替格瑞洛是一種口服,、作用可逆的二磷酸腺苷受體 P2Y12 抑制劑，與氯吡格雷相比,，能夠更強(qiáng)效持久地抑制血小板聚集?1,。但在 II 期臨床研究中，替格瑞洛被發(fā)現(xiàn)可增加患者心室停頓的風(fēng)險(xiǎn),，這引發(fā)了對(duì)替格瑞洛安全性的擔(dān)憂,。
為進(jìn)一步了解與氯吡格雷相比,，替格瑞洛是否增加 ACS 患者心室停頓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，及與其他 ACS 患者臨床心動(dòng)過緩事件的關(guān)聯(lián),，Scirica 等?2?對(duì)分別服用上述兩種藥物的 ACS 住院患者進(jìn)行了前瞻性連續(xù)心電圖評(píng)估,，主要比較患者心室停頓至少 3 秒的發(fā)生率。
研究基本信息概覽?
本研究共納入 2908 例確診為 ACS 的患者,，在患者癥狀發(fā)作 24 小時(shí)內(nèi)將其隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組,，開始連續(xù) 7 天的心電圖監(jiān)測(cè)，并在癥狀發(fā)作 1 月后的恢復(fù)期重復(fù)心電圖評(píng)估,。其中 2866（98.5%）名患者接受了第 1 周的心電圖監(jiān)測(cè),，1991（68.4%）名患者接受了1 月后的心電圖評(píng)估，1949（67.0%）名患者進(jìn)行了上述兩項(xiàng)評(píng)估,。
替格瑞洛相較氯吡格雷 心室停頓等緩慢性心律失常發(fā)生率更高?
在分別給予患者替格瑞洛和氯吡格雷 1 周后,，替格瑞洛組患者心室停頓至少 3 秒的發(fā)生率為 5.8%，明顯高于氯吡格雷組的 3.6%（RR 1.61,，95% CI 1.14 - 2.26,，P = 0.006），主要?dú)w因于竇房結(jié)暫停的發(fā)生率（4.3% vs 2.2%,；RR 1.98,，95% CI 1.32 - 3.11），而與房室結(jié)暫停關(guān)聯(lián)不大（圖 1）,。心室停頓至少 5 秒的發(fā)生率在兩組間也具有類似趨勢(shì),。藥物治療 1 月后，患者的心室停頓發(fā)生率下降一半以上,，替格瑞洛組患者心室停頓至少 3 秒及 5 秒的發(fā)生率仍高于氯吡格雷治療組,，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖 1）。
此外,，治療 1 周（56.0% vs 52.1%; RR 1.07,，95% CI 1. 00 - 1.15）與 1 月（57.4% vs 50.3%; RR 1.14，95% CI 1. 05 - 1.24）后,，替格瑞洛組患者緩慢性心律失常事件（包括心室停頓至少 3 秒,，以及其他類型的緩慢性心律失常如心動(dòng)過緩）的發(fā)生率均高于氯吡格雷組（圖 1）。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),，兩組患者的平均心率在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均無顯著差異（圖 1）,。?
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表 1 ? 替格瑞洛相較氯吡格雷對(duì)患者心室停頓等心率失常發(fā)生率的影響?
數(shù)據(jù)形式: 中位值 (最小值, 最大值), n (%), 平均值 ± 標(biāo)準(zhǔn)差. *P = 0.04, ?P = 0.002, ?P = 0.004, §P = 0.008, 其余 P > 0.05。
CI: confidence interval, 可信區(qū)間; RR: relative risk, 相對(duì)危險(xiǎn)度; AV: atrioventricular, 房室; SA: sinoatrial, 竇房,。
替格瑞洛相較氯吡格雷 臨床心動(dòng)過緩事件發(fā)生率區(qū)別不大?
連續(xù)心電圖記錄結(jié)果顯示,，臨床心動(dòng)過緩事件的發(fā)生率顯著低于心室停頓的發(fā)生率。例如在替格瑞洛組和氯吡格雷組中，患者暈厥,、心臟傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率以及起搏器安置率分別為 0.3% vs 0.1%,、 0.4% vs 1.0% 和 0.5% vs 1.0%（圖 2）。在連續(xù)心電圖監(jiān)測(cè)期,，替格瑞洛組和氯吡格雷組患者臨床心律失常不良事件的發(fā)生率無明顯差異（10.1% vs 8.8%）,，對(duì)于至少發(fā)生一次心室停頓不小于 3 秒（25.8% vs 25.8%）和不小于 5 秒（31.3% vs 40.0%）的患者，亦無顯著差異（圖 2）,。
表 2 替格瑞洛相較氯吡格雷對(duì)患者臨床心動(dòng)過緩事件發(fā)生率的影響
* 患者可能報(bào)告了不止一類的不良事件. ? 患者可能同時(shí)被計(jì)入臨時(shí)或長(zhǎng)期起搏器放置類別,，但在此類別下只計(jì)數(shù)一次. 此類別不僅包括因臨床心動(dòng)過緩的不良事件而放置起搏器，也包括因緩慢性心律失常（表 1）而放置起搏器,。
AE: adverse event, 不良事件;?
cECG, continuous electrocardiographic, 持續(xù)心電圖,。
該研究通過連續(xù)心電圖分析，發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷相比,，替格瑞洛顯著增加了 ACS ?患者的心室停頓風(fēng)險(xiǎn),，其中主要是提高了無癥狀心室停頓的頻率與發(fā)生率。這類替格瑞洛相關(guān)的心室停頓大部分由竇房結(jié)功能障礙所致,，且多發(fā)生于住院用藥 1 周后,。而暈厥、起搏器安置,、心臟驟?；蜮赖扰R床心動(dòng)過緩事件的發(fā)生率,，在替格瑞洛組和氯吡格雷組患者之間未見明顯差異,。
關(guān)于替格瑞洛增加患者心室停頓風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)在機(jī)制，目前有多種假說進(jìn)行支持,，包括抑制 P2Y12 可直接影響心臟的自律性或傳導(dǎo)性,，替格瑞洛的脫靶效應(yīng)，以及腺苷相關(guān)假說等,，有待進(jìn)一步的研究探索,。?
相關(guān)文獻(xiàn)
1. Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol. 2007, 50.
2. Scirica BM, et al. J Am Coll Cardiol. 2011, 57(19).
