前言

2018 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）科學(xué)年會(huì)日前在芝加哥落下帷幕。11 月 10 日會(huì)上，備受期待的 DECLARE-TIMI 58 研究實(shí)力登場(chǎng),，彰顯了達(dá)格列凈在具有心血管高危因素或心血管疾病患者中的安全性與有效性,，為現(xiàn)今困擾心內(nèi)科醫(yī)生的「糖心」患者的管理提供了新思路。話不多說(shuō),，研究結(jié)果即刻為您揭曉,！

DECLARE 研究喜獲首要復(fù)合終點(diǎn)陽(yáng)性結(jié)果

DECLARE 研究是迄今為止規(guī)模最大的 SGLT-2 抑制劑心血管預(yù)后研究（CVOT），研究全文同步發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志,。該研究為一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)、雙盲,、安慰劑對(duì)照的 III 期臨床試驗(yàn),，共納入來(lái)自 33 個(gè)國(guó)家、超過(guò) 17,000 例有多種心血管（CV）危險(xiǎn)因素/已確診心血管疾?。–VD）的 2 型糖尿?。═2DM）患者,，中位隨訪時(shí)間為 4.2 年,，旨在評(píng)估 SGLT-2 抑制劑達(dá)格列凈對(duì)合并 CV 危險(xiǎn)因素/CVD 的 T2DM 患者心血管結(jié)局的影響。

圖 1? DECLARE 研究設(shè)計(jì)

顯著改善心衰和腎臟結(jié)局,，達(dá)格列凈展現(xiàn)療效優(yōu)勢(shì)

在主要療效終點(diǎn)方面,，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組顯著降低心衰住院（hHF）或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)達(dá) 17%（4.9% vs. 5.8%; HR 0.83 [95% CI 0.73-0.95], p = 0.005,；圖 2A）,，主要是由于達(dá)格列凈組心衰住院顯著更低（HR 0.73[95% CI, 0.61-0.88]）。在所有患者群體中,，無(wú)論是合并 CV 高危因素或已確診 CVD 的患者,，無(wú)論患者有無(wú)心衰史，hHF 或心血管死亡的減少皆呈現(xiàn)出一致性,。

圖 2? A 為 hHF 或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)累積發(fā)生率,，B 為 MACE 累積發(fā)生率

主要心血管不良事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)是評(píng)估 2 型糖尿病降糖新藥心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，也是與會(huì)專家關(guān)注的焦點(diǎn)之一,。DECLARE 研究發(fā)現(xiàn),，達(dá)格列凈組較安慰劑組有減少 MACE 的趨勢(shì)，但尚未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（8.8% vs. 9.4%; HR 0.93 [95% CI 0.84-1.03], p = 0.17,；圖 2B）,。但是，通過(guò)對(duì) EMPA-REG OUTCOME,、CANVAS 和 DECLARE 這三個(gè) CVOT 進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),，在合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的 T2DM 患者中，SGLT-2 抑制劑可降低 MACE 風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 14%（p＝0.0002,；圖 3）,，且三個(gè) SGLT-2 抑制劑之間無(wú)顯著性差異，證實(shí) SGLT-2 抑制劑可降低合并 ASCVD 的 T2DM 患者 MACE 風(fēng)險(xiǎn),，屬于 SGLT-2 抑制劑的類效應(yīng),。

圖 3? 薈萃分析：在合并 ASCVD 的 T2DM 患者中，SGLT-2 抑制劑均可降低 MACE 風(fēng)險(xiǎn)

腎臟復(fù)合終點(diǎn)是 DECLARE 研究的次要療效終點(diǎn)之一,，包括 eGFR 下降 ≥ 40%,，終末期腎病，因腎臟或心血管原因死亡,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組新增或惡化的腎病風(fēng)險(xiǎn)減少達(dá) 24%（4.3% vs. 5.6%; HR 0.76 [95% CI 0.67-0.87],p<0.001,；圖 4C）,；若僅看純腎臟復(fù)合終點(diǎn)（eGFR 下降 ≥ 40%、終末期腎病,、因腎臟原因死亡）,，達(dá)格列凈組較安慰劑組可降低純腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá) 47%（3.7% vs 7.0%;HR 0.53 [95% CI 0.43-0.66]）。

而全因死亡率是另一個(gè)次要療效終點(diǎn),。結(jié)果表明,，達(dá)格列凈組全因死亡事件風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比有減少趨勢(shì)（6.2% vs. 6.6%; HR 0.93 [95% CI 0.82-1.04]；圖 4D）,。

圖 4? C 為腎臟復(fù)合終點(diǎn)累積發(fā)生率,，D 為全因死亡事件累積發(fā)生率

隨訪四年，再證達(dá)格列凈安全實(shí)力

結(jié)果顯示,，與安慰劑相比,，達(dá)格列凈組嚴(yán)重低血糖事件（0.7% vs 1.0%）和膀胱癌（0.3% vs 0.5%）的發(fā)生率更低。而兩組截肢（1.4% vs. 1.3%）和骨折（5.3% vs. 5.1%）的發(fā)生率基本相似,。此外,，生殖器感染（0.9% 比 0.1%）在達(dá)格列凈組與安慰劑組均不常見(jiàn)。DECLARE 研究是迄今隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的 SGLT-2 抑制劑的 CVOT,，無(wú)疑有力證實(shí)了達(dá)格列凈長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性,。

大咖說(shuō) DECLARE 研究

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管醫(yī)學(xué)部主任董吁鋼教授表示，DECLARE 研究結(jié)果是非常令人振奮的,，達(dá)格列凈一方面能夠顯著地降低心衰住院及心血管死亡達(dá) 17%,，另外一方面又大幅降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 47%。心衰的防治是心血管醫(yī)生臨床工作的重中之重,，而腎功能的惡化又是心衰的主要危險(xiǎn)因素之一,，而達(dá)格列凈恰恰針對(duì)這兩個(gè)環(huán)節(jié)均取得了不錯(cuò)的結(jié)果,。

對(duì)于合并糖尿病的 CVD 患者，尤其是腎功能降低,、有心力衰竭傾向,、或者已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的患者，優(yōu)先選擇 SGLT-2 抑制劑可能會(huì)帶給患者帶來(lái)更大的益處,。目前來(lái)說(shuō),，達(dá)格列凈的證據(jù)是較為充分的，也是首個(gè)且唯一的達(dá)到心衰住院/心血管死亡主要終點(diǎn) SGLT-2 抑制劑,。

阜外醫(yī)院內(nèi)科管委會(huì)主任,、冠心病中心副主任唐熠達(dá)教授提出，DECLARE 研究是迄今規(guī)模最大,、隨訪最長(zhǎng),、唯一納入中國(guó)人群的 SGLT-2 抑制劑 CVOT。除了顯著的 CV 獲益以外,，DECLARE 研究還再次驗(yàn)證了達(dá)格列凈良好的安全性,。此外，在 DECLARE 研究納入的廣泛人群中,，約 60% 患者合并 CV 危險(xiǎn)因素,，因此對(duì)于糖尿病合并心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素的患者，優(yōu)先選擇 SGLT-2 抑制劑進(jìn)行一級(jí)預(yù)防,，應(yīng)該會(huì)給患者帶來(lái)更大的好處,。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科副主任李勇教授談到，綜合目前公布三個(gè) SGLT-2 抑制劑 CVOT 結(jié)果可知,，SGLT-2 抑制劑皆具有心血管保護(hù)作用。而且,，糖尿病患者心血管危險(xiǎn)程度越大,，越應(yīng)盡早使用 SGLT-2 抑制劑，其帶來(lái)心臟保護(hù)效應(yīng)越大,。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科主任曾龍?bào)A教授指出,，從整體來(lái)看，DECLARE 研究結(jié)果是非常值得高興和慶賀的,。達(dá)格列凈能顯著降低患者 hHF 或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn),，無(wú)論是否有心衰病史，這些結(jié)果無(wú)疑進(jìn)一步證實(shí)了 SGLT-2 抑制劑的 CV 保護(hù)作用,。SGLT-2 抑制劑的 CV 保護(hù)作用究竟主要是心臟保護(hù)還是血管保護(hù)呢,？從目前結(jié)果看，主要是突出了心臟保護(hù)效應(yīng),，SGLT-2 抑制劑對(duì)心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的降低就是最好的體現(xiàn),，而血管保護(hù)結(jié)果的獲得往往需要更長(zhǎng)的觀察時(shí)間，尚待更多研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。