復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院（IBS）藍(lán)斐教授實(shí)驗(yàn)室和施揚(yáng)教授－石雨江教授實(shí)驗(yàn)室合作取得的這一最前沿的新發(fā)現(xiàn),，于4月7日被全世界最權(quán)威的三大學(xué)術(shù)雜志之一的Cell雜志刊發(fā),。
上述研究發(fā)現(xiàn),，在癌細(xì)胞中，染色質(zhì)中的增強(qiáng)子失控,，會過度強(qiáng)化附近癌基因的活性,，導(dǎo)致細(xì)胞異常甚至癌變,。研究同時發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)在該區(qū)域的蛋白質(zhì)RACK7和去甲基化酶KDM5C可以限制此類增強(qiáng)子的活性,，使基因表達(dá)保持在正常范圍,，從而抑制癌變。
基因突變并非生物體性狀改變唯一原因
半個多世紀(jì)前,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了DNA（脫氧核糖核酸）作為細(xì)胞中主要遺傳物質(zhì)的基礎(chǔ),，開啟了分子生物學(xué)的時代。DNA上攜帶著遺傳信息的片段,，通常被稱為基因,。
在漫長的進(jìn)化過程中,，DNA序列發(fā)生著緩慢的變異以適應(yīng)著環(huán)境的變化,。在很長一段時間里，學(xué)界依據(jù)達(dá)爾文的學(xué)說,，認(rèn)為生物體的性狀改變是由于基因突變和自然選擇造成的,，這樣的改變劇烈且不可逆轉(zhuǎn)。
然而,，真實(shí)情況下,，生物體適應(yīng)外部環(huán)境的速度遠(yuǎn)高于基因突變速度，這說明很多生物學(xué)現(xiàn)象的變化速率遠(yuǎn)高于DNA的變化頻率,，僅靠DNA序列本身無法完全應(yīng)付外部環(huán)境變化,。
事實(shí)上，作為遺傳物質(zhì)載體的染色質(zhì)上還有另一種物質(zhì)——組蛋白,。組蛋白纏繞著DNA鏈,，支撐和保護(hù)著DNA。它們在穩(wěn)固基因組的同時,，也調(diào)控著基因的表達(dá)：通過改變相關(guān)因子的活性來改變DNA信號的釋放,，控制遺傳數(shù)據(jù)庫的輸出，進(jìn)而調(diào)控生物體的外在性狀,。
過去,，學(xué)界普遍認(rèn)為，組蛋白的作用就是穩(wěn)定DNA,，不具太多研究價值,。直到上世紀(jì)90年代末，研究者發(fā)現(xiàn)組蛋白上的化學(xué)修飾可能具備開關(guān)功能,，能夠控制基因的活性,，組蛋白修飾的重要性才因此被確定。
為基因活性找到調(diào)控“開關(guān)”
藍(lán)斐教授研究團(tuán)隊(duì)和施揚(yáng)教授-石雨江教授研究團(tuán)隊(duì)的此次發(fā)現(xiàn),，就好比在組蛋白上為基因活性找到了一個調(diào)控“開關(guān)”,。
組蛋白甲基化是一種普遍而關(guān)鍵的修飾形式，它的功能就像是為DNA“貼標(biāo)簽”，來告訴基因組一段段特定的DNA序列如何編碼,、有什么作用,。此次研究的對象——發(fā)生在組蛋白H3第4位賴氨酸（H3K4）上的甲基化，就是用來標(biāo)記該區(qū)段DNA活性的,。該賴氨酸可出現(xiàn)多種甲基化狀態(tài),，一般認(rèn)為其高甲基化態(tài)（H3K4me3）出現(xiàn)在基因的起始區(qū)，而低甲基化態(tài)（H3K4me1）則標(biāo)記著增強(qiáng)子區(qū),。增強(qiáng)子雖然本身不是基因,，但是對附近基因活性調(diào)節(jié)至關(guān)重要，增強(qiáng)子失控可直接導(dǎo)致其附近基因活性失控,。
復(fù)旦大學(xué)的這項(xiàng)研究意外的發(fā)現(xiàn),，H3K4me3也能發(fā)生在增強(qiáng)子區(qū)，標(biāo)記著增強(qiáng)子的過度活化狀態(tài),，并增強(qiáng)附近的癌基因活性和細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力,，易造成癌變。研究組順藤摸瓜,，找到了一種名為RACK7的蛋白質(zhì),，它可以吸引名為KDM5C的組蛋白去甲基化酶，將原本的高甲基化狀態(tài)轉(zhuǎn)化成低甲基化狀態(tài),，使周圍的基因表達(dá)保持在正常范圍,，從而阻止細(xì)胞癌變。
增強(qiáng)子活性調(diào)控機(jī)制可應(yīng)用于癌癥治療
據(jù)藍(lán)斐介紹,，這項(xiàng)研究早在2011年就已啟動,，起初進(jìn)展并不順利，“這個RACK7蛋白像是藏于通幽曲徑之中,，我們知道那背后是壯麗的奇景,，但始終不能得窺門徑”。直到2014年初,，本論文的共同第一作者生物醫(yī)學(xué)研究院博士后沈宏杰和博士生徐文綺意外地發(fā)現(xiàn)“增強(qiáng)子過度活化態(tài)”并證明其與RACK7之間存在關(guān)聯(lián),，這才“摸準(zhǔn)了脈”，之后的研究也水到渠成,。
實(shí)際上,，由于改變增強(qiáng)子活性比改變基因序列更容易實(shí)現(xiàn)，因此具備極大的應(yīng)用前景,，它已成為近年來表觀遺傳領(lǐng)域的一項(xiàng)研究熱點(diǎn),。只是在這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)以前，學(xué)界未意識到H3K4的甲基化動態(tài)變化發(fā)生在增強(qiáng)子上,，因而并未發(fā)現(xiàn)該調(diào)控的具體機(jī)制,。
值得一提的是,，復(fù)旦、哈佛雙聘教授施揚(yáng)正是組蛋白去甲基化領(lǐng)域的奠基人和開拓者之一,。早在2004－2007年間,，他與當(dāng)時還在其實(shí)驗(yàn)室開展研究的石雨江博士后和藍(lán)斐博士在國際上發(fā)現(xiàn)了首例組蛋白去甲基化酶LSD1和其它多類去甲基化酶，包括本項(xiàng)研究涉及到的KDM5C,。去甲基化酶的發(fā)現(xiàn),，不僅證明了組蛋白甲基化是可逆的，也為甲基化修飾參與基因活性的動態(tài)調(diào)控奠定了理論基礎(chǔ),。
12年后,，藍(lán)斐教授研究團(tuán)隊(duì)和施揚(yáng)教授-石雨江教授研究團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，又將該領(lǐng)域的研究向前推進(jìn)了一步,。藍(lán)斐笑言：“那時候只知道組蛋白甲基化是基因組上的‘標(biāo)簽’,，‘標(biāo)簽’可貼上也可以撕去，但是很多‘標(biāo)簽’的具體功能并不清楚,。通過這些年的積累,，已經(jīng)知道越來越多的‘標(biāo)簽’是在做什么的,，還知道是哪些因子在什么情況下在‘貼’和‘撕’它們的了,。”
這項(xiàng)發(fā)現(xiàn),，不僅發(fā)現(xiàn)了表觀遺傳修飾對基因組信息進(jìn)行自我調(diào)節(jié)的新規(guī)律,、提出了“增強(qiáng)子過度活化態(tài)”理論，更重要的是它潛在的醫(yī)療價值：很多癌癥病例中存在RACK7和KDM5C突變現(xiàn)象,，無法對增強(qiáng)子活性進(jìn)行限制,，使得本應(yīng)保持低活性的基因異常活化,。如今這一機(jī)制被揭示,，不僅對癌癥發(fā)生提供了一種新的理論解釋，更可為癌癥的個性化治療提供新的藥物靶點(diǎn)和治療思路,。
