2016 年美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）年會已然走向尾聲,。與往屆會議相同，這次盛會的學(xué)術(shù)內(nèi)容精彩紛呈,，而在血脂研究領(lǐng)域更是為我們送上了一份饕餮盛宴,。

此間公布的三項臨床試驗（HOPE-3 降脂支研究、ACCELERATE 研究以及 GAUSS-3 研究）最值得關(guān)注,。這些研究既有陽性結(jié)果,、也有陰性結(jié)論，但無論結(jié)果如何,，都為我們提供了重要信息,。我們設(shè)計實施各種臨床研究的目的是為了探究某些亟待回答的問題,，而非為了追逐陽性結(jié)果。從此角度而論,，我們應(yīng)該為每一項臨床試驗的完成而喝彩,。

HOPE-3 降脂研究：有望擴(kuò)大他汀的適應(yīng)人群

該研究顯示，為心血管中度危險的人群應(yīng)用瑞舒伐他?。?0 mg,，QD）治療可以顯著降低主要復(fù)合心血管終點事件發(fā)生率。目前,，關(guān)于他汀在心血管病一級預(yù)防中的地位尚存爭議,，HOPE-3 降脂試驗有助于消除這一爭議。本研究有力證實在無心血管病的中危人群中應(yīng)用他汀降低膽固醇同樣可以獲益,。

本研究中,，瑞舒伐他汀治療組患者 LDL-C 水平在研究結(jié)束時較安慰劑組降低 26.5%。對于基線 LDL-C 水平為 3.31 mmol/L 的中危人群而言,，這一降幅足以產(chǎn)生心血管獲益,。這一結(jié)果也符合 2010 年 CTT 薈萃分析所揭示的降膽固醇獲益的基本規(guī)律。需要強(qiáng)調(diào)的是,，雖然他汀具有多效性,，但本研究中 LDL-C 水平降低是瑞舒伐他汀治療組患者獲益的主要機(jī)制。

「降膽固醇是硬道理」的理念同樣適于本研究結(jié)果的解讀,。除膽固醇降低之外,，不宜過分強(qiáng)調(diào)所謂降脂之外的作用、特別是抗炎作用,，這樣會偏離降膽固醇獲益的本質(zhì),。根據(jù)我國現(xiàn)行指南性文件，HOPE-3 研究中多數(shù)受試者的 LDL-C 目標(biāo)值應(yīng)為<3.4 mmol/L,。而本研究受試者基線 LDL-C 平均為 3.31 mmol/L，多數(shù)人不具備應(yīng)用他汀的指征,。因此 HOPE-3 研究結(jié)論支持進(jìn)一步擴(kuò)大他汀應(yīng)用范圍,。

關(guān)于這項研究結(jié)論應(yīng)否在臨床推廣應(yīng)用，除了考慮到相對危險度降低幅度外,，還要考慮到其絕對獲益幅度（本研究他汀治療組中第一復(fù)合終點獲益的 NNT 為 91）,、獲益風(fēng)險比以及獲益費用比。

有學(xué)者指出本研究中他汀的應(yīng)用是基于受試者心血管危險分層,，而非 LDL-C 水平,，因而贊同美國降膽固醇治療指南中放棄降膽固醇目標(biāo)值的做法。這種觀點不符合我國國情,。若忽略基線膽固醇水平為所有心血管中危人群服用他汀,，將會大幅增加治療費用,。

并且既往研究顯示，我國人群對于他汀的耐受性較歐美人群更差,，這種用藥模式勢必將增加不良反應(yīng)的風(fēng)險,。為進(jìn)一步明確這一問題，尚需對參與本研究的我國受試者進(jìn)行細(xì)致分析,。

ACCELERATE 研究：CETP 抑制劑再遇滑鐵盧

去年 10 月份,，禮來公司宣布提前終止 ACCELERATE 研究，因為中期數(shù)據(jù)分析顯示,，膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）抑制劑 evacetrapib 不能減少受試者心血管終點事件,，該公司決定停止對這種新藥的研發(fā)。在今天的 ACC 年會上,，研究者公布了此研究的具體情況,。

研究結(jié)束時，evacetrapib 可使 HDL 升高 130%,，并使 LDL 降低 37%,。然而，如此顯著的血脂參數(shù)改變卻未帶來主要心血管終點事件的減少,。

這一結(jié)果既在意料之中又有些令人費解,。此前旨在升高 HDL 的臨床研究均未取得陽性結(jié)果，因此 ACCELERATE 研究未能獲得預(yù)期療效應(yīng)在情理之中,；但如此顯著的 LDL 降幅亦未能產(chǎn)生心血管獲益,，這的確難以理解。對此,，有以下可能的解釋：

1. 替代終點（如 LDL-C) 并不總能與臨床終點保持一致,；

2. 倘若「HDL 假說」成立并且 HDL 的確是心血管系統(tǒng)的保護(hù)性因素，那么最關(guān)鍵的問題不在于 HDL 的量而在于其功能,；

3. 隨訪時間過短（不足 3 年）,，LDL 降低的獲益尚未得到顯現(xiàn)；

4. 現(xiàn)有研究已證實通過他汀或依折麥布降低 LDL 有助于降低心血管事件風(fēng)險,，但并非任何降低 LDL 的療法均能使患者獲益,；

5. 某些藥物雖然具有降低 LDL 的作用，但因其潛在的毒副作用可能抵消 LDL 降低所帶來的獲益,。例如 CETP 抑制劑在降低 LDL 的同時可能還具有對心臟不利的影響,，所以研究結(jié)果不會看到終點事件的減少；

6. 本研究中 evacetrapib 具有輕度升高血壓的作用,，這種不利的影響也可能抵消 LDL 降低的益處,。

evacetrapib 是繼 torcetrapib 和 dalcetrapib 之后又一種停止研發(fā)的 CETP 抑制劑。首先，在 2007 年 ACC 年會上公布了關(guān)于 torcetrapib 的 RADIANCE?I,、RADIANCE?II 以及 ILLUSTRATE 三項研究結(jié)果,。這些研究表明，CETP 抑制劑 torcetrapib 雖然能顯著升高 HDL 膽固醇水平,，但并未能阻止動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展,，未給患者帶來預(yù)期的獲益。

隨后,，人們把目光集中在研究更為深入的 CETP 抑制劑 dalcetrapib 上,。然而，繼 dal-PLAQUE 研究得出頗為模糊的結(jié)論后,，隨之結(jié)束的 dal OUTCOMES 研究再次表明,，應(yīng)用 dalcetrapib 僅能升高 HDL-C 水平，卻未能減少急性冠脈綜合征患者不良終點事件的發(fā)生,。

如今,，ACCELERATE 研究再次顯示 evacetrapib 未能達(dá)到預(yù)期療效，使得 CETP 抑制劑的前景變得更為黯淡,。雖然關(guān)于 anacetrapib 的研究 REVEAL 試驗仍在繼續(xù),，但目前來看其取得陽性結(jié)果的希望非常渺茫。ACCELERATE 研究得出陰性結(jié)論,，所反映的也許不是 CETP 抑制劑的失敗,，更可能提示著 HDL 學(xué)說的破滅。至少,，HDL 不應(yīng)作為今后藥物干預(yù)的靶點,。

GAUSS-3 研究：PCSK-9 抑制劑又續(xù)輝煌

本研究表明，對于因肌肉癥狀不能耐受他汀治療的患者,，應(yīng)用 evolocumab 治療的降低 LDL-C 的作用顯著優(yōu)于膽固醇吸收抑制劑依折麥布,。

目前針對 PCSK-9 抑制劑已經(jīng)完成了一系列研究，如 LAPLACE-2,、DESCARTES,、MENDEL-2、RUTHERFORD-2,、GAUSS-2,、ODYSSEY Long-Term、ODYSSEY FH I 和 II,，以及 ODYSSEY COMBO 等等，這些研究初步論證了 PCSK9 抑制劑的降膽固醇作用,，表明 alirocumab 可使 LDL-C 降低 39%～62%,，evolocumab 可使 LDL-C 降低 47%～56%，且其心血管系統(tǒng)安全性良好。

GAUSS-3 研究的完成,，進(jìn)一步肯定了其強(qiáng)效降膽固醇作用,。因而，此類藥物的應(yīng)用前景被廣泛看好,。目前最值得期待的是關(guān)于此類藥物的臨床終點試驗,。FOURIER 研究可能將成為第一項針對 PCSK9 抑制劑的臨床終點試驗。若本研究結(jié)果證實通過聯(lián)合應(yīng)用 PCSK9 抑制劑與他汀可以較單用他汀進(jìn)一步降低心血管終點事件的發(fā)生率,，將會為此類藥物的臨床廣泛應(yīng)用奠定扎實的基礎(chǔ),。

血脂異常、特別是高膽固醇血癥是最為重要的心血管病危險因素之一,。本屆 ACC 年會期間所公布的各項成果,，將進(jìn)一步完善血脂異常管理策略，為動脈粥樣硬化性心血管疾病的防治起到積極促進(jìn)作用,。

本文作者為河北省人民醫(yī)院副院長郭藝芳教授,，更多?ACC2016精彩內(nèi)容請點此查看。