前言

2018 年美國心臟協(xié)會（AHA）科學年會日前在芝加哥落下帷幕,。11 月 10 日會上,，備受期待的 DECLARE-TIMI 58 研究實力登場,，彰顯了達格列凈在具有心血管高危因素或心血管疾病患者中的安全性與有效性,，為現(xiàn)今困擾心內(nèi)科醫(yī)生的「糖心」患者的管理提供了新思路,。話不多說,，研究結(jié)果即刻為您揭曉！

DECLARE 研究喜獲首要復合終點陽性結(jié)果

DECLARE 研究是迄今為止規(guī)模最大的 SGLT-2 抑制劑心血管預后研究（CVOT）,，研究全文同步發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學雜志,。該研究為一項多中心、隨機,、雙盲,、安慰劑對照的 III 期臨床試驗，共納入來自 33 個國家,、超過 17,000 例有多種心血管（CV）危險因素/已確診心血管疾?。–VD）的 2 型糖尿病（T2DM）患者，中位隨訪時間為 4.2 年,，旨在評估 SGLT-2 抑制劑達格列凈對合并 CV 危險因素/CVD 的 T2DM 患者心血管結(jié)局的影響,。

圖 1? DECLARE 研究設(shè)計

顯著改善心衰和腎臟結(jié)局，達格列凈展現(xiàn)療效優(yōu)勢

在主要療效終點方面，與安慰劑組相比,，達格列凈組顯著降低心衰住院（hHF）或心血管死亡復合終點達 17%（4.9% vs. 5.8%; HR 0.83 [95% CI 0.73-0.95], p = 0.005,；圖 2A），主要是由于達格列凈組心衰住院顯著更低（HR 0.73[95% CI, 0.61-0.88]）,。在所有患者群體中,，無論是合并 CV 高危因素或已確診 CVD 的患者，無論患者有無心衰史,，hHF 或心血管死亡的減少皆呈現(xiàn)出一致性,。

圖 2? A 為 hHF 或心血管死亡復合終點累積發(fā)生率，B 為 MACE 累積發(fā)生率

主要心血管不良事件（MACE）風險是評估 2 型糖尿病降糖新藥心血管風險的重要指標,，也是與會專家關(guān)注的焦點之一,。DECLARE 研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈組較安慰劑組有減少 MACE 的趨勢,，但尚未顯示出統(tǒng)計學差異（8.8% vs. 9.4%; HR 0.93 [95% CI 0.84-1.03], p = 0.17,；圖 2B）。但是,，通過對 EMPA-REG OUTCOME,、CANVAS 和 DECLARE 這三個 CVOT 進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的 T2DM 患者中,，SGLT-2 抑制劑可降低 MACE 風險達 14%（p＝0.0002；圖 3）,，且三個 SGLT-2 抑制劑之間無顯著性差異,，證實 SGLT-2 抑制劑可降低合并 ASCVD 的 T2DM 患者 MACE 風險，屬于 SGLT-2 抑制劑的類效應(yīng),。

圖 3? 薈萃分析：在合并 ASCVD 的 T2DM 患者中,，SGLT-2 抑制劑均可降低 MACE 風險

腎臟復合終點是 DECLARE 研究的次要療效終點之一，包括 eGFR 下降 ≥ 40%,，終末期腎病,，因腎臟或心血管原因死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，與安慰劑組相比,，達格列凈組新增或惡化的腎病風險減少達 24%（4.3% vs. 5.6%; HR 0.76 [95% CI 0.67-0.87],p<0.001；圖 4C）,；若僅看純腎臟復合終點（eGFR 下降 ≥ 40%,、終末期腎病、因腎臟原因死亡）,，達格列凈組較安慰劑組可降低純腎臟復合終點風險高達 47%（3.7% vs 7.0%;HR 0.53 [95% CI 0.43-0.66]）,。

而全因死亡率是另一個次要療效終點。結(jié)果表明，達格列凈組全因死亡事件風險與安慰劑相比有減少趨勢（6.2% vs. 6.6%; HR 0.93 [95% CI 0.82-1.04],；圖 4D）,。

圖 4? C 為腎臟復合終點累積發(fā)生率，D 為全因死亡事件累積發(fā)生率

隨訪四年,，再證達格列凈安全實力

結(jié)果顯示,，與安慰劑相比，達格列凈組嚴重低血糖事件（0.7% vs 1.0%）和膀胱癌（0.3% vs 0.5%）的發(fā)生率更低,。而兩組截肢（1.4% vs. 1.3%）和骨折（5.3% vs. 5.1%）的發(fā)生率基本相似,。此外，生殖器感染（0.9% 比 0.1%）在達格列凈組與安慰劑組均不常見,。DECLARE 研究是迄今隨訪時間最長的 SGLT-2 抑制劑的 CVOT,，無疑有力證實了達格列凈長期應(yīng)用的安全性。

大咖說 DECLARE 研究

中山大學附屬第一醫(yī)院心血管醫(yī)學部主任董吁鋼教授表示,，DECLARE 研究結(jié)果是非常令人振奮的,，達格列凈一方面能夠顯著地降低心衰住院及心血管死亡達 17%，另外一方面又大幅降低腎臟復合終點風險達 47%,。心衰的防治是心血管醫(yī)生臨床工作的重中之重,，而腎功能的惡化又是心衰的主要危險因素之一，而達格列凈恰恰針對這兩個環(huán)節(jié)均取得了不錯的結(jié)果,。

對于合并糖尿病的 CVD 患者,，尤其是腎功能降低、有心力衰竭傾向,、或者已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的患者,，優(yōu)先選擇 SGLT-2 抑制劑可能會帶給患者帶來更大的益處。目前來說,，達格列凈的證據(jù)是較為充分的,，也是首個且唯一的達到心衰住院/心血管死亡主要終點 SGLT-2 抑制劑。

阜外醫(yī)院內(nèi)科管委會主任,、冠心病中心副主任唐熠達教授提出,，DECLARE 研究是迄今規(guī)模最大、隨訪最長,、唯一納入中國人群的 SGLT-2 抑制劑 CVOT。除了顯著的 CV 獲益以外,，DECLARE 研究還再次驗證了達格列凈良好的安全性,。此外，在 DECLARE 研究納入的廣泛人群中,，約 60% 患者合并 CV 危險因素,，因此對于糖尿病合并心腦血管疾病的危險因素的患者，優(yōu)先選擇 SGLT-2 抑制劑進行一級預防，應(yīng)該會給患者帶來更大的好處,。

復旦大學附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科副主任李勇教授談到,，綜合目前公布三個 SGLT-2 抑制劑 CVOT 結(jié)果可知，SGLT-2 抑制劑皆具有心血管保護作用,。而且,，糖尿病患者心血管危險程度越大，越應(yīng)盡早使用 SGLT-2 抑制劑,，其帶來心臟保護效應(yīng)越大,。

中山大學附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科主任曾龍驛教授指出，從整體來看,，DECLARE 研究結(jié)果是非常值得高興和慶賀的,。達格列凈能顯著降低患者 hHF 或心血管死亡的復合終點風險，無論是否有心衰病史,，這些結(jié)果無疑進一步證實了 SGLT-2 抑制劑的 CV 保護作用,。SGLT-2 抑制劑的 CV 保護作用究竟主要是心臟保護還是血管保護呢？從目前結(jié)果看,，主要是突出了心臟保護效應(yīng),，SGLT-2 抑制劑對心衰住院風險的降低就是最好的體現(xiàn)，而血管保護結(jié)果的獲得往往需要更長的觀察時間,，尚待更多研究來進一步驗證,。