他汀類藥物,，是羥甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑的簡(jiǎn)稱,。因其結(jié)構(gòu)與 HMG-CoA 相似且對(duì) HMG-CoA 還原酶有更強(qiáng)的親和力，從而對(duì)該酶產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用,，起到降低血膽固醇,、降低甘油三酯等降脂作用。

隨著更多的藥理作用被證實(shí),，他汀類藥物已被載入 2008 年歐洲,、2010 年中國(guó)和 2013 年美國(guó)卒中治療指南。非降脂作用如穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊,，改善內(nèi)皮功能,，減少炎癥反應(yīng)和抑制血栓形成等作用顯然也與心腦血管事件的降低相聯(lián)系。

目前已經(jīng)用于臨床的他汀類有洛伐他汀,、辛伐他汀,、普伐他汀、氟伐他汀,、阿托伐他汀,、瑞舒伐他汀和匹伐他汀，如此之多的他汀類藥物,，如何做到求同存異呢,？

結(jié)構(gòu)差異

化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異使得各藥物在理化性質(zhì)及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程均有不同。他汀類藥物結(jié)構(gòu)中均有羥甲基戊二酸活性結(jié)構(gòu),，但是存在形式不同,。根據(jù)結(jié)構(gòu)改造的先后順序可以分為三代,。

第一代包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀,。洛伐他汀最初自土曲霉菌培養(yǎng)液中分離而得,。辛伐他汀是通過(guò)對(duì)洛伐他汀進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后得到的半合成品。二者均為非活性內(nèi)酯環(huán)型藥物,，脂溶性較強(qiáng),，本身無(wú)活性，需要在體內(nèi)代謝成相應(yīng)的開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)后才能起效,。普伐他汀亦是通過(guò)對(duì)洛伐他汀的結(jié)構(gòu)改造而得,，但是以鹽的結(jié)構(gòu)存在，屬于開(kāi)環(huán)羥基酸型,，水溶性較強(qiáng),，本身即為活性藥物。

第二代包括氟伐他汀,，是第一個(gè)全人工合成的他汀類藥物,，結(jié)構(gòu)與前三種他汀類明顯不同，是以氟苯取代吲哚環(huán)的甲羥戊酸內(nèi)酯而得的衍生物,，無(wú)需代謝轉(zhuǎn)化就具有藥理活性,。

第三代為人工合成的對(duì)映體，包括阿托伐他汀,、瑞舒伐他汀和匹伐他汀,。阿托伐他汀與氟伐他汀一樣，均含有氟苯環(huán)和氮雜環(huán),。二者與洛伐他汀和辛伐他汀相比,，水溶性增加，脂溶性降低,。瑞舒伐他汀為氨基嘧啶衍生物類,，亦兼有水溶性和脂溶性。匹伐他汀是新一代他汀類藥物,，通常以鈣鹽的形式存在,，于 2009 年在中國(guó)上市，該藥在他汀類藥基本結(jié)構(gòu)中引入氟苯基和環(huán)丙基烷基側(cè)鏈,，更加增強(qiáng)了調(diào)節(jié)和改善 HMG-CoA 抑制劑的作用,。

體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程差異

他汀類藥具有廣泛的首關(guān)效應(yīng)，口服生物利用度不高,，約為 5%~30%,，匹伐他汀口服生物利用度可達(dá) 80%。 常用他汀類藥物的藥動(dòng)學(xué)比較見(jiàn)表 1,。

表 1. 常見(jiàn)他汀類藥物藥動(dòng)學(xué)比較

除普伐他汀,、氟伐他汀的代謝產(chǎn)物無(wú)活性外，其余他汀類代謝產(chǎn)物均有活性,，其中阿托伐他汀活性代謝物的作用占總抑制作用的 70%,。氟伐他汀血漿半衰期短，僅 30 min,，在血液中停留時(shí)間較短,，因此肌病發(fā)生率要低于其它他汀類。阿托伐他汀,、瑞舒伐他汀的血漿半衰期較長(zhǎng),，因此給藥時(shí)間可以不受限制，其余他汀類藥物則適宜晚上給藥,。

他汀類藥與其他藥物的相互作用

他汀類藥與其他藥物的相互作用大多通過(guò)對(duì)肝臟藥物代謝酶的影響而產(chǎn)生,。普伐他汀代謝不需要肝藥酶參與，因此藥物相互作用發(fā)生率最低,。瑞舒伐他汀藥物和匹伐他汀相互作用發(fā)生率也較低,，匹伐他汀的環(huán)丙基側(cè)鏈?zhǔn)蛊浔苊饨?jīng)過(guò) CYP3A4 代謝，僅有極少部分經(jīng) CYP2C9 代謝,。而相反，辛伐他汀和洛伐他汀藥物相互作用發(fā)生率最高,。

胺碘酮：此藥通過(guò)肝藥酶 CYP3A4 代謝,，不宜與辛伐他汀和洛伐他汀同時(shí)使用。

鈣離子拮抗劑：維拉帕米和地爾硫卓與此類藥物相互作用明顯,。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：紅霉素和克拉霉素與他汀類藥相互作用明顯,，前者可能與增加胃腸運(yùn)動(dòng)有關(guān)，后則則通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)肝藥酶產(chǎn)生相互作用,。

貝特類降脂藥：吉非羅齊與他汀類藥的相互作用遠(yuǎn)較非諾貝特常見(jiàn),。

唑類抗真菌藥：氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑均可增加他汀類潛在的毒性,。

患者如若正在使用經(jīng) CYP3A4 代謝的藥物,，則應(yīng)選用非 CYP3A4 途徑代謝的他汀類藥物，或者,，錯(cuò)開(kāi)藥物給藥時(shí)間,，也不失為減少相互作用發(fā)生率的明智之舉。

特殊患者用藥時(shí)的差異

所有他汀類藥物均為妊娠 X 級(jí)用藥,，禁用于孕婦,。

他汀類藥物多經(jīng)肝臟代謝,，腎臟或糞便排泄，肝腎功能不全患者使用時(shí)需要引起注意,。

表 2. 肝腎功能不全患者使用他汀類藥物的比較

值得一提的是,，無(wú)論哪種他汀類藥物,，不良反應(yīng)發(fā)生率有隨劑量增加而增加的趨勢(shì)，使用過(guò)程中需要予以注意,。

各類藥物有不同,，使用他汀需慎重。那么該如何用藥呢,？點(diǎn)此閱讀《他汀臨床應(yīng)用指南及副作用》,。