在美國，結(jié)腸癌每年造成超過5萬人死亡,，而且越來越多的年齡在20至50歲的年輕人患上這種疾病,。在第一項(xiàng)研究中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)布隆伯格-基梅爾癌癥免疫治療研究所的一個研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)菌物種存在于遺傳性結(jié)腸癌患者的結(jié)腸中,，這兩種細(xì)菌物種合作促進(jìn)這種疾病產(chǎn)生,，而且也在散發(fā)性結(jié)腸癌患者的結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)了這兩種相同的細(xì)菌物種，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年2月2日的Science期刊上,，論文標(biāo)題為“Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria”,。由這個研究團(tuán)隊(duì)同時發(fā)表的在小鼠中開展的第二項(xiàng)研究證實(shí)這兩種物種中的一種如何激活一種特定類型的免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)而不是抑制惡性腫瘤的形成,，相關(guān)研究結(jié)果于2018年2月1日在線發(fā)表在Cell Host&Microbe期刊上,，論文標(biāo)題為“Bacteroidesfragilis Toxin Coordinates a Pro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells”,。總之,，這些發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致人們開發(fā)出更有效地篩選和最終阻止結(jié)腸癌的新方法,。

第一項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)描述了這兩種細(xì)菌入侵結(jié)腸的保護(hù)性粘液層并且合作產(chǎn)生一種微環(huán)境(包括細(xì)菌存活所需的營養(yǎng)物和其他的一切)，這種微環(huán)境誘導(dǎo)慢性炎癥和隨后的DNA損傷,，從而促進(jìn)腫瘤形成,。這些發(fā)現(xiàn)提示著對攜帶這兩種細(xì)菌的患者而言，應(yīng)當(dāng)對標(biāo)準(zhǔn)的治療方法加以改變,。布隆伯格-基梅爾癌癥免疫治療研究所所長Drew Pardoll博士說,，“相對于目前每10年推薦進(jìn)行一次結(jié)腸癌篩查，應(yīng)該考慮進(jìn)行更加頻繁的篩查,。最終,，一旦對結(jié)腸癌獲得更好的理解，就可使用藥物或疫苗來阻止這些細(xì)菌在結(jié)腸中定殖,，甚至可能利用益生菌將這些細(xì)菌趕出結(jié)腸,，這些干擾促進(jìn)癌癥產(chǎn)生的過程的預(yù)防性措施都可能是值得研究的。

這些新的發(fā)現(xiàn)都是建立在約翰霍普金斯大學(xué)基梅爾癌癥中心布隆伯格-基梅爾研究所醫(yī)學(xué)教授Cynthia Sears博士早前的研究---證實(shí)在至少一半的患上結(jié)腸癌但沒有這種疾病的遺傳易感性的患者當(dāng)中,，特定的細(xì)菌菌株能夠入侵結(jié)腸粘液層---之上的,。與大多數(shù)不能穿過結(jié)腸的保護(hù)性粘液層的細(xì)菌不同，這些侵入結(jié)腸粘液層的細(xì)菌群體就在位于結(jié)腸內(nèi)壁的結(jié)腸上皮細(xì)胞附近形成粘性的生物膜,，這也是結(jié)腸癌通常產(chǎn)生的地方,。Sears和他的同事們提出，在那里,，這些細(xì)菌群體最終可能會協(xié)助結(jié)腸上皮細(xì)胞發(fā)生癌變,。

大約5%的結(jié)腸癌是由一種被稱作家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)的遺傳綜合征引起的，在這種遺傳綜合征中,，一種遺傳性突變引發(fā)一系列隨著隨時間的推移而產(chǎn)生的遺傳變化,，最終促使這些結(jié)腸上皮細(xì)胞變成惡性腫瘤細(xì)胞。不過,，Sears說,，目前尚不清楚產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌(enterotoxigenicBacteroidesfragilis, ETBF)或其他的細(xì)菌是否在FAP患者進(jìn)展為結(jié)腸癌中發(fā)揮作用。

為了研究由這些細(xì)菌引起的生物膜與癌癥形成之間的關(guān)系,，她和她的同事們研究了從6名FAP患者中移除的結(jié)腸組織,。測試結(jié)果表明在大約70%的患者中，斑片狀的生物膜沿著結(jié)腸的長度進(jìn)行分布,。這些研究人員利用基因探針鑒定特定的細(xì)菌種類，并發(fā)現(xiàn)這些生物膜主要由兩種類型的細(xì)菌---脆弱擬桿菌和大腸桿菌---組成：鑒于結(jié)腸含有至少500種不同類型的細(xì)菌,，這是一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn),。來自FAP患者的另外25個結(jié)腸樣品的測試結(jié)果表明這種脆弱擬桿菌菌株是一種被稱作ETBF的亞型,，它產(chǎn)生的一種毒素激活結(jié)腸上皮細(xì)胞中的某些致瘤或促癌通路并導(dǎo)致結(jié)腸炎癥。這種大腸桿菌菌株產(chǎn)生一種被稱作colibactin毒素的物質(zhì)(由細(xì)菌基因組中的一組被稱作PKS島的基因合成),，從而導(dǎo)致DNA突變,。Sears說：“這些影響結(jié)合在一起，需要這兩種細(xì)菌共同存在,，從而才能促進(jìn)行結(jié)腸癌產(chǎn)生,。人們發(fā)現(xiàn)這兩種類型的細(xì)菌通常在世界范圍內(nèi)的嬰幼兒體內(nèi)定植，這可能會導(dǎo)致年輕人的結(jié)腸癌發(fā)病率上升,?！?/p>

Sears說，“FAP是一種破壞性的疾病,，最終導(dǎo)致手術(shù)切除患者的結(jié)腸,，而我們的發(fā)現(xiàn)可能給我們指出新的侵入性更小的方法來阻止結(jié)腸癌產(chǎn)生。她說,，這些相同的方法可能也適用于更常見的沒有家族遺傳背景的散發(fā)性結(jié)腸癌患者,。目前，監(jiān)測形成癌前腫瘤(被稱作息肉)的結(jié)腸鏡檢查是一種標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療護(hù)理方法,。Sears說,，如果進(jìn)一步的研究表明生物膜在息肉出現(xiàn)之前就已產(chǎn)生，那么增加生物膜評估或鑒定糞便中存在的特定細(xì)菌可能也為更早地采用非手術(shù)干預(yù)措施阻止這些細(xì)菌入侵結(jié)腸提供機(jī)會,。

通過使用結(jié)腸癌小鼠模型,，這些研究人員發(fā)現(xiàn)僅這兩種細(xì)菌物種中的一種在結(jié)腸中定植的小鼠很少產(chǎn)生腫瘤或者根本就不產(chǎn)生。然而,，當(dāng)這兩種細(xì)菌物種同時定植在它們的結(jié)腸中時,，它們產(chǎn)生很多腫瘤，這表明這兩種細(xì)菌之間存在協(xié)同作用,。

Sears實(shí)驗(yàn)室在2009年早些時候在Nature Medicine上發(fā)表的一項(xiàng)研究已提示著一種獨(dú)特的免疫反應(yīng)---由一種被稱作IL-17的炎性蛋白引發(fā)---是ETBF誘導(dǎo)的腫瘤形成的關(guān)鍵,。Pardoll和Sears說，重要的是要注意這種類型的免疫反應(yīng)與治療性免疫治療藥物誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)是不相同的并且實(shí)際上是對立的,。

為了證實(shí)IL-17在這兩種細(xì)菌的促癌作用中的重要性,，他們使用了IL-17基因被剔除的小鼠模型，這樣這些小鼠就不能表達(dá)IL-17蛋白,。他們隨后讓ETBF和PKS陽性大腸桿菌定植在這些小鼠的結(jié)腸中,。不同于容易表達(dá)IL-17的小鼠的是，這些經(jīng)基因修飾的小鼠不會形成結(jié)腸瘤,，這就證實(shí)這種蛋白在細(xì)菌驅(qū)動的結(jié)腸癌中發(fā)揮著重要的作用,。然而，除了IL-17之外,，這些研究證實(shí)ETBF消化結(jié)腸粘液層,，從而使得PKS陽性大腸桿菌能夠大量地粘附到結(jié)腸粘膜上,，在那里這兩種細(xì)菌一起誘導(dǎo)增加的DNA損傷，這是導(dǎo)致結(jié)腸腫瘤形成的基因突變出現(xiàn)之前的一個重要的步驟,。

第二項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)證實(shí)了ETBF產(chǎn)生的毒素如何促進(jìn)結(jié)腸癌產(chǎn)生,。通過使用一種不同的結(jié)腸癌小鼠模型，這些研究人員將ETBF定殖在這些小鼠的結(jié)腸中,，隨后開展一系列測試來監(jiān)測所產(chǎn)生的細(xì)胞和分子變化,。

他們的研究結(jié)果揭示出ETBF產(chǎn)生的毒素激發(fā)一系列促進(jìn)結(jié)腸炎癥產(chǎn)生的事件，而這種結(jié)腸炎癥反饋?zhàn)饔糜诮Y(jié)腸上皮細(xì)胞,。首先,，這種毒素觸發(fā)結(jié)腸免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-17。這種炎性分子隨后直接作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞,，從而觸發(fā)一種參與進(jìn)一步促進(jìn)炎癥產(chǎn)生的蛋白復(fù)合物(被稱作NFκB)活化,。NFκB接著誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生幾種信號分子，從而招募更多的被稱作骨髓細(xì)胞的免疫細(xì)胞到結(jié)腸中,。這些免疫細(xì)胞參與炎癥反應(yīng),，并且已知促進(jìn)腫瘤生長。這個過程在結(jié)腸中的腫瘤形成時達(dá)到高潮,。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明之前已證實(shí)在調(diào)節(jié)癌基因和炎性基因中發(fā)揮作用的蛋白STAT3對于腫瘤形成也是必需的,。

Sears說，總之,，這兩項(xiàng)新的研究提出了科學(xué)家們能夠加以測試的各種策略來阻止甚至抵抗結(jié)腸癌,。比如，人們可能通過阻止這兩種細(xì)菌在結(jié)腸中定植,，或者通過設(shè)計(jì)靶向它們的毒素的藥物或疫苗來阻止這種疾病,。人們可能最終能夠通過靶向增加結(jié)腸炎癥的一種或多種不同的分子參與者來阻止這種惡性的級聯(lián)反應(yīng)。這些研究人員也正在努力更好地理解為何免疫系統(tǒng)允許炎癥持續(xù)存在,。