咳嗽是臨床上常見的癥狀,，引起咳嗽的原因非常多,，有支氣管哮喘、急,、慢性支氣管炎,，也可能胃食管返流、心力衰竭等，還可能由藥物引起的藥源性咳嗽,，如藥物性肺炎,、藥物性哮喘、藥物性肺水腫等,，且表現(xiàn)多無典型特征,，早期難以發(fā)現(xiàn)。
藥源性咳嗽的發(fā)病機制
誘發(fā)藥源性咳嗽的可能機制主要有：
1.?藥物在肺部的急,、慢性過敏反應(yīng),。大多與患者的過敏體質(zhì)有關(guān)，主要為 III 型和 IV 型變態(tài)反應(yīng),。即藥物或其代謝產(chǎn)物與作為載體的蛋白結(jié)合,，形成半抗原-載體復(fù)合物，激活肺泡巨噬細胞,，急性期表現(xiàn)為肉芽腫性間質(zhì)肺炎,，累及細支氣管，慢性期表現(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)纖維化,，可發(fā)展為肺氣腫和蜂窩肺,。
病變部位主要為嗜酸粒細胞浸潤。這種類型的肺損害個體差異大,，常與藥理作用,、藥物用量、用藥時間無關(guān),，可發(fā)生于用藥后數(shù)小時，大多發(fā)生在 7 ～ 10 天,。這類藥物主要包括青霉素類,、紅霉素類、呋喃妥因等抗菌藥及甲氨蝶呤,、氯丙嗪等,。
2. 藥物或其代謝產(chǎn)物在血管內(nèi)皮和肺泡上皮沉著，引起彌漫性損害,；或與致敏淋巴細胞反應(yīng),，引起各種細胞因子和炎性介質(zhì)釋放，產(chǎn)生肺組織損害,。肺泡受損傷的同時,，細胞外基質(zhì)反復(fù)破壞、修復(fù),、重建和沉積,，成纖維細胞、內(nèi)皮細胞增殖，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)的改變,。臨床早期表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎的特點,，晚期常發(fā)生肺間質(zhì)纖維化。這種類型的肺損害常與患者長期使用該藥物有關(guān),，如呋喃妥因,、博來霉素等。
3. 藥物引起炎性介質(zhì)在肺部蓄積,，如 ACEI 可促使激肽類蓄積而引起咳嗽,。
毒性反應(yīng)和過敏反應(yīng)常同時存在于一種藥物的發(fā)病機制中，引起肺炎,、肺間質(zhì)病變,、肺水腫等肺損害。
引起咳嗽的主要藥物：
1. ACEI
ACEI 目前廣泛用于臨床降壓治療中,，ACEI 誘發(fā)咳嗽一般在 40% 左右,，占慢性咳嗽病因的 1% ～ 3%，停藥后可自行緩解,。服用不同類型的 ACEI 發(fā)生咳嗽的概率也不相同,。
ACEI 所致的咳嗽主要表現(xiàn)為陣發(fā)性干咳，或伴少許白痰,，最早可出現(xiàn)在服藥后 1 天,，多出現(xiàn)在服藥后 1 周左右，伴有咽部發(fā)干,，或胸骨上切跡后的癢感,，多在夜間或平臥位時加重，影響睡眠,，部分患者接觸下頸的側(cè)面或前面時咳嗽加重,。常伴隨氣哽和嘔吐，由于劇烈咳嗽,，還可能會出現(xiàn)尿失禁,。
咳嗽的發(fā)生較隱襲，大部分患者回憶咳嗽發(fā)生在服藥之后,，也有少部分患者的咳嗽是發(fā)生在一次上呼吸道感染后,，其他癥狀消失了而咳嗽持續(xù)存在。女性及不吸煙者服用 ACEI 后更易引起咳嗽,。臨床查體,、X 線胸片和肺功能檢查時多無異常發(fā)現(xiàn)。
ACEI 引起的咳嗽大多在停藥后可逐漸減輕,，一般 4 周內(nèi)可恢復(fù)正常,，無需藥物治療。若咳嗽癥狀較嚴重，口服氨茶堿,、吸入糖皮質(zhì)激素,、色苷酸鈉等都可明顯減輕。在不停用 ACEI 的情況下加用異丙嗪也可緩解咳嗽癥狀,。
2. 胺碘酮
胺碘酮在抗心律失常治療中的地位也舉足輕重,，在大量抗心律失常藥物處方中均能看到胺碘酮，隨著患者年齡增大,、用藥量增大或療程延長,，胺碘酮引發(fā)的肺毒性發(fā)生率增高。
胺碘酮所致的肺毒性多為肺間質(zhì)病變,，典型的變化為肺泡炎和肺間質(zhì)纖維化,，也有少數(shù)表現(xiàn)為細支氣管炎。最早期表現(xiàn)為劇烈干咳,，隨著病情進展可出現(xiàn)發(fā)熱,、乏力、體重下降,、胸痛,、呼吸困難、呼吸衰竭甚至死亡,。大多數(shù)患者在病變部位可聞及高調(diào)爆裂音,，偶有胸膜摩擦音。
X 線胸片早期表現(xiàn)為局部或彌漫性的浸潤,，而后逐漸出現(xiàn)肺紋理增重甚至網(wǎng)格樣改變,。胸部 CT 有助于發(fā)現(xiàn)胺碘酮肺毒性的早期肺間質(zhì)增厚。肺功能顯示一氧化碳彌散功能下降,，血氣分析可以出現(xiàn)低氧血癥,。當出現(xiàn)以下情況時應(yīng)懷疑為胺碘酮的肺毒性：長期服用胺碘酮病史，劑量大,；出現(xiàn)干咳、呼吸困難,；X 線胸片出現(xiàn)新的肺浸潤而不能用其他原因解釋,；停藥后癥狀減輕，X 線胸片表現(xiàn)好轉(zhuǎn),。
發(fā)現(xiàn)胺碘酮引起肺毒性后,，輕度者可以減少劑量，并密切關(guān)注肺部情況,，重度者必須立即停藥,。癥狀明顯者，或需要持續(xù)使用胺碘酮的患者，可以聯(lián)合日服糖皮質(zhì)激素來緩解不良反應(yīng),。癥狀輕微者不需要激素治療,。目前臨床主張使用小劑量維持，以降低肺毒性的發(fā)生率,。
3. 呋喃妥因
由于呋喃妥因?qū)Υ蠖鄶?shù)革蘭氏陽性和陰性菌有殺傷和抑制作用,，常用于治療尿路感染，呋喃妥因引起的肺部損傷不容忽視,。臨床主要表現(xiàn)為急性肺炎損傷,，考慮為過敏機制引起。一般癥狀為咳嗽,、呼吸困難,，此外也可出現(xiàn)胸痛、乏力,。肺部可聞及濕啰音,。急性呋喃妥因性肺炎可以在服藥 1 個月內(nèi)出現(xiàn)，最長可發(fā)生在用藥后多年,，癥狀較輕微,。
X 線胸片的表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎和肺間質(zhì)纖維化。在使用呋喃妥因治療超過 6 個月時應(yīng)該考慮肺中毒的可能,。若發(fā)現(xiàn),，立即停藥，可口服糖皮質(zhì)激素和抗組胺類藥物來緩解癥狀,。
4. 其他藥物
對氨基水楊酸也可以引起咳嗽,。其肺部不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏性肺炎，多發(fā)生在用藥 3 周后,，刺激性咳嗽明顯,，可伴有發(fā)熱、流涕,、流淚,、喘息，血嗜酸粒細胞增多,、淋巴結(jié)腫大,。X 線胸片表現(xiàn)為肺泡炎和胸腔積液。停藥后癥狀可緩解,?？煽诜瞧べ|(zhì)激素改善癥狀。????
青霉素類,、頭孢菌素類,、紅霉素類,、四環(huán)素類、磺胺類藥物等抗菌藥物也可以引起肺損傷,，發(fā)生的機制多與過敏有關(guān),，表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱,、氣短,、胸痛、胸腔積液,、胸膜肥厚和肺間質(zhì)纖維化,、外周血嗜酸粒細胞增多等，嚴重者可引起過敏性肺損傷或紅斑狼瘡樣肺炎,。停藥后癥狀多可緩解,，也可以肌內(nèi)注射抗過敏藥物或靜脈使用糖皮質(zhì)激素改善癥狀。
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