一直以來，我們都被教育要「足量足療程使用抗生素」，世界衛(wèi)生組織（WHO）[1] 及各國 [2][3][4][5] 為延緩細菌耐藥性的宣傳里,，都號召患者用完醫(yī)生開的抗菌藥物。然而,，最近 BMJ 發(fā)表了一篇題為《「抗生素療程」到了說再見的時候》[6] 的文章,，文中提出目前的抗菌藥物療程過長，而抗菌藥物暴露與細菌耐藥性之間具有明確的相關(guān)性,，故建議縮短其療程,，甚至要摒棄「完成抗生素療程」的觀念。

此文一出,，業(yè)內(nèi)議論紛紛,。雖然文章有「標(biāo)題黨」嫌疑，建議似乎也過于激進（例如根據(jù)「患者自覺好轉(zhuǎn)」來停藥）,，卻也足以引起我們對于抗菌藥物使用療程的思考,。

「療程」的來由

首先讓我們回顧一下「療程」這個概念的起源。青霉素發(fā)明者之一 Florey 在使用青霉素治療葡萄球菌血流感染時,，當(dāng)藥物耗盡（只有 4 克）時,，患者原本改善的癥狀又開始逆轉(zhuǎn)直至死亡。這就促使人們產(chǎn)生了「要用足一定時間抗生素」的想法,。

隨著醫(yī)療實踐的推進,，使用抗菌藥物時間過短導(dǎo)致病原體再燃，從而導(dǎo)致治療失敗的例子也屢見不鮮。在一些情況下,，療程不足甚至可能導(dǎo)致其他疾病的發(fā)生,，例如化膿性鏈球菌引起的扁桃體炎，若治療時間過短而未能清除鏈球菌,，則可能誘發(fā)急性腎小球腎炎,、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心臟病這類免疫性疾病的發(fā)生,。

長此以往,，為了有效地清除細菌，「療程」的觀念就逐漸建立了起來,。在細菌耐藥并不那么嚴(yán)重的時代,，延長療程似乎有利無害,。

療程的細化與演變

隨著循證醫(yī)學(xué)時代的到來,，根據(jù)感染性疾病大規(guī)模臨床研究的數(shù)據(jù)可以更好地制訂抗菌療程，例如早年社區(qū)獲得性肺炎療程為癥狀消失后 3~5 天或至 10~21 天 [7],、復(fù)雜性尿路感染療程 10~14 天 [8,，9]。

隨著數(shù)據(jù)的進一步完善,，又有更多的證據(jù)表明,，更短的療程可以保證清除病原且疾病不復(fù)發(fā)。在循證的支持下,，療程又有縮短的趨勢,，社區(qū)獲得性肺炎療程已經(jīng)縮短為 5~7 天（美國 IDSA 指南至少 5 天 [10]，英國 NICE 指南 [11] 和中國 CAP 指南 [12] 5-7 天）,，甚至部分文獻提出 3 天療程足夠 [13],。可見,，療程并不是一成不變的,。

療程多數(shù)是一個區(qū)間，用 10 天的藥還是用 14 天的藥來治療復(fù)雜性尿路感染,，還是要取決于臨床,；另一方面，多數(shù)感染性疾病并不能很好地確立療程,，例如皮膚軟組織感染,，從最輕的癤（甚至可以不用抗菌藥物），到極危重的全身軟組織感染,，治療時間波動非常大,，即使有大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)來制訂一個治療時間區(qū)間作為療程，也受該類數(shù)據(jù)入選病例的影響,，不具有太高的代表性,。

我們該如何做,？

如原文所述，已有證據(jù)證明抗菌藥物的暴露時間與細菌耐藥具有相關(guān)性,。但并非暴露時間長就必然會造成耐藥菌感染,。細菌耐藥性的產(chǎn)生還受到既往接觸抗菌藥物的劑量、種類,、抗菌譜等其他因素的影響,。并且，超過必要的抗菌藥物治療時間,，更應(yīng)該重視的是其增加了發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險,，卻未必獲得治療疾病的收益。

生理和病理狀況不同的患者,，卻接受相同時間的抗感染治療,，既可能治療過度，也可能面臨治療不足的風(fēng)險,，都是不合適的,。如作者所說，環(huán)境中細菌過度暴露于抗菌藥物環(huán)境中,，會導(dǎo)致選擇壓力過大,，耐藥菌株蔓延；而從臨床角度上講,，抗感染劑量和療程的不足,，又會導(dǎo)致治療失敗，影響患者預(yù)后,。

我們理想的情況是：在疾病進程,、抗菌藥物應(yīng)用的風(fēng)險和收益之間取得平衡 [14]。在清除細菌的基礎(chǔ)上,，療程盡量縮短應(yīng)該成為臨床共識,。但這個基礎(chǔ)的判別，需要根據(jù)臨床進行個體化精準(zhǔn)治療,，而不是一味地縮短治療天數(shù),，或者根據(jù)某個固定的天數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，甚至根據(jù)原文所說的「患者自覺良好」來停藥,。這樣反而會使患者面臨治療不足的風(fēng)險,。

進入 21 世紀(jì)以來，個體化的治療策略逐漸引起了大家的重視,，不少研究者已經(jīng)開始嘗試應(yīng)用臨床事件或者血生物標(biāo)志物來決定抗菌治療療程,。美國 IDSA 指南 [10] 建議，對于臨床穩(wěn)定的社區(qū)獲得性肺炎患者患者，可以在達到「臨床穩(wěn)定」標(biāo)準(zhǔn) 5 天后終止抗菌藥物治療,。

另一方面,，引入生物標(biāo)志物（如 PCT、CRP 等）也給我們在治療醫(yī)院獲得性肺炎,、術(shù)后感染,、腦膜炎等疾病中做出臨床決策帶來了更好的選擇。研究表明,，根據(jù)這些生物標(biāo)志物決定的治療方案往往比傳統(tǒng)方案更早停藥,，而并不增加患者死亡或不良事件的發(fā)生 [15，16],。

另一項發(fā)表在《柳葉刀傳染病》雜志的研究,，通過隨訪 PCT 決定臨床治療時間組，與標(biāo)準(zhǔn)療程組相比,，患者治療費用,、住院時間和死亡率都有所下降 [16]。當(dāng)然生物標(biāo)志物在臨床的應(yīng)用也遠未臻完美,，其有效性,、使用情景還值得更多的研究。我們應(yīng)當(dāng)鼓勵開展更多的大規(guī)模臨床試驗,，在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上重新評估原有的抗感染療程和方案是否合理，有助于更加科學(xué)和精準(zhǔn)地開展抗感染治療,。

在醫(yī)學(xué)逐漸進入個體化精準(zhǔn)治療時代的同時,，抗感染治療的療程也應(yīng)當(dāng)與時俱進，在循證的基礎(chǔ)上因人而異,，依靠有豐富經(jīng)驗的臨床醫(yī)生密切觀察,，決定一個最好的療程。

參考文獻

[1] Sprenger M. 如何遏制抗生素耐藥性：世衛(wèi)組織的處方．http://www.who.int/mediacentre/commentaries/stop-antibiotic-resistance/zh/

[2] NPS Medicinewise．Antibiotic resistance: the facts [EB/OL]．（2017-3-15）[2017-9-11]．https://www.nps.org.au/medical-info/consumer-info/antibiotic-resistance-the-facts

[3] National Collaborating Centre for Infectious Diseases. Antibiotic use and resistance: information for patients．https://nccid.ca/antibiotic-awareness/

[4] Federal Drugs Administration. Combatting antibiotic resistance. Follow directions for proper use. https://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm092810.htm#follow

[5] European Antibiotic Awareness Day. Factsheet for general public. http://ecdc.europa.eu/en/eaad/antibiotics-get-informed/Pages/get-informed.aspx

[6] M. J. Llewelyn,，J. M. Fitzpatrick,，E. Darwin 等. The antibiotic course has had its day[J]. BMJ, 2017, 358: j3418.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南 [J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2006, (10): 651-655.

[8] W. E. Stamm，T. M. Hooton. Management of urinary tract infections in adults[J]. N Engl J Med, 1993, 329(18): 1328-34.

[9] L. E. Nicolle,，Ammi Canada Guidelines Committee*. Complicated urinary tract infection in adults[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol, 2005, 16(6): 349-60.

[10] L. A. Mandell,，R. G. Wunderink，A. Anzueto,，等. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44 Suppl 2: S27-72.

[11] NICE. National Institute for Health and Care Excellence. Pneumonia (including community acquired pneumonia). 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg191

[12] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南 (2016 年版)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2016, 39(4): 241-242.

[13] R. Paris,，M. Confalonieri，R. Dal Negro,，等. Efficacy and safety of azithromycin 1 g once daily for 3 days in the treatment of community-acquired pneumonia: an open-label randomised comparison with amoxicillin-clavulanate 875/125 mg twice daily for 7 days[J]. J Chemother, 2008, 20(1): 77-86.

[14] J. S. Lee,，D. L. Giesler，M. J. Fine. Duration of Antibiotic Therapy for Community-Acquired Pneumonia in the Era of Personalized Medicine[J]. JAMA, 2016, 316(23): 2544-2545.

[15] R. Sager，A. Kutz,，B. Mueller,，等. Procalcitonin-guided diagnosis and antibiotic stewardship revisited[J]. BMC Med, 2017, 15(1): 15.

[16] E. de Jong，J. A. van Oers,，A. Beishuizen,，等. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial[J]. Lancet Infect Dis, 2016, 16(7): 819-827.