近日,，European Heart Journal 雜志發(fā)表了關(guān)于?PCSK9 抑制劑的全面介紹,，而 PCSK9 抑制劑或?qū)⑼ㄟ^(guò) FDA 批準(zhǔn)上市，了解 PCSK9 抑制劑且看以下十大要點(diǎn)：
1. 服用他汀類藥物可降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平,，減少心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)以及心血管疾病的發(fā)病率和死亡率,。盡管他汀類藥物 可以降低 LDL-C 水平，但嚴(yán)重高脂血癥患者（包括家族性高脂血癥）和他汀不耐受的患者則需考慮替代和聯(lián)合治療方案,，特別在?LDL-C 水平非常低的情況下需更加安全有效,。
2. 相關(guān)臨床試驗(yàn)已證實(shí)，作為一種新型藥物,， PCSK9 抑制劑在降低 LDL-C 水平方面的效果顯著,。其可降低 LDL-C 、載脂蛋白 B（apoB）,、非高密度脂蛋白（non-HDL）及?LP（a）水平,，但對(duì)于甘油三酯或者 HDL-C 的作用卻很小。
3. 自 2003 年被發(fā)現(xiàn),， PCSK9 基因成為繼 LDL 受體（LDL-R）基因和 apoB 基因之后第三種與常染色體顯形遺傳的家族性高脂血癥（FH）相關(guān)的基因,。PCSK9 基因的功能獲得性突變導(dǎo)致 LDL-R 活性降低，并與動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),。
4. 與功能獲得性突變不同的是,，如果突變使 PCSK9 的功能喪失，將導(dǎo)致 LDL-C 水平下降,。每一個(gè) PCSK9 基因的無(wú)意義突變都可使 LDL-C 降至 14-16 mg /dl,。PCSK9 的雜合子失功能性突變與降低心血管事件發(fā)生率有關(guān),，而且還可減少外周血管疾病和頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜的增厚。
5. PCSK9 可在肝細(xì)胞內(nèi)直接結(jié)合到 LDL-R 上,，免疫復(fù)合物再受到溶酶體降解,，降解后的 LDL-R 循環(huán)利用也較少。另外,，PCSK9 還可以進(jìn)入體循環(huán),，阻滯 LDL-R 功能，導(dǎo)致 LDL-C 的吸收減少,。PCSK9 抑制劑可減少 LDL-R 的降解,，增加 LDL-R 數(shù)量，從而增加 LDL-C 清除率,。隨著時(shí)間的推移,，PCSK9 抑制劑發(fā)生代謝變化，血液中游離?PCSK9 水平升高,，LDL-C 的濃度也逐漸恢復(fù),。PCSK9 抑制劑的作用不會(huì)受到年齡、體重指數(shù),、LDL-C,、服用他汀類藥物或者他汀劑量的影響。
6. PCSK9 直接靶目標(biāo)包括單克隆抗體（阻止 LDL 顆粒結(jié)合到 LDL-R）,、小干擾 RNA（siRNA）（可引起血漿 PCSK9 水平降低）和反義核苷酸（AOSs）（通過(guò)阻滯信使 RNA 以降低血漿 PCSK9 水平）,。目前有兩種人單克隆抗體藥物，其大量三期臨床試驗(yàn)的相關(guān)研究已發(fā)表文章,。而 siRNA 和 ASO 藥物仍處于一期臨床試驗(yàn)或者臨床前試驗(yàn),。
7. 當(dāng)每 2 周皮下給藥 1 次，每種 PCSK9 抑制劑的劑量反應(yīng)都不受他汀類藥物影響,。如果改為每 4 周給藥 1 次,，劑量反應(yīng)可降低 50% - 70% 且有顯著波動(dòng)性。注射部位不良反應(yīng)比較罕見(jiàn),，試驗(yàn)中大部分不良反應(yīng)還是停留在藥物方面,。3 期臨床試驗(yàn)中 2%-6% 患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，導(dǎo)致其中 2%-10% 的患者中斷治療,。肌酸激酶升高病例極為罕見(jiàn),。
8. 對(duì)于雜合或純合的家族性高膽固醇血癥患者及即使最大劑量也無(wú)法把 LDL-C 降下來(lái)的患者，PCSK9 抑制劑已被證實(shí)可有效解決這個(gè)問(wèn)題,。雖然目前還未完全認(rèn)識(shí) PCSK9 抑制劑的臨床影響,，但在 IMPROVE-IT 試驗(yàn)中，ezetamibe 可平均將LDL-C?水平從?70 mg/dL 降到 54 mg/dL ，從而減少心血管事件,。
9. 大多數(shù)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或者處于高危狀態(tài)的患者都是他汀不耐受,，研究顯示，PCSK9 抑制劑可以安全有效地應(yīng)用于這類患者,。
10. 目前許多大型臨床試驗(yàn)正評(píng)估 PCSK9 抑制劑對(duì)心血管疾病死亡率以及最高耐受劑量的他汀治療對(duì)心血管疾病的影響,，并結(jié)合一系列冠脈造影和血管內(nèi)超聲檢查結(jié)果來(lái)評(píng)估冠脈疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸。有關(guān) PCSK9 抑制劑的成本及成本效益尚未確定,。?
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