近日,，麻省總醫(yī)院的 Feske 博士等在?The New England Journal of Medicine 上報告了一則疑難病例,，患者以頭痛,、視覺癥狀和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥為主要表現(xiàn),，病情反復(fù),，診斷頗難，且有 33 周的身孕,，在用藥方面更是難上加難,。為了診療該患者，來自各個專業(yè)領(lǐng)域的專家進行了激烈的討論,。
來自婦產(chǎn)科的 Blair Wylie 醫(yī)生：
患者,，女，38 歲孕婦（G2P0）,，在懷孕第 33+3 周時因頭痛和視覺癥狀收入院治療,。
患者一向體健，入院前 2 周出現(xiàn)頸部疼痛,。入院前 11 天,，她因頸部和背部疼痛、頭枕部痛,、嘔吐以及自述體溫 38.9℃ 而被送入急診科和產(chǎn)房,。體格檢查顯示，背部軟,，生命體征和其他檢查都正常,。實驗室檢查結(jié)果如表 1 所示。尿液檢查示,，尿黃,，較混濁,，酮微量，尿蛋白 1+,，尿膽原 2+,。尿沉淀檢查可見一些鱗狀上皮細(xì)胞和黏蛋白。她服用雙氫嗎啡酮和環(huán)苯扎林后,，癥狀有所改善,，隨后出院回家。尿液培養(yǎng)結(jié)果可見大量混合菌,，還有少量為兩種潛在致病菌,。3 天后頭痛癥狀自然好轉(zhuǎn)。
入院當(dāng)天,，患者自覺恐慌發(fā)作伴隧道視野,，呼吸加快，視覺從周圍到中心變暗,。該癥狀持續(xù)了近 2 分鐘,，隨后出現(xiàn)點狀視野、頭痛,、頸部頭痛（放射至手臂）,、惡心和頭暈（站立不穩(wěn)和眩暈）?；颊哐菫?6.8 mmol/L,。隨后，患者被送入產(chǎn)房,。
體檢檢查顯示,，正常胎動，無發(fā)熱,，腹瀉,，腹痛，陰道流血,、漏液或攣縮,。產(chǎn)前檢查顯示梅毒、人類免疫缺陷性病毒,、淋病和衣原體等結(jié)果陰性,。第三個妊娠期間（三個月為一個妊娠期），糖耐受試驗陽性,。既往有間歇性不典型胸痛,，持續(xù)了數(shù)年。入院前 2.5 月，因胸痛做 ECG 示非特異性 ST 段和 T 波改變,，經(jīng)胸超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)異常,。
17 歲時曾有 20 周的妊娠，因膿毒血癥和死胎行清宮術(shù),。既往有貧血,、雙相情感障礙（即躁狂和抑郁）,、恐慌發(fā)作,、暈厥和左側(cè)肢體麻木、反復(fù)骨盆疼痛并粘連,、卵巢良性腫瘤,、哮喘和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎。因胸片正常但 PPD 試驗陽性,，給予異煙肼和維生素 B6 治療,，持續(xù) 9 個月。曾接受多次腹腔鏡手術(shù),，包括因膽石癥而行膽囊切除術(shù),、粘連松解術(shù)和卵巢囊腫切除術(shù)。
曾服用產(chǎn)前復(fù)合維生素和硫酸亞鐵,，懷孕初期間斷服用抗抑郁藥物,。藥物過敏包括洛哌丁胺、嗎啡（引起胸部不適）,、杜冷?。ㄒ鹗n麻疹）、造影劑（引起皮疹）,。無吸煙,、飲酒或違禁藥物使用史。
患者生于危地馬拉（中美洲國家）,，15 年前移民到美國,，3 年前最后一次回危地馬拉。與男友同居,，平時在辦公室工作,，近期因雙向感情障礙而領(lǐng)取傷殘補貼。其母親 50 歲時死于乳腺癌,。
患者的體溫為 35.9℃,，血壓為 117/68 mmHg，脈搏為 104 bpm,，呼吸頻率為 18 次/min,。腹部呈妊娠表現(xiàn)，腹軟，無觸痛,，胎動活躍,。胎心率正常。無外周水腫或腹部壓痛,。腹部反射和其他一般神經(jīng)檢查正常,。毛細(xì)血管血糖水平為 6.2 mmol/L，尿酸,、鎂,、鈣、磷,、總蛋白,、球蛋白、總膽紅素和直接膽紅素水平正常,。
基于以上情況,，給予患者靜脈輸液和解熱鎮(zhèn)痛藥物，隨后繼續(xù)給予氯丙嗪,、對乙酰氨基酚羥考酮和苯海拉明治療,，患者癥狀有所改善。因患者過度焦慮而未行頭部 MRI 檢查,，磁共振靜脈造影未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)靜脈竇栓塞,。
患者在產(chǎn)房觀察 24 小時之后，癥狀并未消除,，隨后收入院治療,。患者自述頭枕部痛,，有 9/10 程度疼痛,。
Ramon Gilberto Gonzalez 醫(yī)生：
入院后，還是做了未增強的頭部 MRI（見圖 1A 和 1B）,。彌散加權(quán)成像顯示,，雙側(cè)大腦半球皆有散在且多發(fā)的小高密度病灶，最大的病灶位于左半卵圓中心,，直徑有 7 mm,，未見顱內(nèi)腫物或出血的跡象。推斷這些反映梗死的病灶應(yīng)該發(fā)生在 6 個小時前,。增強 MRI 和造影皆正常,。
圖 1 頭顱 MRI 掃描結(jié)果
Wylie 醫(yī)生：
小腿超聲檢查未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成，ECG 顯示竇性心動過速（108 bpm）和非特異性 ST 段和 T 波改變,。動態(tài)心電圖未發(fā)現(xiàn)任何心律失常,。腰椎穿刺未成功，患者不愿做再次嘗試。給予患者阿司匹林（81 mg/天）,，胃復(fù)安和產(chǎn)前復(fù)合維生素,。
第三天，凝血酶原時間,、凝血時間國際標(biāo)準(zhǔn)比和活化部分凝血時間結(jié)果正常,，其他凝血相關(guān)的檢查也未見異常。隨后給予患者倍他米松（12 mg,，bid）,，以促進胎肺成熟。超聲可見胎兒活動,，發(fā)育良好,?；颊哳^痛癥狀消退,。
第四天，眼科檢查示,，視覺,、眼痛或者眼紅方面無急性改變，但自述有蠕蟲樣的飛蚊癥,。進一步檢查,，發(fā)現(xiàn)雙眼出現(xiàn)復(fù)試（可經(jīng)過校正鏡片減輕癥狀），左眼有翼狀胬肉,，眼底檢查未發(fā)現(xiàn)視乳頭水腫,、栓子栓塞現(xiàn)象或者血管炎。肝炎相關(guān)檢查未見異常,。
Gonzalez 醫(yī)生：
復(fù)查頭顱 MRI（見圖1C）顯示多發(fā)局限性病灶,，其中雙額葉和右枕葉有新發(fā)病灶?？紤]多發(fā)的小面積急性腦梗,。
David M. Dudzinski 醫(yī)生：
第五天，經(jīng)胸超聲心動圖（見圖 2）顯示左室運動亢進,，但無室壁運動異常,，收縮期出現(xiàn)左心室閉塞。右心室運動失能,，且疑似有室壁假瘤,。兩側(cè)心室皆可見與心肌迥然不同的固定且邊緣光滑的心內(nèi)膜樣物質(zhì)，這在上次的超聲檢查中并未發(fā)現(xiàn),。因為心內(nèi)膜樣物質(zhì)四處積聚且未出現(xiàn)整體或局部的功能失調(diào),，所以不考慮左心室栓塞。
圖2 經(jīng)胸超聲心動圖結(jié)果
心尖肥厚性心肌病可導(dǎo)致心室運動亢進，且可在收縮期出現(xiàn)左心室閉塞,，但未報道有室壁內(nèi)有與心肌不同的回聲密度,。因此，考慮心內(nèi)膜異常沉積,。未發(fā)現(xiàn)有卵圓孔未閉或臨床上有明顯癥狀的瓣膜性心臟病,，只有輕微二尖瓣和三尖瓣反流。組織多普勒超聲心動圖,、多普勒檢測經(jīng)二尖瓣和肺靜脈瓣血流流速以及 M 模式流速檢測等皆提示左室舒張功能正常,。
Wylie 醫(yī)生：
期間請了感染科、血液科和風(fēng)濕科協(xié)助會診,。脂蛋白（a）水平正常,，β2-糖蛋白 1、SSA（Ro）,、SSB（La）,、Sm 和 RNP 的抗體皆為陰性，抗環(huán)瓜氨酸肽 IgG 抗體陰性,。隨后開始給予患者持續(xù)靜脈輸注華法林,，并完善其他檢查。
鑒別診斷
Steven K. Feske 醫(yī)生：
該女患者已處于妊娠的第三期,，臨床表現(xiàn)為多種神經(jīng)癥狀,，MRI 上發(fā)現(xiàn)的病灶也提示多發(fā)卒中。入院前 7 天,，患者因頸部疼痛和主觀發(fā)熱而做過檢查,。入院時，其曾有持續(xù)兩分鐘的恐慌發(fā)作,，伴過度換氣,、周圍視野暗淡、頭痛,、頸部疼痛和眩暈,。?
1. 妊娠期頭痛
盡管大多數(shù)頭痛并無大礙，但若同時出現(xiàn)頭痛,、頸部疼痛和發(fā)熱則考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或炎癥,。妊娠晚期的頭痛，則考慮表現(xiàn)為高血壓性腦病,、腦靜脈竇栓塞和出血的子癇前期和子癇,。換氣過度所引起的呼吸性堿中毒和低碳酸血癥可導(dǎo)致輕微頭痛和視覺癥狀。盡管失明可能是由于從視網(wǎng)膜到視覺皮質(zhì)的視覺神經(jīng)通路上的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)功能失調(diào)所引起,，但該病例所出現(xiàn)的短暫癥狀并無特異性,，也不能排除換氣過度的因素,。眩暈和不穩(wěn)或由于腦和前庭路徑功能不全，但也沒有特異性,。
因此,，基于短暫癥狀發(fā)作行神經(jīng)病變定位并不明確。該癥狀提示腦干和小腦以及大腦后半球有短暫性功能失調(diào),，這可能是由于短暫性腦缺血發(fā)作或小卒中所引起,。然而，這種推斷缺乏特異性,，仍存在其他可能的解釋,。
患者的體溫和血壓正常，頭顱 MRI 顯示多發(fā)病灶,，提示近期急性缺血性卒中,，無提示其他腦病的證據(jù)。MRI 造影顯示無血流異常,，提示可逆性的腦血管收縮或血管炎,，MRI 靜脈造影未發(fā)現(xiàn)腦靜脈竇栓塞的證據(jù)。
實驗室檢查顯示小細(xì)胞性貧血,，血小板計數(shù)正常,，而嗜酸性細(xì)胞數(shù)顯著增高。妊娠晚期出現(xiàn)輕微低鈉血癥和二氧化碳水平降低,，屬于正常現(xiàn)象,。堿性磷酸酶,、乳酸脫氫酶和纖維蛋白酶也可在晚期妊娠輕微增高，但該病例中的檢查結(jié)果卻超出了可接受的正常范圍,。血紅蛋白沉降率和 C 反應(yīng)蛋白可超出了正常范圍,。這些結(jié)果都提示存在炎癥。
2. 妊娠期缺血性卒中
首先需明確卒中的發(fā)生是否與患者處于妊娠期相關(guān),。盡管分娩后的狀態(tài)與缺血性卒中高度相關(guān),，但在妊娠期并不常見。由于妊娠期血壓升高和心臟疾病,，也可能導(dǎo)致缺血性和出血性卒中的發(fā)生率升高,。正常妊娠也可導(dǎo)致血流動力學(xué)、血管壁結(jié)構(gòu)和完整性,、血管內(nèi)皮功能和凝血相關(guān)蛋白水平的改變,，繼而增加卒中的發(fā)病風(fēng)險。
妊娠相關(guān)缺血性卒中最常見的病因是心源性腦栓塞,、子癇前期和子癇以及腦靜脈竇栓塞,。后天獲得性或先天性高凝狀態(tài)可使妊娠期生理性促血栓形成狀態(tài)進一步惡化,。對于妊娠前有高危因素的患者，也可能促進動脈粥樣硬化形成,，繼而增加卒中的發(fā)病風(fēng)險,。對于一般的年輕患者，卒中主要原因是心源性腦栓塞,、動脈夾層和藥物濫用,。該病例中，主治醫(yī)師已經(jīng)通過臨床表現(xiàn)和一系列檢查結(jié)果排除了以上病因,。沒有證據(jù)顯示子癇性腦病,、腦靜脈竇栓塞和動脈夾層或者藥物濫用。
妊娠期,，功能蛋白 S 和游離蛋白 S 的水平較低為好,，其可引起生理性高凝狀態(tài)。顱內(nèi)前后循環(huán)皆可見多發(fā)性卒中,，提示栓子來自心臟或者近心端的部位,，或者多發(fā)性小靜脈疾病。腦血管炎?？梢l(fā)小而深的梗死,，但深達(dá)皮質(zhì)的楔形梗死則提示腦栓塞。MRI 上所見的小梗死灶可能源于以上所推測的卒中病因,。超聲心動圖提供了重要信息,，但在得到這個結(jié)果之前，Steven K. Feske 醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)重點關(guān)注嗜酸性粒細(xì)胞,。
3. 嗜酸性粒細(xì)胞增多
嗜酸性粒細(xì)胞增多可由原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥或繼發(fā)性病因引起,，包括寄生蟲和病毒感染、藥物作用或其他過敏性病因,、淋巴瘤和其他腫瘤,。目前診斷原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的標(biāo)準(zhǔn)包括嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞1500 個細(xì)胞每立方毫米），且持續(xù) 6 個月,，排除繼發(fā)性病因和終末器官損傷,。
由于患者的嗜酸性粒細(xì)胞增多并未持續(xù) 6 個月，且未能排除繼發(fā)性的病因,，所以患者目前的情況并不符合原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的標(biāo)準(zhǔn),。原發(fā)或繼發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致的心臟損傷癥狀可以是嗜酸性粒細(xì)胞心內(nèi)膜炎（L?ffler 心肌炎）或心內(nèi)膜心肌纖維化癥（Davies 病）,。
該病例的超聲心動圖結(jié)果發(fā)現(xiàn)典型的 L?ffler 心肌炎,，是由動脈炎引發(fā)嚴(yán)重心內(nèi)膜瘢痕形成所導(dǎo)致，伴輕微纖維彈性組織增生,，一般還可有血栓栓塞,。然而,，原發(fā)和繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多都可同時發(fā)生 L?ffler 心肌炎。許多蠕蟲感染病例包括血吸蟲病,、旋毛蟲病和絲蟲病,，都可與缺血性卒中或心內(nèi)膜炎有關(guān)聯(lián)。MRI 顯示血栓形成,，或許這就是卒中的發(fā)生機制,。
變應(yīng)性肉芽腫血管炎（Churg-Strauss 綜合征）也可能是病因，然而,，由于缺乏肺部,、皮膚和周圍神經(jīng)病變，且在 MRI 造影沒有陽性發(fā)現(xiàn),，暫時不考慮,。
總之，Steven K. Feske 醫(yī)生認(rèn)為患者由于原發(fā)或繼發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致 L?ffler 心肌炎,，那么,，是否可以認(rèn)為該診斷和患者的妊娠或者家鄉(xiāng)在危地馬拉相關(guān)，或者兩者皆與病因相關(guān),？
4. 妊娠期的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥
Steven K. Feske 醫(yī)生認(rèn)為,，嗜酸性粒細(xì)胞增多與妊娠可有三種可能的聯(lián)系：妊娠引發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞失調(diào)、妊娠相關(guān)的免疫抑制激活潛在的感染以及妊娠相關(guān)的食土癖導(dǎo)致蠕蟲感染,。
嗜酸性粒細(xì)胞在正常的妊娠生理過程中起著很重要的作用,，包括控制妊娠期間的細(xì)胞毒性作用所引發(fā)的子宮重構(gòu)。嗜酸性粒細(xì)胞失調(diào)或可導(dǎo)致產(chǎn)后心肌病,。然而,，目前并沒有發(fā)現(xiàn)可由妊娠單因素導(dǎo)致重度血嗜酸性粒細(xì)胞增多的病例。
妊娠婦女的免疫狀態(tài)比較復(fù)雜,，可激活某些潛在的感染，比如帶狀皰疹,，比較容易出現(xiàn)在妊娠期間,。而一些免疫介導(dǎo)的疾病如多發(fā)性硬化卻在妊娠期得到緩解。但是,，妊娠并不能顯著增加感染的易感性,。盡管有證據(jù)顯示妊娠期間可激活原蟲或蠕蟲感染，但相關(guān)研究并不充分,，所以也不考慮,。
5. 蠕蟲感染
Steven K. Feske 醫(yī)生堅定地認(rèn)為，該患者有新發(fā)的蠕蟲感染,?；颊呋加杏新孕〖?xì)胞性貧血（可能由缺鐵引起）,，可以解釋異食癖。這個病史提示患者接受治療之前 6 個月并沒有嗜酸性粒細(xì)胞增多,，而且她已經(jīng)有 3 年沒有回過危地馬拉,。綜上所述，應(yīng)更傾向于在本地暴露所致感染,。
大多數(shù)蠕蟲感染在拉丁美洲較為常見,，包括鉤蟲、鞭蟲和蟯蟲波及范圍可深達(dá)美國南部,。另外,，被蛔蟲感染的貓狗遍布整個美國。有沒有可能患者感染過弓形蛔蟲而導(dǎo)致異食癖呢,？或者由于蛔蟲感染后蟲卵轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)周期性視覺方面癥狀的變化,？或者還是和危地馬拉有關(guān)？
在美國,，危地馬拉可以說是線蟲感染的代名詞,。Steven K. Feske 醫(yī)生認(rèn)為有兩種與危地馬拉相關(guān)的可能：直接相關(guān)和間接相關(guān)。間接相關(guān)的因素是文化,，危地馬拉人素有異食癖好,，甚至在妊娠期也會熱衷與此，因為當(dāng)?shù)厝苏J(rèn)為那是有助于補充營養(yǎng),。而且當(dāng)?shù)厝税殉责ね辽袷セ?。所以，或許有人慫恿患者在在家吃泥土,，或者是其遠(yuǎn)在危地馬拉的傳統(tǒng)老人家寄過來給患者,。
總之，Steven K. Feske 醫(yī)生認(rèn)為患者有寄生蟲感染,，誘發(fā)異食癖,，最后導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、L?ffler 心肌炎和血栓栓塞性卒中,。所以醫(yī)生建議行糞便檢查找蟲卵和寄生蟲,，行血清學(xué)檢查找弓蛔蟲和糞線蟲，如果有條件的話再行心內(nèi)膜心肌活檢,。
Marcia Goldberg 醫(yī)生和 Wylie 醫(yī)生都更傾向于嗜酸性粒細(xì)胞增多是由于寄生蟲感染所致,。所以，又接著進行糞便檢查,、血清學(xué)檢查和骨髓活檢（排查原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥）,。
臨床診斷
由寄生蟲感染或者腫瘤形成所致 L?ffler 心肌炎引發(fā)血栓栓塞性卒中。
病理結(jié)果討論
Alexandra E. Kovach 醫(yī)生認(rèn)為：骨髓活檢結(jié)果檢查顯示總體細(xì)胞數(shù)符合這個年齡段,，與骨髓增生性腫瘤所導(dǎo)致的細(xì)胞過多不符,。三系造血細(xì)胞正常（見圖 3A）,。唯一異常的是外周血中的嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)稍微增加，多克隆漿細(xì)胞總數(shù)也稍有增加,，這些都是普通且非無特異性的結(jié)果（見圖 3B）,。
圖 3 骨髓穿刺活檢?A 中顯示整體的細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)正常，但嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多,。B 中顯示成熟嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞輕度增加
鐵染色結(jié)果陰性,。常規(guī)核型分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IP1L1-PDGRFA 基因重排熒光原位雜交,、B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞克隆水平 PCR 檢測,、BCR-ABL 定量分析結(jié)果皆正常。一系列血清學(xué)寄生蟲檢測結(jié)果如下：抗旋毛蟲抗體 ELISA 結(jié)果陽性,，抗弓蛔蟲抗體弱陽性,，未檢測到糞線蟲和絳蟲。糞檢未發(fā)現(xiàn)蟲卵和寄生蟲,。
病理學(xué)診斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥,，很可能是由寄生蟲感染引起。
治療管理的討論
Wylie 醫(yī)生認(rèn)為,，鑒于目前的狀況很可能是寄生蟲感染導(dǎo)致的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥,，開始預(yù)防性使用伊維菌素，防止糞線蟲引發(fā)的重度感染,。另外還開始靜脈給藥大劑量的腎上腺糖皮質(zhì)激素,，再加胰島素維持血糖濃度。
初始,，為了避免早產(chǎn)爭取更多的時間改善患者心臟和神經(jīng)功能,，以及減少左心室的血塊負(fù)荷，醫(yī)生決定推遲分娩時間,。盡管嗜酸性粒細(xì)胞增多的情況有所改善,，嚴(yán)重頭痛反復(fù)發(fā)作和感覺異常進一步加劇。復(fù)查 MRI 發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)新發(fā)缺血病灶,，患者隨后轉(zhuǎn)入 ICU,。實驗室檢查顯示轉(zhuǎn)氨酶升高至正常值的 10 倍?？紤]血管內(nèi)皮功能失調(diào)和系統(tǒng)性損傷可將母子置入 HELLP 綜合征的危險（溶血、高肝酶水平和低血小板數(shù)）,。此時,，患者已有 34 周妊娠期，醫(yī)生決定推進分娩,。
因為患者的右心功能不全,，提前建立股動脈和靜脈通道,，以備進行建立緊急體外循環(huán)?；颊咴谟材ね饴樽淼那闆r下,，于產(chǎn)房行剖腹產(chǎn)，并產(chǎn)下一女嬰,，體重 2960 g,，Apgar 1 分鐘和 5 分鐘評分分別為 7 和 8 分。
產(chǎn)后給予患者加用阿苯達(dá)唑繼續(xù)治療,，由于阿苯達(dá)唑可分泌到乳汁中,，可能對哺乳中的嬰兒有不確定的影響。隨建議患者給藥期間暫停母乳喂養(yǎng),。兩周后,，患者出院，帶了 3 周劑量的阿苯達(dá)唑,，以及逐漸減量的腎上腺糖皮質(zhì)激素,。持續(xù)服用肝素6 個月，并補鐵,。出院時嗜酸性粒細(xì)胞增多癥消失,，且不再復(fù)發(fā)。之前的超聲心動圖異常接在出院后 6 個月內(nèi)基本消失,。3 年后隨訪,，患者仍健在，且孩子也很健康,。
最終病理診斷
寄生蟲感染引起的高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征（考慮弓蛔蟲?。楫愂绸?、L?ffler 綜合征和心源性栓塞性卒中,，缺鐵性貧血。
