靜脈血栓栓塞（VTE）被認(rèn)為是急診內(nèi)科住院患者最常見的可預(yù)防死因,，已報告入院后 6 個月 VTE 發(fā)生率 2.1%～5.7%,，超過半數(shù) VTE 事件發(fā)生在出院后。臨床實踐指南建議住院期間使用藥物預(yù)防血栓,，但未明確評估并建議最佳預(yù)防時長,。
目前認(rèn)為，將「住院期間」的藥物血栓預(yù)防延長至院外預(yù)防需具備兩個臨床因素,。 首先,，有新出現(xiàn)的證據(jù)表明，急癥住院患者的 VTE 危險時長超過住院時間長達(dá) 3 個月,。 第二,，在很多醫(yī)院里，有需求將急癥患者送到家里（有門診隨訪）或療養(yǎng)中心接受恢復(fù)性治療,。這可能會縮短接受藥物預(yù)防的「住院期間」,，但實際 VTE 「危險時期」并未減少。因此可能使患者暴露于 VTE 風(fēng)險持續(xù)升高的時期,。這些問題讓人聯(lián)想到接受了髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者,，部分患者術(shù)后住院時間減少但「風(fēng)險期」延長到院外,，從而為院外術(shù)后血栓預(yù)防（至 30 天）的建議提供了依據(jù)。
為比較內(nèi)科患者「短期（院內(nèi)）」（6-14 天）藥物預(yù)防與「延長」（24-47 天）藥物預(yù)防帶來的風(fēng)險和獲益,，Liew AY 等進(jìn)行了一項 meta 分析,，主要討論以下研究問題：在急性住院醫(yī)療患者中，延長藥物預(yù)防與短期預(yù)防相比是否：1）降低以下結(jié)果的風(fēng)險：（a）近端或遠(yuǎn)端癥狀性 DVT,；（b）癥狀性非致命 PE,；（c）VTE 相關(guān)死亡率；（d）全因死亡率,；和 2）增加以下結(jié)果的風(fēng)險：（a）大出血；（b）致命出血,？
研究者檢索 PubMed,，Medline 和 EMbase 數(shù)據(jù)庫中以藥物預(yù)防（至少 28 天）為主要血栓預(yù)防方式的 RCT 試驗，經(jīng)評估篩選,，最終納入 4 項隨機(jī)對照雙盲試驗（APEX 試驗,、MAGELLAN 試驗、ADOPT 試驗,、EXCLAIM 試驗）共計 34068 例患者,，所有試驗患者經(jīng)由下肢靜脈壓縮超聲檢查，計算機(jī)斷層掃描肺血管造影和通氣灌注肺掃描組成的標(biāo)準(zhǔn)化客觀診斷確定或排除臨床疑似深靜脈血栓（DVT）與肺血栓栓塞（PE）,。
延長預(yù)防顯著降低癥狀性 DVT 及非致死性 PE 發(fā)生率
與短期預(yù)防相比,，延長預(yù)防降低遠(yuǎn)端或近端癥狀性 DVT 風(fēng)險 48%，四項研究該終點無異質(zhì)性（I2 = 45%,，χ2 = 5.44,，P = 0.14）。具體分析結(jié)果詳見圖 1 ,。
圖 1 急診內(nèi)科患者接受短期和延長血栓預(yù)防后癥狀性 DVT 風(fēng)險比的森林圖和匯總效應(yīng)值
與短期預(yù)防相比,，延長預(yù)防降低非致死性 PE 風(fēng)險 39%（RR = 0.61； 95% Cl 0.38–0.99：p = 0.04,；NNT = 625）,，對于該終點， 四項試驗無異質(zhì)性（I2 = 0%,，χ2 = 2.27,，P = 0.52）。具體分析結(jié)果詳見圖 2 ,。
圖 2 急診內(nèi)科患者接受短期和延長血栓預(yù)防后癥狀性非致死性 PE 風(fēng)險比的森林圖和匯總效應(yīng)值
延長預(yù)防可能增加出血風(fēng)險,，但研究間有異質(zhì)性
與短期預(yù)防相比，延長預(yù)防出血風(fēng)險增加了兩倍（RR = 2.08,；95% CI 1.50-2.90：p <0.0001,，NNH = 244），對于這一結(jié)果，不同研究間具有異質(zhì)性（I2 = 60%,，χ2 = 7.45,，P = 0.06），該異質(zhì)性主要歸因于 APEX 試驗,，該試驗結(jié)果顯示貝伐沙班與依諾肝素的主要出血風(fēng)險無差異（0.6% vs. 0.7%,；RR = 0.88；95% CI 0.44-1.76,；p = 0.72）,，使用隨機(jī)效應(yīng)模型重新分析結(jié)果顯示短期預(yù)防與延長預(yù)防大出血風(fēng)險相似。
排除 APEX 試驗后再次進(jìn)行 meta 分析結(jié)果顯示延長預(yù)防出血風(fēng)險進(jìn)一步升高（RR = 2.69,；95% CI 1.78-4.06,；p<0.00001，ARI = 0.51%,，NNH = 196）,，但研究間不存在異質(zhì)性（I2 = 0%，χ2 = 0.10,，P = 0.95）,。與短期預(yù)防相比，延長期的致命性出血風(fēng)險升高但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 2.01,；95% CI 0.69-5.88：p = 0.20）,，總體大出血事件與致命性出血事件發(fā)生率均非常低，該結(jié)果各研究間無異質(zhì)性（I2 = 22%, χ2 = 3.87,，P = 0.28）,。具體分析結(jié)果詳見圖 3 。
延長預(yù)防降低 VTE 相關(guān)死亡風(fēng)險
與短期預(yù)防相比,，延長預(yù)防降低 VTE 相關(guān)死亡風(fēng)險但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,，（RR = 0.69；95% CI 0.45-1.06：p = 0.09）,，該結(jié)果各研究間無異質(zhì)性（I2 = 0%,，χ2 = 0.34，P = 0.95）,。兩種預(yù)防時長對全因死亡風(fēng)險的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義,，該結(jié)果各研究間無異質(zhì)性（I2 = 0%，χ2 = 0.78,，P = 0.85）,。具體分析結(jié)果詳見圖 4 。
圖 4 急診內(nèi)科患者接受短期和延長血栓預(yù)防后 ?VTE 相關(guān)死亡率風(fēng)險比的森林圖和匯總效應(yīng)值
除大出血外,，所有漏斗圖均對稱,，說明不存在發(fā)表偏倚,，排除 APEX 試驗后大出血漏斗圖也呈對稱。
該 Mate 分析結(jié)果顯示,，與短期預(yù)防相比,，延長預(yù)防降低癥狀性 DVT（減少 2.3 次事件 / 1000 例患者）和癥狀性非致命性 PE 風(fēng)險（減少 1.5 次事件 / 1000 例患者），每 1000 例患者接受 1.5 次事件治療,，每 1000 例接受治療的患者出現(xiàn)四次事件大出血風(fēng)險增加,。但對于大出血研究間存在異質(zhì)性。
分析結(jié)果對臨床實踐影響不確定,，預(yù)防事件從數(shù)量而言獲益可觀,，如 2012 ? 年-2013 年，僅在英國就有 >500 萬急診住院患者,，假設(shè)所有患者均符合上述 4 項試驗的納入和排除標(biāo)準(zhǔn),，延長血栓預(yù)防將減少 20 萬次癥狀性 VTE ? 發(fā)作，但同時伴隨著同等的出血風(fēng)險增加,，平衡風(fēng)險收益比時，該類患者延長預(yù)防并未顯示臨床凈獲益,。
同時,，該研究存在一定的局限性：
1、四項試驗中的患者均進(jìn)行常規(guī)篩查靜脈超聲檢查無癥狀的近端 DVT,，當(dāng)檢測到該類血栓時,，患者使用治療劑量抗凝方案進(jìn)行治療，可能阻止血栓發(fā)展,，從而導(dǎo)致低估 VTE 預(yù)防保護(hù)患者免于癥狀性 DVT 和 ?PE 的作用,；對照組（6-14 天）藥物預(yù)防時間長于常規(guī)臨床實踐（通常僅在住院期間接受藥物預(yù)防，美國平均住院時間約為 5 天）,；
2,、四項試驗中均未單獨報告兩組治療期間以及延長治療期間發(fā)生的血栓栓塞和出血事件數(shù)量發(fā)生的次數(shù)；
3,、結(jié)合了涉及不同抗凝劑的試驗結(jié)果,，這可能對血栓和出血有不同影響，大出血試驗間的異質(zhì)性便顯示了差異,；
4,、入選試驗采用了嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，如年齡 ≥ 40 歲,、移動困難,、伴 VTE 風(fēng)險因素且住院時長 ≥ 72 h 等，可能不能推廣至所有內(nèi)科住院患者的應(yīng)用,。
相關(guān)文獻(xiàn)
Liew AY ,et al. J Thromb Thrombolysis 2017 Apr;43 (3): 291-301.
