2017年10月23日,，北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科王俊教授團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物動態(tài)光學(xué)成像中心白凡課題組合作在呼吸系統(tǒng)著名期刊Thorax上在線發(fā)表了題為“Early metastasis detected in patients with multifocal pulmonary ground-glass opacities (GGOs)”的研究成果，該研究首次通過二代測序技術(shù)從基因突變層面證實(shí)：即使肺內(nèi)純磨玻璃樣病變也可以發(fā)生轉(zhuǎn)移,。
越來越多的肺磨玻璃樣病變被發(fā)現(xiàn)
肺癌是全世界死亡率最高的惡性腫瘤,，被稱為“癌中之王”。近年來,，隨著低劑量CT篩查項(xiàng)目的開展,，越來越多的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)被早期發(fā)現(xiàn)，其中也大大提高了肺磨玻璃樣病變(GGO,，ground glass opacity)的發(fā)現(xiàn)率,。
王俊教授解讀道：在胸部CT，GGO通常表現(xiàn)為密度輕度增高的云霧狀淡薄影/圓形結(jié)節(jié),，樣子如同磨砂玻璃,，所以稱磨玻璃病變,。它可以是彌漫性的散在生長，也可以僅聚集在局部,，看起來像個小結(jié)節(jié)，臨床上我們更多關(guān)注這種局限性的GGO,。GGO不一定是肺癌,，肺部炎癥、出血,、炎癥后纖維化都可以造成,。但較局限的類圓形GGO，有相當(dāng)比例為早期肺癌,，如果GGO中出現(xiàn)空泡,、胸膜凹陷征或明顯實(shí)性成分(荷包蛋：中間厚外周薄)時，就要引起高度重視了,。表現(xiàn)為GGO的早期肺癌多數(shù)情況下呈惰性,，發(fā)展緩慢，但也可進(jìn)一步發(fā)展為浸潤性肺癌,。
肺內(nèi)多發(fā)磨玻璃樣病變同樣具備轉(zhuǎn)移能力
既往研究表明：肺內(nèi)多發(fā)GGO都是多發(fā)的早期肺癌,，與轉(zhuǎn)移無關(guān)。根據(jù)Fleischner放射學(xué)會及國際肺癌研究學(xué)會的共識：GGO通常為癌前病變【包括：不典型腺瘤樣增生(AAH),，原位腺癌(AIS)】或者早期微浸潤性腺癌(MIA),，處于肺癌發(fā)生的早期階段，不具備轉(zhuǎn)移能力,。肺內(nèi)多發(fā)的GGO樣病變能否轉(zhuǎn)移成為大家關(guān)注的焦點(diǎn)問題,。
該研究團(tuán)隊(duì)通過全外顯子測序驚訝的發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)多發(fā)GGO的同時存在多源發(fā)(原發(fā))和轉(zhuǎn)移兩種情況,。在這項(xiàng)研究工作中,，研究團(tuán)隊(duì)分別對來自同一病人肺內(nèi)的多個GGO病灶進(jìn)行全外顯子測序，繪制了肺內(nèi)GGO的突變頻譜,，同時探究了不同GGO病灶之間的演化關(guān)系,。研究發(fā)現(xiàn)，與美國TCGA(腫瘤基因組圖譜)發(fā)表的肺腺癌測序的結(jié)果相比,，肺內(nèi)GGO樣病變的突變負(fù)荷明顯小于晚期肺腺癌,，每個GGO病灶的平均突變數(shù)量僅為25個(9~54個)，更進(jìn)一步證實(shí)了GGO為肺癌的早期病變,。
研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),，在一例患者雙肺切除的共8個GGO病灶中，其中距離較近的左肺上葉兩個病灶,，除常見的EGFR基因突變一致外,，還共享其他基因上26個突變,，而且這26個突變基因均為肺癌中較為少見的基因。這樣的發(fā)現(xiàn)不能完全用多源發(fā)肺癌來解釋,，因此研究團(tuán)隊(duì)斷定這兩處GGO病變系肺內(nèi)轉(zhuǎn)移所致,。另一位患者右肺上葉同時存在6個GGO病灶也發(fā)現(xiàn)了相同的現(xiàn)象。為了排除區(qū)域癌變導(dǎo)致上述研究結(jié)果的可能,，研究團(tuán)隊(duì)同時對兩個轉(zhuǎn)移病灶間的正常肺組織進(jìn)行了二代測序,，在正常肺組織中，并未發(fā)現(xiàn)任何基因突變,。
以上發(fā)現(xiàn)證實(shí)了多發(fā)GGO患者中,，同時存在多源發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的情況，而且原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均為GGO病變,。這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了目前Fleischner放射學(xué)會及國際肺癌研究學(xué)會的共識,，對GGO的研究有重要意義。
磨玻璃樣病變經(jīng)氣腔播散實(shí)現(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移
該研究團(tuán)隊(duì)同樣發(fā)現(xiàn),，GGO樣病灶在病理學(xué)判讀時,，均考慮為早期癌變，因?yàn)槟[瘤多為貼壁生長型,，內(nèi)部看不到血管及淋巴管內(nèi)癌栓,，不存在胸膜侵犯等情況，因此排除了淋巴及血行轉(zhuǎn)移的可能,。GGO肺內(nèi)轉(zhuǎn)移途徑成為研究團(tuán)隊(duì)關(guān)注的問題,。
近年來，一些研究團(tuán)隊(duì)提出了一種腫瘤轉(zhuǎn)移方式可能是肺癌特有的,，即經(jīng)氣腔播散(spread through air spaces, STAS),。2015年，肺癌新分型的倡導(dǎo)者,，來自美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Travis教授團(tuán)隊(duì)對該現(xiàn)象做了系統(tǒng)性描述與定義,。STAS在近一半的腺癌患者和約1/3的鱗狀細(xì)胞癌患者中存在，是較為普遍的一種現(xiàn)象,，是肺癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后因素,。基于以上研究結(jié)果,，2015WHO肺癌新分型正式承認(rèn)STAS作為肺癌播散的新方式,。本研究結(jié)果顯示肺部GGO病變或許也可以以STAS形式進(jìn)行肺內(nèi)播散，對STAS概念提供了新的支持,。
北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科王俊教授和北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物動態(tài)光學(xué)成像中心白凡研究員為該論文的共同通訊作者,。北京大學(xué)生物動態(tài)光學(xué)成像中心博士后李若巖、博士研究生薛瑞棟,、北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科李曉和楊帆等完成了該項(xiàng)目的主要工作,。該項(xiàng)研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃,，863計劃，國家自然科學(xué)基金委以及北京市科委,、青年千人計劃科研經(jīng)費(fèi)的支持,。
