最新發(fā)布的血脂管理指南強(qiáng)調(diào)在中高?；颊呤褂孟嗤瑒┝康乃∷幬?，且推薦減少非他汀類藥物的使用及常規(guī)血脂水平、肝功能的監(jiān)測,。盡管副作用眾所周知,，他汀所致糖尿病、認(rèn)知改變,、急性腎損傷也是有爭議的,。

新指南——他汀用法

高危患者：阿托伐他汀 40-80 mg/d 或者瑞舒伐他汀 20-40 mg/d 能降低至少 50%LDL 水平,。高強(qiáng)度他汀治療人群：1）臨床診斷的 ASCVD 人群,，若無禁忌證；2）<75 歲且 LDL 大于 190 mg/dL 人群,；3）45 歲-75 歲糖尿病患者且 10 年 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn) ≥ 7.5% 的人群,。不能耐受者采用中等強(qiáng)度他汀治療。

中等強(qiáng)度治療如阿托伐他汀 10 mg/d,、瑞舒伐他汀 10 mg/d,、辛伐他汀 20 mg-40m/d、普伐他汀 40 mg/d,、洛伐他汀 40 mg/d,、氟伐他汀 40 mg/d 能降低至少 30%-50% 的 LDL 水平 。適用人群：1）年齡大于 75 歲的患者,；2）40-75 歲糖尿病 10 年 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)小于 7,。5%,；3）45 歲-75 歲 10 年 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)大于 7.5% 人群如若不耐受高強(qiáng)度他汀治療，可行中等強(qiáng)度治療,。

非他汀類藥物

非他汀類藥降低心血管并發(fā)癥臨床證據(jù)不足,，臨床上他汀類與貝特類、煙酸,、Ω-3 脂肪酸等藥物合用并沒有更好的遠(yuǎn)期心血管效果,。如果患者沒有胰腺炎或嚴(yán)重高甘油三酯血癥 (> 500 mg/dl) 非他汀類藥物的使用需慎重。

實(shí)驗(yàn)室檢查

他汀治療前,，需監(jiān)測空腹血脂,、肝功能、肌酸激酶,，可監(jiān)測甲狀腺功能,、糖化血紅蛋白。治療期間不需常規(guī)監(jiān)測肝功能,、肌酸激酶,，除非患者出現(xiàn)肝病表現(xiàn)或者肌肉酸痛等不良反應(yīng)。且血脂監(jiān)測是為了明確他汀類藥物的治療效果及加強(qiáng)患者依從性,。

風(fēng)險(xiǎn)評估

指南明確 4 類他汀治療獲益人群和他汀治療強(qiáng)度的推薦：1). 臨床診斷 ASCVD,，如急性冠脈綜合征、腦卒中的患者,；2). 40～75 歲 LDL-C 70～189 mg/dl 無 ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者,；3). LDL-C 大于 190 mg/dl；4). 40-75 歲 10 年心血管病風(fēng)險(xiǎn)>7.5% 人群,。

這個(gè)新的危險(xiǎn)評分將取代 Framingham 危險(xiǎn)評分,，但該評分使他汀使用人群增加 75%-150%，在 60-75 歲的人群中尤為明顯,。

治療目標(biāo)

指南中強(qiáng)調(diào)高?；颊邞?yīng)口服固定劑量、高強(qiáng)度他汀治療,，減少至少 50%LDL-C 水平,，而不是根據(jù)個(gè)體調(diào)整劑量。而中?；颊?，推薦中等強(qiáng)度他汀治療，減少約 30-50%LDL-C 他汀治療水平,。

新指南主要的改變是推薦患者使用固定劑量而不是依患者情況調(diào)整劑量。膽固醇水平來作為 評估標(biāo)準(zhǔn)會導(dǎo)致治療強(qiáng)度不足,，且會增加非他汀類藥物的過度使用,。

不良反應(yīng)

關(guān)于他汀類藥物新的不良反應(yīng)來源于觀察研究或者病例報(bào)告,。在臨床研究中，參與者比常規(guī)患者較健康且他汀治療劑量較低,，副作用少,。除此之外，在觀察研究中常有混雜因素,。故存在如何平衡他汀類有效性與觀察研究的挑戰(zhàn),。

1. 肌肉綜合征

他汀最常見的副作用是肌肉綜合征，癥狀包括肌病,、肌肉痛,、肌炎伴有 CK 升高。肌肉癥狀伴有 CK 升高大于 10 倍應(yīng)考慮橫紋肌溶解,。及時(shí)中斷他汀治療,，癥狀能緩解，且多數(shù)患者能在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常,。醫(yī)生應(yīng)鼓勵患者報(bào)告肌肉癥狀,，從而根據(jù)其嚴(yán)重程度調(diào)整治療方案，可中斷治療或更換他汀藥物,，或者改變給藥方案,。

他汀藥物的肌肉副作用的原因是藥物相互作用和遺傳因素。盡管輔酶 Q10 與維生素 D 能預(yù)防或者減少肌肉綜合征,，但效果不明顯,。故最重要的掌握患者的藥物使用情況，減少藥物相互作用,。

有關(guān)報(bào)導(dǎo)指出少見的免疫所致的肌炎與他汀的副作用相關(guān),，但是停用他汀并不能減輕癥狀，而免疫抑制藥物的使用卻可見效,。

2. 肝毒性

他汀治療過程中,，肝功酶上升 3 倍可認(rèn)為是藥物所致肝損，盡管上升 8 倍更加特異,。大型臨床研究他汀所致谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升較少見,，可能為肝細(xì)胞膜改變引起的肝酶的釋放。他汀治療前應(yīng)監(jiān)測肝功酶水平,，治療后 6-12 周應(yīng)監(jiān)測肝功酶的改變,。但 FDA 指出并不需要常規(guī)監(jiān)測肝功酶。

3. 意外并發(fā)癥——糖尿病

糖尿病患者死于心血管事件是普通人的 2 倍至 4 倍,，此類患者無論是否有心血管疾病,，他汀治療能明顯的減少冠心病及腦血管病的發(fā)生。但 JUPITER 研究中，他汀治療患者診斷糖尿病率為 3%,，而服用安慰劑組為 2.4%(OR = 1.26),。FDA 也警戒了他汀治療的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素

在一項(xiàng) meta 分析,，比較了不同他汀藥物與糖尿病的關(guān)系,，其中的 6 項(xiàng)研究提示糖尿病的發(fā)生與他汀相關(guān)。且 4 年的隨訪中增加了 4278 糖尿病患者,，大約增加了 9% 或者每 255 患者中新增 1 名糖尿病患者,。

這個(gè) meta 分析主要是對研究中的資料進(jìn)行總結(jié)，但只有對參與者個(gè)體資料的分析能體現(xiàn)他汀藥物所致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn),。除此之外,，不同研究中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，從而低估了整體的風(fēng)險(xiǎn),。

2013 年,，一項(xiàng)隊(duì)列研究調(diào)查了不同他汀藥物的引起糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。研究中將不同他汀藥物與普伐他汀相比較,。普伐他汀作為比照是因?yàn)樵谔K格蘭西部冠狀動脈預(yù)防研究中與安慰劑相比其能減少 30% 的糖尿病風(fēng)險(xiǎn),。結(jié)果為：阿托伐他汀增加約 22% 糖尿病發(fā)生率；瑞舒伐他汀約 18%,；辛伐他汀約 10%,；而洛伐他汀、氟伐他汀沒有影響,。

與小劑量他汀治療相比,，中強(qiáng)度他汀治療能增加 22% 患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，而高強(qiáng)度治療約為 30%,。如若調(diào)整他汀藥物劑量,，其風(fēng)險(xiǎn)能減少。這說明其糖尿病風(fēng)險(xiǎn)主要是依賴藥物劑量與治療時(shí)間,。

患者相關(guān)危險(xiǎn)因素

對 JUPITER 資料分析患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),，將危險(xiǎn)因素分為代謝綜合征、空腹血糖受損,、BMI 指數(shù)>30 mg/m2,，或者 Alc 大于 6%。在至少 1 個(gè)危險(xiǎn)因素患者身上,，與安慰劑相比,，瑞舒伐他汀能減少 39% 心血管事件發(fā)生率，但增加 28% 糖尿病發(fā)生率,。而在無糖尿病危險(xiǎn)因素患者身上,，瑞舒伐他汀能減少約 52% 心血管事件發(fā)生率,，糖尿病發(fā)生率無明顯改變。而在糖尿病患者中,，該病診斷比服用安慰劑的患者提前 4 周,。這說明他汀能加快可能發(fā)生糖尿病的速率。但 JUPITER 患者中,，超敏 CRP 升高，增加心血管事件及糖尿病的發(fā)生傾向,，故該結(jié)論并不適用所有他汀治療的患者,。

在治療過程中應(yīng)嚴(yán)格評估個(gè)體差異，可以通過監(jiān)測 A1c 水平,、糖耐量,、代謝綜合征現(xiàn)象來評估血糖水平及糖尿病的發(fā)生。但在治療過程中不需常規(guī)監(jiān)測血糖水平及 A1c 水平,，如若升高,，則應(yīng)根據(jù)個(gè)體差異平衡利弊。

認(rèn)知改變

早在 2000 年時(shí),，觀察研究表明他汀能減少約 71% 的癡呆發(fā)生率,，但在大型他汀調(diào)查研究中如 PROSPER、HPS,、JUPITER 沒有說明他汀與認(rèn)知改變相關(guān),。只有 San Diego 進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于他汀治療研究提示其能造成記憶損傷。

在一篇囊括了隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn),、觀察實(shí)驗(yàn)包括隊(duì)列研究,、病例對照、橫斷面研究的系統(tǒng)綜述中,，只有一些中低質(zhì)量的證據(jù)表明他汀與癡呆,、認(rèn)知損傷或者認(rèn)知執(zhí)行能力無明顯關(guān)系。

而另外一篇包括隨機(jī)對照研究,、前瞻性隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述中,，評價(jià)他汀短期副作用時(shí)，研究均未提示其可致認(rèn)知問題,，且其中 3 個(gè)研究提示其可能對神經(jīng)系統(tǒng)有益,。故在他汀治療過程中不需常規(guī)監(jiān)測認(rèn)知功能。 ? ? ?

急性腎損傷

隨著急性腎損傷的發(fā)生率增加,，且在老年人群中越來越常見,。藥物所致腎損傷常包括非甾體類抗炎藥、利尿劑,、以及影響腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的藥物,。

他汀類藥物對腎臟有不同的作用,，他汀能夠預(yù)防造影劑所致急性腎損傷。瑞舒伐他汀?？芍挛⒘康鞍啄?。

一項(xiàng)觀察研究提出了他汀可致醫(yī)院獲得性急性腎損傷，超過 200 萬他汀治療人群中,，約有三分之一的患者行高強(qiáng)度他汀治療,，在他汀治療 4 月內(nèi)，高強(qiáng)度治療人群醫(yī)院獲得性急性腎損傷的發(fā)生率較低強(qiáng)度治療人群增加了 34%,，而慢性腎損傷則增加了 10%,。被納入 FDA 中的 JUPITER 研究資料也提示該藥可致急性腎損傷的發(fā)生率上升。

但在 2013 年美國心臟協(xié)會年度會議上,， PROVE IT-TIMI22 和 AtoZ 研究研究結(jié)果與觀察研究不一致,。在這兩項(xiàng)研究中，高強(qiáng)度他汀與中等強(qiáng)度他汀治療相比血肌酐可上升 1.5-2 倍,，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。但這兩個(gè)研究納入的急性心梗患者都較為年輕,，發(fā)生糖尿病的機(jī)率較低,。目前，盡管有少數(shù)事件,，他汀會否導(dǎo)致急性腎損傷并未明確,。他汀治療過程中并不需要常規(guī)監(jiān)測血肌酐。然而醫(yī)生應(yīng)評估他汀治療后血肌酐上升的程度,。

結(jié)語

在新的指南中,，在 4 類患者身上需加強(qiáng)他汀治療。但在增加劑量的同時(shí),，他汀治療在可能導(dǎo)致糖尿病,、認(rèn)知改變及急性腎損傷方面仍有爭議。故醫(yī)生應(yīng)評估治療過程中的利弊,。