺手”
“只有在分子水平上了解細胞炎性壞死的發(fā)生過程，才能有針對性地開發(fā)藥物,?！鄙鄯褰榻B，自20世紀90年代以來,，細胞炎性壞死就是國際生命科學領域的熱門課題,，目前全球多個頂尖實驗室的科學家都在破譯細胞炎性壞死的密碼。遺憾的是,，至今科學界對其發(fā)生的分子機制知之甚少,。
“在機體細胞的內部，存在識別病原感染的觸覺,、聽覺和視覺系統(tǒng),，這些系統(tǒng)在感知病原體侵入后，可以激活一類被稱為‘半胱天冬酶’的蛋白酶（caspase）,?！鄙鄯逭f，這些蛋白酶類似于蛋白質“剪刀”,，其主要功能是剪切其它蛋白質,。此前的研究表明,，細胞炎性壞死主要由兩把這樣的“剪刀”完成,，其中一把“剪刀”——caspase—1早在上世紀90年代初就被科學家們發(fā)現(xiàn),，它接收來自天然免疫系統(tǒng)在感知各種不同病原體后發(fā)出的多種指令；而另一把“剪刀”——caspase—4則通過直接識別細菌內毒素分子,，專門負責感知病原細菌的感染,，是控制內毒素休克和細菌敗血癥等嚴重疾病發(fā)生的關鍵因子?！?0多年來科學家并不清楚,，這些‘剪刀’究竟是通過剪切什么樣的蛋白質，來啟動炎性壞死發(fā)生的,?！?/p>
6年前，邵峰實驗室開始聚焦這一國際熱門領域,。他帶領博士研究生石建金和博士后趙越等研究人員,，在北生所基因中心和高通量測序中心多位同仁的幫助下，通過最新的基因組編輯技術,，對人類基因組中的近2.2萬個基因進行徹底的系統(tǒng)篩選,，最終發(fā)現(xiàn)了一個在細胞炎性壞死中發(fā)揮關鍵作用的蛋白質GSDMD。研究表明,，在細胞中去除該蛋白質,，細胞便不能再發(fā)生炎性壞死。
“更重要的是,，我們發(fā)現(xiàn)這個蛋白就是引發(fā)細胞炎性壞死的直接‘殺手’,。”邵峰告訴記者,，在正常情況下,，GSDMD蛋白質會被自身攜帶的“枷鎖”鎖住，處于沒有活性的休眠狀態(tài),；當caspase被激活后,，就會在GSDMD蛋白質的中間區(qū)域進行特異性的剪切，剪掉束縛它的“枷鎖”,，被解放的“殺手”自己即可直接執(zhí)行細胞炎性壞死——讓細胞膜發(fā)生破裂而死亡,。
