近期生物藥領(lǐng)域風(fēng)起云涌，Venclexta,、Atezolizumab等多個新型靶向藥物取得突破性進(jìn)展,。這讓我們再一次意識到,，技術(shù)創(chuàng)新對于生物藥開發(fā)的重要性。筆者在近期參加一些抗體/精準(zhǔn)醫(yī)療峰會時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)界和市場都在關(guān)注著靶向藥物,、特別是抗體藥方向的新型藥物種類,。因此我們撰寫了《抗體藥物·遇見未來系列》報告，向大家介紹雙特異性抗體,、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等新一代的抗體藥發(fā)展概況,。本篇報告為系列一——“雙特異性抗體，1+1>2的腫瘤治療新貴”,。雙特異性抗體是一種療效遠(yuǎn)超普通抗體的新型靶向藥物,，巨頭持續(xù)加碼和新藥不斷上市促進(jìn)行業(yè)景氣度不斷上升；而國內(nèi)仍處發(fā)展初期,，走在最前的武漢友芝友的產(chǎn)品臨床試驗申請正在評審中（2016.04.14）,，行業(yè)將迎來小高峰。建議關(guān)注成熟型公司的投資研發(fā)動態(tài)和創(chuàng)新生物技術(shù)企業(yè)的進(jìn)展,，如恒瑞醫(yī)藥,、麗珠集團(tuán)等。

雙特異性抗體：“雙管齊下”治療腫瘤,、炎癥等的抗體界新貴,。雙特異性抗體（bispecific antibody, BsAb）是新型的第二代抗體，擁有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn),，可以同時與靶細(xì)胞和功能細(xì)胞（一般為T細(xì)胞）相互作用,，進(jìn)而增強(qiáng)對靶細(xì)胞的殺傷作用。BsAb以三功能抗體（Triomab）和雙特異性T細(xì)胞銜接器（Bispeific T cell Engager,，BiTE）為代表,，與普通抗體相比具備更強(qiáng)特異性、引導(dǎo)T細(xì)胞殺傷腫瘤和降低脫靶毒性等顯著優(yōu)勢,，目前已經(jīng)在腫瘤和炎癥等相關(guān)疾病中應(yīng)用,。數(shù)據(jù)顯示，BsAb殺傷腫瘤效果是普通抗體的100-1,000倍,；用量最低可降為普通抗體的1/2,000,，在藥效和價格上比一般抗體更具競爭優(yōu)勢。更令人驚喜的是,，BsAb通過技術(shù)改進(jìn)進(jìn)一步地提高了治療效果,、成藥穩(wěn)定性等，有效保證了臨床效果,，實現(xiàn)了FDA批件零的突破,。Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）在2014年年底已經(jīng)正式在美國上市。此外，仍有10余個雙特異性抗體正在開展臨床試驗,?？梢灶A(yù)見，未來10年將是雙特異性抗體發(fā)展的黃金時期,，不斷上市的產(chǎn)品和持續(xù)證實的臨床效果將持續(xù)吸引產(chǎn)業(yè)界和投資界的關(guān)注,。

為什么關(guān)注雙特異性抗體領(lǐng)域？（1）兩產(chǎn)品成功上市,，證明雙特異性抗體臨床應(yīng)用的可行性,。Trion Pharma公司的Catumaxomab和Amgen公司的Blinatumomab在臨床試驗中表現(xiàn)優(yōu)秀。Catumaxomab 治療惡性胸腔積液的臨床結(jié)果顯示有癥狀的患者能顯著減少為原來的1/2左右,。Blinatumomab針對B細(xì)胞ALL的臨床Ⅱ期結(jié)果顯示81個病人（43%,，81/189）注射兩次后達(dá)到完全緩解。兩產(chǎn)品相繼在藥品審批極其嚴(yán)格的歐盟EMA和美國FDA通過審批順利上市,，有利地證明了BsAb是一種行之有效的抗體藥物,。（2）抗體藥物趨勢性方向，多個公司不斷投資巨額布局并推進(jìn)臨床試驗,。雙特異性抗體是目前最為令人矚目的抗體藥研發(fā)方向。截止2015年有25個在臨床試驗階段的BsAb,，并且2014年起強(qiáng)生,、羅氏、賽諾菲等公司通過資本運(yùn)作不斷加碼該領(lǐng)域,，總投資額接近40億美元,，充分表明制藥巨頭們看好該領(lǐng)域的發(fā)展前景和潛在價值。（3）癌癥治療利器,，著力腫瘤療法大市場,。BsAb在腫瘤治療中顯示出巨大潛力，目前公布的臨床試驗結(jié)果達(dá)到完全緩解療效,，未來有望成為對應(yīng)適應(yīng)癥的一線療法,，在腫瘤藥物市場中分一杯羹。（4）Blinatumomab的快速審批刺激雙特異性藥物領(lǐng)域研發(fā)熱情,，加速行業(yè)發(fā)展,。Blinatumomab審查僅2月就獲批上市，遠(yuǎn)超F(xiàn)DA藥物平均審批周期（1年以上）,，相當(dāng)于延長了生物藥的專利保護(hù)時間,。這對于藥企來說是難以抗拒的誘惑，我們認(rèn)為這將大大刺激雙特異性藥物領(lǐng)域研發(fā)熱情,，加速行業(yè)發(fā)展,。

他山之石：價值11.6億美元的雙抗平臺——Micromet公司和它的Blinatumomab。Micromet公司是BiTE技術(shù)的領(lǐng)導(dǎo)者,，代表產(chǎn)品包括MT103（Blinatumomab）和MT201,，2012年分別處于臨床Ⅱ期（Ph-B細(xì)胞ALL）和臨床Ⅰ期（轉(zhuǎn)移性激素非依賴性前列腺癌）,。2003年公司登陸納斯達(dá)克，2012年被Amgen以11.6億美元收購,，溢價率達(dá)到133%,。公司成功開發(fā)了FDA同類首個上市的明星產(chǎn)品Blinatumomab，成熟技術(shù)+有效靶點(diǎn)選擇促使Blinatumomab成為FDA首個批準(zhǔn)上市的雙特異性抗體,，且目前適應(yīng)癥仍在不斷拓展,，潛在市場空間不斷上升，一舉幫助Amgen奪得雙特異性抗體霸主地位,。

國內(nèi)雙特異性抗體市場：玩家少,，市場大，未來空間廣,。目前國內(nèi)雙特異性抗體領(lǐng)域仍處于萌發(fā)期,，產(chǎn)品處于臨床前狀態(tài)；參與企業(yè)也比較少,，先頭部隊包括麗珠集團(tuán),、信達(dá)生物、武漢友芝友和博生吉,。（1）麗珠集團(tuán)：投資300萬美元認(rèn)購AbCyte 40%股份,，進(jìn)軍雙特異性抗體領(lǐng)域。2016年2月公司投資300萬美元認(rèn)購美國 AbCyte 公司發(fā)行的3千萬股A輪優(yōu)先股,，用于針對多種腫瘤適應(yīng)癥的單功能或雙功能抗體和細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā),。（2）信達(dá)生物：牽手禮來和Adimab，有望打造國內(nèi)首個上市雙特異性抗體,。信達(dá)生物是國內(nèi)較為罕有的高端制藥企業(yè),，布局腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、代謝病等重病領(lǐng)域,，已有產(chǎn)品IBI301 進(jìn)入臨床Ⅰ期。公司已和Adimab公司,、禮來達(dá)成合作協(xié)議,，開發(fā)包括IBI302 在內(nèi)的雙特異性抗體。IBI302 主要針對實體瘤及代謝性相關(guān)疾病,，其中一個靶點(diǎn)為信達(dá)自主研發(fā)的PD-1,。信達(dá)和Adimab公司、禮來的合作能夠在技術(shù)研發(fā)和臨床試驗中取長補(bǔ)短,，快速推進(jìn)IBI302 研發(fā)進(jìn)展,，有望打造國內(nèi)首個雙特異性抗體上市藥物。（3）武漢友芝友：院士領(lǐng)銜+制藥巨頭研發(fā)高管參與，專注雙特異性抗體治療腫瘤,。公司具備國際化的抗體藥物研發(fā)能力,，核心團(tuán)隊由中國個體化醫(yī)療奠基人周宏灝院士以及曾在中美冠科生物、輝瑞等任職的周鵬飛博士帶領(lǐng),。目前有8個在研的雙特異性抗體藥物,，其中針對乳腺癌的HER2/CD3抗體已完成成藥性研究和中試工藝研發(fā)，臨床試驗申請正在評審（2016.04.14）,。（4）博生吉：與資本共舞,，細(xì)胞療法為主的創(chuàng)新藥企。博生吉已經(jīng)和安科生物合作開發(fā)腫瘤細(xì)胞療法,。在雙特異性抗體方面,，博生吉研發(fā)的針對多發(fā)性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE在細(xì)胞水平上展現(xiàn)了骨髓瘤細(xì)胞的殺傷作用。我們認(rèn)為雙特異性抗體正是下一個腫瘤療法的風(fēng)口之一,，CAR-T的今天就是BsAb的明天,，巨頭高投入和產(chǎn)品技術(shù)的成熟也將推動著行業(yè)進(jìn)入黃金時期。而在這樣的大背景下,，國內(nèi)的雙特異性抗體領(lǐng)域存在巨大的機(jī)會,；而領(lǐng)域中具備成熟的研發(fā)能力和產(chǎn)品線的綜合性抗體藥企業(yè)以及具備行業(yè)先發(fā)優(yōu)勢的企業(yè)必將走在前端。

投資建議：從國外2014年起強(qiáng)生,、羅氏,、賽諾菲等制藥巨頭不斷加碼雙特異性抗體領(lǐng)域可以看到，國內(nèi)A股大型醫(yī)藥公司逐漸開始參與雙特異性抗體藥物研發(fā)將成為必然,，未來3-5年內(nèi)國內(nèi)雙特異性抗體領(lǐng)域逐步開始發(fā)展是大概率事件。建議關(guān)注成熟型生物藥公司的投資研發(fā)動態(tài)和創(chuàng)新生物技術(shù)企業(yè)的進(jìn)展,。重點(diǎn)推薦公司：（1）恒瑞醫(yī)藥：國內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭,，具備國際接軌的研發(fā)能力，致力于雙特異性抗體等BIC/FIC項目研發(fā),。（2）麗珠集團(tuán)：從?？扑庌D(zhuǎn)型生物藥領(lǐng)域，攜手海外資源進(jìn)軍雙特異性抗體領(lǐng)域,。同時建議關(guān)注非上市的武漢友芝友,、信達(dá)生物等創(chuàng)新生物公司在雙特異性抗體領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展。

風(fēng)險提示：雙特異性抗體療效不及預(yù)期的風(fēng)險,，企業(yè)研發(fā)進(jìn)展不及預(yù)期的風(fēng)險,。