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不知道大家還記不記得,，2017 年 11 月 15 日,，美國藥監(jiān)局（FDA）發(fā)布了一則關(guān)于痛風(fēng)降尿酸藥物非布司他的心血管事件通報,，引起了大家的關(guān)注，余醫(yī)生也曾撰文《FDA 通報了非布司他的心血管事件,，如何科學(xué)看待,？》進行了深入分析。在該則通報中提到,，當(dāng)時還沒收到來自生產(chǎn)廠家的最終結(jié)果,，一旦收到結(jié)果，F(xiàn)DA 將進行深入的回顧分析,，并且向公眾提供最新消息,。據(jù)筆者了解，當(dāng)時 FDA 援引數(shù)據(jù)的研究——CARES 研究已于 2018 年 3 月 12 日發(fā)表于國際知名期刊《The New England Journal of Medicine》,。
在討論研究的結(jié)論之前,，我們先看看該研究的設(shè)計。該研究是一項多中心,、雙盲,、非劣性試驗，納入的是合并存在心血管疾病的痛風(fēng)患者——其實從這句對研究性質(zhì)說明的話里,，我們就可以獲取到不少信息：多中心,、雙盲，大家都比較熟悉了,，無疑增加了該研究數(shù)據(jù)的可靠性,；什么是非劣性研究？可能有些人并不了解,。這里稍作解釋：以安慰劑作為對照的隨機雙盲臨床研究是藥物開發(fā)中的金標準,，這種研究一般是拿新的試驗藥物與安慰劑進行比較，如試驗結(jié)果新的試驗藥物優(yōu)于安慰劑,，則認為藥物有效,。但是，有些疾病我們知道是需要進行治療的,，如果不治療會產(chǎn)生非常不良的后果,，而且該疾病目前已有臨床證明有效的藥物在應(yīng)用，此時,，如果再拿新的試驗藥物與安慰劑進行比較,，分配到安慰劑組的患者因為未接受藥物治療則可能會產(chǎn)生非常不良的后果，因此,，在這種情況下再拿新的試驗藥物與安慰劑比較是不道德的,。所以，在倫理學(xué)角度出發(fā)，更偏愛于拿新試驗的藥物與已證實的標準有效藥物進行對比,，其療效/不良反應(yīng)是否不差于/不多于標準藥物,，這就是所謂的非劣性試驗。
此外,，在這句話中,，我們可以獲取的另外一個重要信息是研究對象：合并存在心血管疾病的痛風(fēng)患者。在深入看入組標準,，包括在該研究的是合并哪些心血管疾病的痛風(fēng)患者,？包括：男性 ≥ 50 歲或女性 ≥ 55 歲，心肌梗死,、曾需住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛,、冠脈或大腦血管再生術(shù)后、卒中,、曾需住院治療的短暫性腦缺血發(fā)作,、周圍血管疾病、合并微血管病變或大血管病變的糖尿病,。
在了解了研究設(shè)計和研究對象背景后,，我們就可以接著來看研究的數(shù)據(jù)了。這是一項非常大樣本的研究,，研究時間從 2010 年 4 月至 2017 年 5 月歷時 7 年,，在北美的 320 家研究中心一共納入了 6198 例患者，并且使用非布司他組和別嘌呤組兩組的基線資料具有高度可比性,。如文中表 1 所示，所有基線資料特征都無統(tǒng)計學(xué)差異,。
不過,，出人意料的是，該研究的治療中斷率和失訪率也是相當(dāng)高,，在研究過程中,，56.6% 的患者中斷治療（非布司他組 57.3% 和別嘌醇組 55.9%），且有 45.0% 的患者失訪（非布司他組 45.0% 和別嘌醇組 44.9%）,，這么高的中斷治療率和患者失訪率,，無疑可能使研究的結(jié)果出現(xiàn)偏倚，可能使結(jié)果更偏向無效假說,，也造成了研究數(shù)據(jù)的非隨機性,。 這一點實際上作者在研究的 limitation 里面也提到了，雖然其解釋說失訪者與完成試驗者基線資料相似,，但讓筆者困惑的是,，文中并沒有真正把非布司他組和別嘌醇組最終完成試驗的受試者的基線資料進行對比，其原因就不得而知了。
表一,、患者的基線資料特征
在了解完研究設(shè)計和研究數(shù)據(jù)可能的偏倚后,，我們再來看看研究結(jié)果。研究結(jié)果中包括了意向性治療分析的主要安全終點數(shù)據(jù)以及治療期間或停藥后 30 天內(nèi)發(fā)生的事件,，兩者的結(jié)果還不完全一致,。看到這里,，吃瓜群眾可能就懵了,，都是什么和什么啊,？所以啊,，讀 NEJM 這些大牌期刊的研究，沒點統(tǒng)計學(xué)基礎(chǔ)還是不行滴,。這里做一下解析,，所謂意向性治療分析，是指參與隨機分組的對象,，無論其是否接受該組的治療,，最終應(yīng)納入所分配的組中進行療效的統(tǒng)計分析——簡單說，就是最初隨機分組把患者分入了非布司他或別嘌醇組,，即使中斷治療和失訪,，這部分中斷治療和失訪患者，也是要計入里面進行分析的,。但是,，基于該研究中斷治療率和失訪率高達 56.6% 和 45.0%，我們覺得相對于意向性治療分析,，治療期間或停藥后 30 天內(nèi)發(fā)生的安全事件數(shù)據(jù)更為可靠,。因此，意向性治療分析的結(jié)果我們直接略過,，直接看治療期間或停藥后 30 天內(nèi)發(fā)生的安全事件的數(shù)據(jù),。
表三、治療期間或停藥后 30 天內(nèi)發(fā)生的安全事件
一眼看去,，大多安全終點數(shù)據(jù) P 值都 ≥ 0.05（無統(tǒng)計學(xué)差異）,，格外顯眼的是心血管死亡風(fēng)險（P = 0.047，即 P＜0.05,，是有統(tǒng)計學(xué)差異的）,。不過，P = 0.047 這個數(shù)值,，就有點尷尬了,。為什么尷尬,，且看看筆者參與編寫即將出版上線的統(tǒng)計學(xué)書籍里的這段話——
雖然 P = 0.05 作為是否有統(tǒng)計學(xué)意義的臨界點，如 0.045～0.055 可認為是從有統(tǒng)計學(xué)意義到無統(tǒng)計學(xué)意義的轉(zhuǎn)變,，即可能導(dǎo)致錯誤的解釋,。因此，建議真實報告 P 值,，即 P = 0.045 或 P = 0.055,，而不是 P<0.05 或 P>0.05，這樣有利于讀者自己根據(jù)臨床實際情況理解 P = 0.045～0.055 的意義,，而不被一個 P<0.05 或 P>0.05 所蒙蔽,。回歸到這項研究中,，P = 0.047 究竟有沒有意義,？基于該項研究樣本量之大，即使失訪率近 50%,，實際完成試驗的樣本量仍高達 3000,，應(yīng)該說，統(tǒng)計學(xué)上確實是有意義的,。
統(tǒng)計學(xué)是為臨床服務(wù)的,，在明確該差異有統(tǒng)計學(xué)意義后，為了指導(dǎo)臨床,，我們應(yīng)該做的是進一步進行亞組分析,，究竟是什么因素導(dǎo)致了非布司他組心血管死亡風(fēng)險的增加？NEJM 的文章還是挺無懈可擊的,，就在讀者想到這里的時候,，作者就已經(jīng)做完了分析。心血管死亡分析中唯一的異質(zhì)性發(fā)生在兩個亞組中——合并使用阿司匹林或 NSAIDs 的患者,。作者的推測是：這些藥物可能與更頻繁的痛風(fēng)發(fā)作相關(guān),，而這又會導(dǎo)致心血管事件的增加。而筆者的推測,，使用 NSAIDs 的患者，可能也與 NSAIDs 本身會增加心血管事件風(fēng)險也不無關(guān)系,。然而,，這些推測都因為其是偶發(fā)現(xiàn)象，而無法進一步分析確認,。
綜上所述,，CARES 研究解謎，究竟應(yīng)該如何理解非布司他的安全性,？（后續(xù)一定會有很多追熱點,、標題黨、嘩眾取寵的文章發(fā)布，筆者這里先敲黑板劃重點,，以免讀者被人牽著鼻子走了）
①痛風(fēng)會引起關(guān)節(jié)破壞及致殘,，并且還與高血壓病、冠心病,、高脂血癥,、脂肪肝和糖尿病有著密切的關(guān)系，痛風(fēng)的患者應(yīng)規(guī)律治療,，這一點是在長期的臨床實踐和研究中已經(jīng)證實的,，不以 CARES 研究的發(fā)布有所改變。
②非布司他也好,，別嘌醇也罷,，都是在長期的臨床實踐和研究中證實對痛風(fēng)治療安全有效的藥物，對于大多數(shù)痛風(fēng)患者而言,，應(yīng)積極治療,，不應(yīng)懼怕藥物不良反應(yīng)而放棄治療，這一點同樣不以 CARES 研究的發(fā)布有所改變,。
當(dāng)然,，非布司他與別嘌醇各有優(yōu)劣：在降尿酸作用上，非布司他優(yōu)于別嘌醇,，但對于相當(dāng)一部分患者其實使用別嘌醇也能控制達標,；限制別嘌醇使用的主要不良反應(yīng)是嚴重過敏的情況即 Stevens-Johnson 綜合征（SJS）和中毒性皮膚壞死癥（TEN），擬使用別嘌醇的患者須行 HLA-B*5801 的基因篩查（亞裔人群該基因攜帶率偏高,，與別嘌醇致死性不良反應(yīng)密切相關(guān)）,；在腎功能損害不良反應(yīng)方面，非布司他優(yōu)于別嘌醇,，甚至在已有輕中度腎功能損害的痛風(fēng)患者中也無需調(diào)整劑量,；在肝功能損害不良反應(yīng)方面，非布司他與別嘌醇相當(dāng),；在經(jīng)濟上,，非布司他偏貴，別嘌醇則經(jīng)濟實惠,、
③CARES 研究表明,，對于痛風(fēng)合并心血管疾病的高齡患者，使用非布司他者心血管死亡事件高于使用別嘌醇者,，亞組分析提示主要發(fā)生在合并使用阿司匹林或 NSAIDs 的患者,。即，日后臨床中應(yīng)用非布司他,，如果患者年齡較大（男性 ≥ 50 歲或女性 ≥ 55 歲）,，且以往曾有以下病史：心肌梗死,、曾需住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術(shù)后,、卒中,、曾需住院治療的短暫性腦缺血發(fā)作、周圍血管疾病,、合并微血管病變或大血管病變的糖尿病,，并且該患者同時在應(yīng)用阿司匹林或 NSAIDs，那么我們考慮使用非布司他時應(yīng)小心謹慎,，關(guān)注心血管事件風(fēng)險,。非以上高危人群，則非布司他的應(yīng)用不受限制,。
作者：卓正醫(yī)療風(fēng)濕免疫科余金泉醫(yī)生
《MedCalc 統(tǒng)計分析方法及應(yīng)用》主編李志輝先生
