近日,，研究者有了一項重大突破，他們首次通過低溫電子顯微鏡觀察到端粒酶的結構,，從而為人類抗衰老和抗癌的藥物研發(fā)鋪平了道路,。
早在1985年，加州大學伯克利分校的Blackburn,，Greider和Jack Szosak就發(fā)現(xiàn)了端粒酶,，這種酶是將DNA加到染色體的末端，繼而延長細胞的壽命,。當時在業(yè)內掀起了一陣熱潮,。端粒酶甚至一度被吹捧為“青春之泉”，兩位發(fā)現(xiàn)者還因此而共同獲得了2009年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎,。自此,，端粒酶的漫漫研究之路開始了!近日，研究者首次通過低溫電子顯微鏡觀察到端粒酶的結構,，為人類抗衰老和抗癌藥物的研發(fā)奠定了基礎,。
該研究以 “該研究以 “Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme”發(fā)表在本周的《Nature》 雜志上,。
端粒酶與癌癥
Kathleen Collins 是端粒酶領域的深度研究者,，分子和細胞生物學教授，他鉆研此領域已長達26年之久,。當他掌握了端粒序列的知識后,，他驚訝地發(fā)現(xiàn)：每當細胞分裂時，多細胞生物組織中的端粒都會變短,。而端?？梢员ＷoDNA鏈免受磨損，就如同鞋帶末端的塑料尖端一樣,。當細胞不斷增殖時,，它們會隨著每個細胞分裂而下降，這可以讓我們免受癌癥的侵害,。
端粒酶與衰老
研究人員還發(fā)現(xiàn),，在人類和其他多細胞生物體中，端粒酶僅在胚胎中表達,，而不是在大多數(shù)成體細胞中表達,。這意味著出生時大多數(shù)細胞具有生長和分裂能力，然后會漸漸邁向死亡,?？茖W家認為日漸衰竭的端粒是衰老的主要原因。為此,，他們進行了針對性的藥物篩選和新藥的智能設計,，也就是制造藥物以激活或阻斷端粒酶。
人類端粒酶的首次可視化
在低溫電子顯微鏡下,，全酶結構的空間結構模型一覽無遺,。研究者發(fā)現(xiàn)：端粒酶結構包括具有不同功能的兩個裂片：負責DNA合成的催化核和的H / ACA核糖核酸。其對于端粒酶生物合成和定位至關重要,。端粒酶可以促進染色體末端端粒DNA的合成,，以補償基因組復制過程中端粒的丟失。這是人類端粒酶的首次可視化,，鑒于其調控涉及癌癥和衰老兩大重要領域,，無疑是其治療領域的重大突破。雖然未能觀察到更細微的結構,，但已然為研究藥物的潛在靶點提供了足夠的信息,。
研究者表示：以往人類端粒酶圖像的最高分辨率只有30埃，而使用也冷凍電子顯微鏡只有約7到8埃的分辨率,，而現(xiàn)今用低溫電子顯微鏡能夠看到全部的11個蛋白亞基,，當端粒酶與蛋白融合在一起的時刻著實讓人驚嘆。我們正在努力將分辨率提高到3到4埃，這大概相當于兩個碳原子的大小且足以用于藥物設計,?！?/p>
研究并非一帆風順，關卡重重!
該研究遭遇到瓶頸,，如何獲得這種復雜分子的純樣品成了研究人員亟待解決的問題,。因為端粒酶參與合成RNA主鏈，而RNA主鏈又由六種不同類型的蛋白質組成,。這些蛋白質在染色體末端添加DNA時會四處移動,。世界各地的實驗室探討不休,，該酶到底是單獨運作還是作為連體運作?它如何與蛋白質協(xié)同參與合成RNA主鏈?
值得注意的是!如果這些問題沒有達成共識,，那么設計靶向分子藥物的歷程將會舉步維艱，可能會破壞端粒酶活性,，也可能會重新啟動端粒酶,，帶動機體的細胞分裂。但是端粒酶的可視化無疑給它的研究添加了濃墨重彩的一筆,，相信研究者定會克服重重阻礙,，順利破解人類癌癥和衰老的基因密碼!
