近日,，麻省總醫(yī)院的 Feske 博士等在?The New England Journal of Medicine 上報告了一則疑難病例，患者以頭痛,、視覺癥狀和嗜酸性粒細胞增多癥為主要表現(xiàn),，病情反復，診斷頗難，且有 33 周的身孕,，在用藥方面更是難上加難,。為了診療該患者，來自各個專業(yè)領域的專家進行了激烈的討論,。
來自婦產(chǎn)科的 Blair Wylie 醫(yī)生：
患者,，女，38 歲孕婦（G2P0）,，在懷孕第 33+3 周時因頭痛和視覺癥狀收入院治療,。
患者一向體健，入院前 2 周出現(xiàn)頸部疼痛,。入院前 11 天,，她因頸部和背部疼痛、頭枕部痛,、嘔吐以及自述體溫 38.9℃ 而被送入急診科和產(chǎn)房,。體格檢查顯示，背部軟,，生命體征和其他檢查都正常,。實驗室檢查結果如表 1 所示。尿液檢查示,，尿黃,，較混濁，酮微量,，尿蛋白 1+,，尿膽原 2+。尿沉淀檢查可見一些鱗狀上皮細胞和黏蛋白,。她服用雙氫嗎啡酮和環(huán)苯扎林后,，癥狀有所改善，隨后出院回家,。尿液培養(yǎng)結果可見大量混合菌,，還有少量為兩種潛在致病菌。3 天后頭痛癥狀自然好轉,。
入院當天,，患者自覺恐慌發(fā)作伴隧道視野，呼吸加快,，視覺從周圍到中心變暗,。該癥狀持續(xù)了近 2 分鐘，隨后出現(xiàn)點狀視野,、頭痛,、頸部頭痛（放射至手臂）,、惡心和頭暈（站立不穩(wěn)和眩暈）?；颊哐菫?6.8 mmol/L,。隨后，患者被送入產(chǎn)房,。
體檢檢查顯示,，正常胎動，無發(fā)熱,，腹瀉,，腹痛，陰道流血,、漏液或攣縮,。產(chǎn)前檢查顯示梅毒、人類免疫缺陷性病毒,、淋病和衣原體等結果陰性,。第三個妊娠期間（三個月為一個妊娠期），糖耐受試驗陽性,。既往有間歇性不典型胸痛,，持續(xù)了數(shù)年。入院前 2.5 月,，因胸痛做 ECG 示非特異性 ST 段和 T 波改變,，經(jīng)胸超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)異常。
17 歲時曾有 20 周的妊娠,，因膿毒血癥和死胎行清宮術,。既往有貧血、雙相情感障礙（即躁狂和抑郁）,、恐慌發(fā)作,、暈厥和左側肢體麻木、反復骨盆疼痛并粘連,、卵巢良性腫瘤,、哮喘和季節(jié)性變應性鼻炎。因胸片正常但 PPD 試驗陽性,，給予異煙肼和維生素 B6 治療,，持續(xù) 9 個月。曾接受多次腹腔鏡手術,，包括因膽石癥而行膽囊切除術,、粘連松解術和卵巢囊腫切除術。
曾服用產(chǎn)前復合維生素和硫酸亞鐵,，懷孕初期間斷服用抗抑郁藥物,。藥物過敏包括洛哌丁胺、嗎啡（引起胸部不適）,、杜冷?。ㄒ鹗n麻疹）、造影劑（引起皮疹）,。無吸煙,、飲酒或違禁藥物使用史。
患者生于危地馬拉（中美洲國家）,，15 年前移民到美國,，3 年前最后一次回危地馬拉。與男友同居,，平時在辦公室工作,，近期因雙向感情障礙而領取傷殘補貼。其母親 50 歲時死于乳腺癌,。
患者的體溫為 35.9℃,，血壓為 117/68 mmHg，脈搏為 104 bpm,，呼吸頻率為 18 次/min,。腹部呈妊娠表現(xiàn)，腹軟,，無觸痛,，胎動活躍。胎心率正常,。無外周水腫或腹部壓痛,。腹部反射和其他一般神經(jīng)檢查正常。毛細血管血糖水平為 6.2 mmol/L,，尿酸,、鎂、鈣,、磷,、總蛋白、球蛋白,、總膽紅素和直接膽紅素水平正常,。
基于以上情況，給予患者靜脈輸液和解熱鎮(zhèn)痛藥物,，隨后繼續(xù)給予氯丙嗪,、對乙酰氨基酚羥考酮和苯海拉明治療，患者癥狀有所改善,。因患者過度焦慮而未行頭部 MRI 檢查,，磁共振靜脈造影未發(fā)現(xiàn)顱內靜脈竇栓塞,。
患者在產(chǎn)房觀察 24 小時之后，癥狀并未消除,，隨后收入院治療,。患者自述頭枕部痛,，有 9/10 程度疼痛,。
Ramon Gilberto Gonzalez 醫(yī)生：
入院后，還是做了未增強的頭部 MRI（見圖 1A 和 1B）,。彌散加權成像顯示,，雙側大腦半球皆有散在且多發(fā)的小高密度病灶，最大的病灶位于左半卵圓中心,，直徑有 7 mm,，未見顱內腫物或出血的跡象。推斷這些反映梗死的病灶應該發(fā)生在 6 個小時前,。增強 MRI 和造影皆正常,。
圖 1 頭顱 MRI 掃描結果
Wylie 醫(yī)生：
小腿超聲檢查未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成，ECG 顯示竇性心動過速（108 bpm）和非特異性 ST 段和 T 波改變,。動態(tài)心電圖未發(fā)現(xiàn)任何心律失常,。腰椎穿刺未成功，患者不愿做再次嘗試,。給予患者阿司匹林（81 mg/天）,，胃復安和產(chǎn)前復合維生素。
第三天,，凝血酶原時間,、凝血時間國際標準比和活化部分凝血時間結果正常，其他凝血相關的檢查也未見異常,。隨后給予患者倍他米松（12 mg,，bid），以促進胎肺成熟,。超聲可見胎兒活動,，發(fā)育良好?；颊哳^痛癥狀消退,。
第四天，眼科檢查示,，視覺,、眼痛或者眼紅方面無急性改變，但自述有蠕蟲樣的飛蚊癥,。進一步檢查,，發(fā)現(xiàn)雙眼出現(xiàn)復試（可經(jīng)過校正鏡片減輕癥狀）,，左眼有翼狀胬肉，眼底檢查未發(fā)現(xiàn)視乳頭水腫,、栓子栓塞現(xiàn)象或者血管炎,。肝炎相關檢查未見異常。
Gonzalez 醫(yī)生：
復查頭顱 MRI（見圖1C）顯示多發(fā)局限性病灶,，其中雙額葉和右枕葉有新發(fā)病灶,?？紤]多發(fā)的小面積急性腦梗,。
David M. Dudzinski 醫(yī)生：
第五天，經(jīng)胸超聲心動圖（見圖 2）顯示左室運動亢進,，但無室壁運動異常,，收縮期出現(xiàn)左心室閉塞。右心室運動失能,，且疑似有室壁假瘤,。兩側心室皆可見與心肌迥然不同的固定且邊緣光滑的心內膜樣物質，這在上次的超聲檢查中并未發(fā)現(xiàn),。因為心內膜樣物質四處積聚且未出現(xiàn)整體或局部的功能失調,，所以不考慮左心室栓塞。
圖2 經(jīng)胸超聲心動圖結果
心尖肥厚性心肌病可導致心室運動亢進,，且可在收縮期出現(xiàn)左心室閉塞,，但未報道有室壁內有與心肌不同的回聲密度。因此,，考慮心內膜異常沉積,。未發(fā)現(xiàn)有卵圓孔未閉或臨床上有明顯癥狀的瓣膜性心臟病，只有輕微二尖瓣和三尖瓣反流,。組織多普勒超聲心動圖,、多普勒檢測經(jīng)二尖瓣和肺靜脈瓣血流流速以及 M 模式流速檢測等皆提示左室舒張功能正常。
Wylie 醫(yī)生：
期間請了感染科,、血液科和風濕科協(xié)助會診,。脂蛋白（a）水平正常，β2-糖蛋白 1,、SSA（Ro）,、SSB（La）、Sm 和 RNP 的抗體皆為陰性,，抗環(huán)瓜氨酸肽 IgG 抗體陰性,。隨后開始給予患者持續(xù)靜脈輸注華法林，并完善其他檢查,。
鑒別診斷
Steven K. Feske 醫(yī)生：
該女患者已處于妊娠的第三期,，臨床表現(xiàn)為多種神經(jīng)癥狀,，MRI 上發(fā)現(xiàn)的病灶也提示多發(fā)卒中。入院前 7 天,，患者因頸部疼痛和主觀發(fā)熱而做過檢查,。入院時，其曾有持續(xù)兩分鐘的恐慌發(fā)作,，伴過度換氣,、周圍視野暗淡、頭痛,、頸部疼痛和眩暈,。?
1. 妊娠期頭痛
盡管大多數(shù)頭痛并無大礙，但若同時出現(xiàn)頭痛,、頸部疼痛和發(fā)熱則考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或炎癥,。妊娠晚期的頭痛，則考慮表現(xiàn)為高血壓性腦病,、腦靜脈竇栓塞和出血的子癇前期和子癇,。換氣過度所引起的呼吸性堿中毒和低碳酸血癥可導致輕微頭痛和視覺癥狀。盡管失明可能是由于從視網(wǎng)膜到視覺皮質的視覺神經(jīng)通路上的結構出現(xiàn)功能失調所引起,，但該病例所出現(xiàn)的短暫癥狀并無特異性,，也不能排除換氣過度的因素。眩暈和不穩(wěn)或由于腦和前庭路徑功能不全,，但也沒有特異性,。
因此，基于短暫癥狀發(fā)作行神經(jīng)病變定位并不明確,。該癥狀提示腦干和小腦以及大腦后半球有短暫性功能失調,，這可能是由于短暫性腦缺血發(fā)作或小卒中所引起。然而,，這種推斷缺乏特異性,，仍存在其他可能的解釋。
患者的體溫和血壓正常,，頭顱 MRI 顯示多發(fā)病灶,，提示近期急性缺血性卒中，無提示其他腦病的證據(jù),。MRI 造影顯示無血流異常,，提示可逆性的腦血管收縮或血管炎，MRI 靜脈造影未發(fā)現(xiàn)腦靜脈竇栓塞的證據(jù),。
實驗室檢查顯示小細胞性貧血,，血小板計數(shù)正常，而嗜酸性細胞數(shù)顯著增高。妊娠晚期出現(xiàn)輕微低鈉血癥和二氧化碳水平降低,，屬于正?，F(xiàn)象。堿性磷酸酶,、乳酸脫氫酶和纖維蛋白酶也可在晚期妊娠輕微增高,，但該病例中的檢查結果卻超出了可接受的正常范圍。血紅蛋白沉降率和 C 反應蛋白可超出了正常范圍,。這些結果都提示存在炎癥,。
2. 妊娠期缺血性卒中
首先需明確卒中的發(fā)生是否與患者處于妊娠期相關。盡管分娩后的狀態(tài)與缺血性卒中高度相關,，但在妊娠期并不常見,。由于妊娠期血壓升高和心臟疾病，也可能導致缺血性和出血性卒中的發(fā)生率升高,。正常妊娠也可導致血流動力學,、血管壁結構和完整性,、血管內皮功能和凝血相關蛋白水平的改變,，繼而增加卒中的發(fā)病風險。
妊娠相關缺血性卒中最常見的病因是心源性腦栓塞,、子癇前期和子癇以及腦靜脈竇栓塞,。后天獲得性或先天性高凝狀態(tài)可使妊娠期生理性促血栓形成狀態(tài)進一步惡化。對于妊娠前有高危因素的患者,，也可能促進動脈粥樣硬化形成,，繼而增加卒中的發(fā)病風險。對于一般的年輕患者,，卒中主要原因是心源性腦栓塞,、動脈夾層和藥物濫用。該病例中,，主治醫(yī)師已經(jīng)通過臨床表現(xiàn)和一系列檢查結果排除了以上病因,。沒有證據(jù)顯示子癇性腦病、腦靜脈竇栓塞和動脈夾層或者藥物濫用,。
妊娠期,，功能蛋白 S 和游離蛋白 S 的水平較低為好，其可引起生理性高凝狀態(tài),。顱內前后循環(huán)皆可見多發(fā)性卒中,，提示栓子來自心臟或者近心端的部位，或者多發(fā)性小靜脈疾病,。腦血管炎?？梢l(fā)小而深的梗死，但深達皮質的楔形梗死則提示腦栓塞。MRI 上所見的小梗死灶可能源于以上所推測的卒中病因,。超聲心動圖提供了重要信息,，但在得到這個結果之前，Steven K. Feske 醫(yī)生認為應重點關注嗜酸性粒細胞,。
3. 嗜酸性粒細胞增多
嗜酸性粒細胞增多可由原發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥或繼發(fā)性病因引起,，包括寄生蟲和病毒感染、藥物作用或其他過敏性病因,、淋巴瘤和其他腫瘤,。目前診斷原發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥的標準包括嗜酸性粒細胞增多（＞1500 個細胞每立方毫米），且持續(xù) 6 個月,，排除繼發(fā)性病因和終末器官損傷,。
由于患者的嗜酸性粒細胞增多并未持續(xù) 6 個月，且未能排除繼發(fā)性的病因,，所以患者目前的情況并不符合原發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥的標準,。原發(fā)或繼發(fā)嗜酸性粒細胞增多導致的心臟損傷癥狀可以是嗜酸性粒細胞心內膜炎（L?ffler 心肌炎）或心內膜心肌纖維化癥（Davies 病）,。
該病例的超聲心動圖結果發(fā)現(xiàn)典型的 L?ffler 心肌炎,，是由動脈炎引發(fā)嚴重心內膜瘢痕形成所導致，伴輕微纖維彈性組織增生,，一般還可有血栓栓塞,。然而，原發(fā)和繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多都可同時發(fā)生 L?ffler 心肌炎,。許多蠕蟲感染病例包括血吸蟲病,、旋毛蟲病和絲蟲病，都可與缺血性卒中或心內膜炎有關聯(lián),。MRI 顯示血栓形成,，或許這就是卒中的發(fā)生機制。
變應性肉芽腫血管炎（Churg-Strauss 綜合征）也可能是病因,，然而,，由于缺乏肺部、皮膚和周圍神經(jīng)病變,，且在 MRI 造影沒有陽性發(fā)現(xiàn),，暫時不考慮。
總之,，Steven K. Feske 醫(yī)生認為患者由于原發(fā)或繼發(fā)的嗜酸性粒細胞增多導致 L?ffler 心肌炎,，那么，是否可以認為該診斷和患者的妊娠或者家鄉(xiāng)在危地馬拉相關,，或者兩者皆與病因相關,？
4. 妊娠期的嗜酸性粒細胞增多癥
Steven K. Feske 醫(yī)生認為,，嗜酸性粒細胞增多與妊娠可有三種可能的聯(lián)系：妊娠引發(fā)嗜酸性粒細胞失調、妊娠相關的免疫抑制激活潛在的感染以及妊娠相關的食土癖導致蠕蟲感染,。
嗜酸性粒細胞在正常的妊娠生理過程中起著很重要的作用,，包括控制妊娠期間的細胞毒性作用所引發(fā)的子宮重構。嗜酸性粒細胞失調或可導致產(chǎn)后心肌病,。然而,，目前并沒有發(fā)現(xiàn)可由妊娠單因素導致重度血嗜酸性粒細胞增多的病例。
妊娠婦女的免疫狀態(tài)比較復雜,，可激活某些潛在的感染,，比如帶狀皰疹，比較容易出現(xiàn)在妊娠期間,。而一些免疫介導的疾病如多發(fā)性硬化卻在妊娠期得到緩解,。但是，妊娠并不能顯著增加感染的易感性,。盡管有證據(jù)顯示妊娠期間可激活原蟲或蠕蟲感染,，但相關研究并不充分，所以也不考慮,。
5. 蠕蟲感染
Steven K. Feske 醫(yī)生堅定地認為,，該患者有新發(fā)的蠕蟲感染?；颊呋加杏新孕〖毎载氀赡苡扇辫F引起）,，可以解釋異食癖,。這個病史提示患者接受治療之前 6 個月并沒有嗜酸性粒細胞增多,，而且她已經(jīng)有 3 年沒有回過危地馬拉。綜上所述,，應更傾向于在本地暴露所致感染,。
大多數(shù)蠕蟲感染在拉丁美洲較為常見，包括鉤蟲,、鞭蟲和蟯蟲波及范圍可深達美國南部,。另外，被蛔蟲感染的貓狗遍布整個美國,。有沒有可能患者感染過弓形蛔蟲而導致異食癖呢,？或者由于蛔蟲感染后蟲卵轉移而出現(xiàn)周期性視覺方面癥狀的變化？或者還是和危地馬拉有關,？
在美國,，危地馬拉可以說是線蟲感染的代名詞。Steven K. Feske 醫(yī)生認為有兩種與危地馬拉相關的可能：直接相關和間接相關,。間接相關的因素是文化,，危地馬拉人素有異食癖好，甚至在妊娠期也會熱衷與此，因為當?shù)厝苏J為那是有助于補充營養(yǎng),。而且當?shù)厝税殉责ね辽袷セ?。所以，或許有人慫恿患者在在家吃泥土,，或者是其遠在危地馬拉的傳統(tǒng)老人家寄過來給患者,。
總之，Steven K. Feske 醫(yī)生認為患者有寄生蟲感染,，誘發(fā)異食癖,，最后導致嗜酸性粒細胞增多癥、L?ffler 心肌炎和血栓栓塞性卒中,。所以醫(yī)生建議行糞便檢查找蟲卵和寄生蟲,，行血清學檢查找弓蛔蟲和糞線蟲，如果有條件的話再行心內膜心肌活檢,。
Marcia Goldberg 醫(yī)生和 Wylie 醫(yī)生都更傾向于嗜酸性粒細胞增多是由于寄生蟲感染所致,。所以，又接著進行糞便檢查,、血清學檢查和骨髓活檢（排查原發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥）,。
臨床診斷
由寄生蟲感染或者腫瘤形成所致 L?ffler 心肌炎引發(fā)血栓栓塞性卒中。
病理結果討論
Alexandra E. Kovach 醫(yī)生認為：骨髓活檢結果檢查顯示總體細胞數(shù)符合這個年齡段,，與骨髓增生性腫瘤所導致的細胞過多不符,。三系造血細胞正常（見圖 3A）。唯一異常的是外周血中的嗜酸性粒細胞總數(shù)稍微增加,，多克隆漿細胞總數(shù)也稍有增加,，這些都是普通且非無特異性的結果（見圖 3B）。
圖 3 骨髓穿刺活檢?A 中顯示整體的細胞形態(tài)和結構正常,，但嗜酸性粒細胞顯著增多,。B 中顯示成熟嗜酸性粒細胞和漿細胞輕度增加
鐵染色結果陰性。常規(guī)核型分析結果顯示,，F(xiàn)IP1L1-PDGRFA 基因重排熒光原位雜交,、B 細胞和 T 細胞克隆水平 PCR 檢測、BCR-ABL 定量分析結果皆正常,。一系列血清學寄生蟲檢測結果如下：抗旋毛蟲抗體 ELISA 結果陽性,，抗弓蛔蟲抗體弱陽性，未檢測到糞線蟲和絳蟲,。糞檢未發(fā)現(xiàn)蟲卵和寄生蟲,。
病理學診斷為嗜酸性粒細胞增多癥，很可能是由寄生蟲感染引起,。
治療管理的討論
Wylie 醫(yī)生認為,，鑒于目前的狀況很可能是寄生蟲感染導致的嗜酸性粒細胞增多癥,，開始預防性使用伊維菌素，防止糞線蟲引發(fā)的重度感染,。另外還開始靜脈給藥大劑量的腎上腺糖皮質激素,，再加胰島素維持血糖濃度。
初始,，為了避免早產(chǎn)爭取更多的時間改善患者心臟和神經(jīng)功能,，以及減少左心室的血塊負荷，醫(yī)生決定推遲分娩時間,。盡管嗜酸性粒細胞增多的情況有所改善,，嚴重頭痛反復發(fā)作和感覺異常進一步加劇。復查 MRI 發(fā)現(xiàn)顱內新發(fā)缺血病灶,，患者隨后轉入 ICU,。實驗室檢查顯示轉氨酶升高至正常值的 10 倍?？紤]血管內皮功能失調和系統(tǒng)性損傷可將母子置入 HELLP 綜合征的危險（溶血,、高肝酶水平和低血小板數(shù)）。此時,，患者已有 34 周妊娠期,，醫(yī)生決定推進分娩。
因為患者的右心功能不全,，提前建立股動脈和靜脈通道,，以備進行建立緊急體外循環(huán)?；颊咴谟材ね饴樽淼那闆r下,，于產(chǎn)房行剖腹產(chǎn)，并產(chǎn)下一女嬰,，體重 2960 g,，Apgar 1 分鐘和 5 分鐘評分分別為 7 和 8 分。
產(chǎn)后給予患者加用阿苯達唑繼續(xù)治療,，由于阿苯達唑可分泌到乳汁中，可能對哺乳中的嬰兒有不確定的影響,。隨建議患者給藥期間暫停母乳喂養(yǎng),。兩周后，患者出院,，帶了 3 周劑量的阿苯達唑,，以及逐漸減量的腎上腺糖皮質激素。持續(xù)服用肝素6 個月,，并補鐵,。出院時嗜酸性粒細胞增多癥消失,，且不再復發(fā)。之前的超聲心動圖異常接在出院后 6 個月內基本消失,。3 年后隨訪,，患者仍健在，且孩子也很健康,。
最終病理診斷
寄生蟲感染引起的高嗜酸性粒細胞綜合征（考慮弓蛔蟲?。楫愂绸?、L?ffler 綜合征和心源性栓塞性卒中,，缺鐵性貧血。
