精準(zhǔn)醫(yī)療， 又稱個(gè)性化醫(yī)療,， 是指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ),，結(jié)合蛋白質(zhì)組，代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息,，為患者量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案,，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的定制醫(yī)療模式。該模式可使包括醫(yī)生和患者的各方都獲益,。美國食品藥品管理局臨床藥理中心藥物評價(jià)和研究辦公室的 Blaus 教授在 Circulation 雜志上發(fā)表綜述,，對其進(jìn)行了論述。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)涵蓋了很多領(lǐng)域,，其最令人興奮的前景是發(fā)現(xiàn)基因組及蛋白質(zhì)組學(xué)的生物標(biāo)志物,，揭示了疾病的根本病因，可以直接行靶向治療,。長期以來一直使用這種方法治療感染性疾病,，現(xiàn)已成為治療腫瘤的主要方法。
除了特定的遺傳異?；蚓哂刑囟ㄐ再|(zhì)的傳染病外,，疾病一般都有病理生理標(biāo)志，這為特定藥物靶向治療提供了依據(jù),。清楚地了解個(gè)體遺傳或病理學(xué)之間的區(qū)別，對于預(yù)測患者的長期預(yù)后,，識別患者是否可接受長期治療有很大幫助,。
首先，不同的個(gè)體,，藥代動(dòng)力能不同,；其次，一些人口統(tǒng)計(jì)方面或其他方面的因素也會(huì)影響療效,。證實(shí)可能的反應(yīng)并調(diào)整治療可提高藥物的利益風(fēng)險(xiǎn)比,。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對心血管藥臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和其他藥物的發(fā)展產(chǎn)生了重大的影響。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的心血管領(lǐng)域應(yīng)用
1. ? 用于亞組分析
在單一試驗(yàn)中使用亞組分析是一個(gè)新的發(fā)展,，目前已被大型心血管研究所采用,。雖然亞組分析的價(jià)值得到了普遍贊賞，但當(dāng)面對復(fù)雜問題時(shí)，還需要謹(jǐn)慎對待,。
首先,，大家主要關(guān)注人口因素，疾病特征,，和相關(guān)藥物,。然而，對于連續(xù)變量的斷點(diǎn),，比如年齡和肌酐清除率,，并沒有進(jìn)行預(yù)先設(shè)定。除此之外,，統(tǒng)計(jì)相互作用的正規(guī)試驗(yàn)開展較少,，即使這種影響存在，檢測統(tǒng)計(jì)相互作用的效果較差,。
其次,，被檢查的各種因素一般都不彼此獨(dú)立，例如年齡,，性別,，體重之間的關(guān)系，及其和腎功能之間的關(guān)系,，可以做單因素分析及協(xié)變量分析,。第三，有時(shí)對于某些因素影響治療效果的機(jī)制沒有深入了解,。因此,，亞組分析，必須謹(jǐn)慎解釋,，許多分析可能導(dǎo)致虛假的差異,。在一項(xiàng)試驗(yàn)無法滿足其主要終點(diǎn)的試驗(yàn)的情況下找出有意義的亞組，這時(shí)只能認(rèn)為是假設(shè)的產(chǎn)生,，而不是假設(shè)的確認(rèn),。
2. 藥代動(dòng)力學(xué)
不同個(gè)體的血藥濃度會(huì)出現(xiàn)不同程度的變化，當(dāng)負(fù)責(zé)吸收的器官有變化時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)也會(huì)改變,。藥物開發(fā)項(xiàng)目幾乎總是調(diào)查腎,、肝功能異常對藥代動(dòng)力學(xué)的影響，性別,、年齡以及隨之而來的治療,，都會(huì)影響新陳代謝。這些特性允許在特定的亞組進(jìn)行劑量調(diào)整,，以減少不良事件的頻率或提高療效,。知道濃度-反應(yīng)關(guān)系的有效性和毒性是非常重要的,。
在濃度反應(yīng)曲線的平臺期藥代動(dòng)力學(xué)的適度改變不會(huì)有很大影響，但如果劑量低于平臺期時(shí)調(diào)整劑量以避免相關(guān)毒性是很重要的,。
近期一項(xiàng)后期群體數(shù)據(jù)分析表明,，體重是一個(gè)影響普拉格雷的活性代謝獨(dú)立的預(yù)測因子，其活性隨體重的降低而增加,，低體重也與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),。心肌梗死溶栓治療體重小于 60 公斤，出血風(fēng)險(xiǎn)增加,，但療效相似,。這些數(shù)據(jù)為體重小于 60 公斤患者減少維持量提供了依據(jù)。類似的劑量調(diào)整方法已被用于地高辛的腎功能和達(dá)比加群,，和許多在腎臟進(jìn)行清除的其他藥物,。當(dāng)患者肌酐清除率大于 30 ml/min 時(shí)是不需要調(diào)整的。
基因和藥物相互作用也可以影響藥物暴露,，以氯吡格雷為代表,，CYP2C19 酶功能降低可減少氯吡格雷轉(zhuǎn)化為其活性代謝物影響抗血小板的效力。另一個(gè)例子是使用β-阻滯劑,，大約 8% 的白人和 2% 的人缺乏 CYP2D6 酶活性,，影響這種藥物的活性。
對于某些藥物,，特別是當(dāng)治療指數(shù)窄的時(shí)候,，我們采取監(jiān)測血藥濃度來指導(dǎo)用藥。
3. 藥效學(xué)
基因組因素也可能影響藥效學(xué), 如遺傳變異改變了 VKORC1 基因的啟動(dòng)子時(shí)華法林的效力會(huì)出現(xiàn)增強(qiáng),，這時(shí)需減少華法林的劑量,。根據(jù)基因型計(jì)算劑量比只依靠臨床信息和固定劑量的方法更好。
4. 安全性和有效性
增加血藥濃度時(shí)如患者代謝功能異?；蛘诜靡种葡嚓P(guān)藥物的其他藥品時(shí)存在安全問題,。如鈣通道阻滯劑米貝地爾和使用辛伐他汀及阿司咪唑、西沙必利,、特非那丁同時(shí)使用會(huì)造成嚴(yán)重的肌肉損傷,。在某些情況下，年齡>75 歲,，體重<60 公斤服用普拉格雷增加出血時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)。
5. 藥物說明書的影響
所需信息的證據(jù)水平與說明書上提供的證據(jù)水平不同會(huì)影響臨床實(shí)踐,。說明書信息雖然全面,，但僅限于一種特殊的藥物作用、優(yōu)缺點(diǎn)及正確使用方法,。而臨床實(shí)踐是由無數(shù)的因素形成的遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出某一特定藥物,。
改進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
基因組或病理生理標(biāo)志也可通過不同的方式提高臨床試驗(yàn)的效率和預(yù)防治療的研究能力。對預(yù)后的評價(jià)在心血管試驗(yàn)中廣泛應(yīng)用，但遠(yuǎn)不及治療領(lǐng)域多,。第一個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑試驗(yàn)（ConSENSUS 試驗(yàn)）中很快觀察到死亡率下降,，因此試驗(yàn)停止。在后期試驗(yàn)中,，由于死亡率顯著降低,，采取了延長研究并使用復(fù)合終點(diǎn)事件。近期在他汀類藥物預(yù)防使用的 JUPITER 試驗(yàn),，對于低風(fēng)險(xiǎn)的人口研究（LDL 低于 130 mg/dl）,，不得不使用患者 C-反應(yīng)蛋白 ≥ 2 毫克/升，保證了合理的事件率,。
一些心血管藥物開發(fā)項(xiàng)目追蹤了整體試驗(yàn)沒有得到有效結(jié)果,，而亞組中卻表現(xiàn)出來積極結(jié)果。如硝酸異山梨酯和肼苯噠嗪組合前瞻性研究顯示在整體的死亡率未顯示出臨床獲益,，但在黑人患者中死亡率降低,。
這些例子用隨機(jī)的生物標(biāo)志物或事后調(diào)查結(jié)果進(jìn)行富集分析，確定可能的應(yīng)答人群,，隨后進(jìn)行進(jìn)一步研究,。如果疾病的病理生理和藥物作用機(jī)制被很好地解釋，人群或遺傳因素可以用來豐富研究人群的反應(yīng),。人口亞群反應(yīng)可能會(huì)有所不同,，使用中期分析調(diào)整試驗(yàn)設(shè)計(jì)是有用的?？梢詮闹衅诜治龅玫降陌踩珨?shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步研究,。
替代終點(diǎn)
在某些情況下，臨床研究的最終數(shù)據(jù)是有限的或?qū)⑿枰罅康臅r(shí)間來獲得,，替代終點(diǎn)的作用取決于是否將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)用于關(guān)藥物的審批,，雖然美國食品藥品管理局通常需要臨床終點(diǎn)的有益效果，但如果一種藥物預(yù)期效果是有效的,，就可以采用替代終點(diǎn),，美國食品藥品管理局已經(jīng)根據(jù)成熟的替代終點(diǎn)批準(zhǔn)了許多心血管藥物。美國食品藥品管理局已經(jīng)完全認(rèn)可替代終點(diǎn)可以預(yù)測一種藥物臨床獲益,。替代終點(diǎn)已經(jīng)可以用于降壓藥的批準(zhǔn),。
替代終點(diǎn)兩個(gè)潛在的問題，一個(gè)是無法預(yù)測最終結(jié)果,，二是藥物可能會(huì)有目標(biāo)效應(yīng)外的不良作用,。第一個(gè)問題可以通過使用其他類似效果藥物的經(jīng)驗(yàn)解決，但第二個(gè)很難解決,。
然而,，美國食品藥品管理局可能會(huì)考慮使用一個(gè)替代終點(diǎn)以加速批準(zhǔn)用于治療心血管疾病的藥物,。
前景與展望
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有可能改變心血管疾病的治療標(biāo)準(zhǔn)，盡管預(yù)測指標(biāo)相對稀缺,。由于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略的發(fā)展基于遺傳學(xué)或生理學(xué)的心血管標(biāo)志物,，后者的增加將大大影響心血管醫(yī)學(xué)的發(fā)展。遺傳多態(tài)性也可以影響驅(qū)動(dòng)疾病中病理生理關(guān)鍵途徑研究的發(fā)生與發(fā)展,。對于患者個(gè)體這些遺傳位點(diǎn)功能特異性的評價(jià)對疾病病理的影響水平或可會(huì)促進(jìn)靶向治療的發(fā)展,。
常見心血管疾病的病因復(fù)雜，靶向治療和個(gè)性化的藥物治療方法的發(fā)展困難,。隨著我們對復(fù)雜心血管疾病的相關(guān)機(jī)制認(rèn)識的增長,，我們能夠在個(gè)體水平上認(rèn)識到發(fā)病原因，精準(zhǔn)醫(yī)療與靶向治療會(huì)得到發(fā)展,。靶向治療方法的發(fā)展由可直接緩解疾病的根本原因,，而不僅僅是緩解癥狀，最終也將在心血管疾病治療中廣泛應(yīng)用,。
