美國(guó)麻省理工學(xué)院HowardHughes醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）的研究人員在近期出版的《癌細(xì)胞》雜志上刊登的報(bào)告稱,，他們發(fā)現(xiàn)一種常在多類癌癥中發(fā)生突變的基因能夠單獨(dú)觸發(fā)細(xì)胞癌前改變,。該發(fā)現(xiàn)證實(shí)致癌基因K-ras有可能以此前未知的方式引起癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
這一K-ras突變可獨(dú)自引起細(xì)胞快速增殖的研究發(fā)現(xiàn)向癌生物學(xué)的“必需有兩個(gè)致癌基因的協(xié)作才會(huì)引發(fā)細(xì)胞向癌狀態(tài)轉(zhuǎn)化”的中心法則提出了挑戰(zhàn),。
據(jù)負(fù)責(zé)該項(xiàng)研究的資深教授,、HowardHughes醫(yī)學(xué)研究所的TylerE.Jacks博士報(bào)道，新的研究資料表明能夠影響K-ras活性的藥物可以控制癌前病變的發(fā)展,，防止病變細(xì)胞發(fā)展成晚期癌癥,。
這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果向此前的研究所證實(shí)的介導(dǎo)突變的ras基因進(jìn)入細(xì)胞可導(dǎo)致細(xì)胞停止分裂甚至衰退的結(jié)果提出了挑戰(zhàn)。研究人員相信新的研究可為癌癥早期精確利用模型系統(tǒng)而準(zhǔn)確地復(fù)制癌癥狀況提供更美好的前景,。
Jacks博士及其同事與來自于賓夕法尼亞大學(xué),、Dana-Farber癌癥研究所、安德森癌癥研究中心,、Tufts大學(xué)醫(yī)學(xué)院、波士頓兒童醫(yī)院的研究人員共同合作完成了該項(xiàng)研究,。
據(jù)Jacks博士報(bào)道,，ras致癌基因家族對(duì)研究而言非常重要，因?yàn)閞as作為該家族的一個(gè)成員,，其突變已在大多數(shù)癌癥中被證實(shí),。總的來說,，約30H的癌癥顯示有ras突變,，其中包括50H的結(jié)腸癌和90H的胰腺癌。此前的研究已證實(shí)導(dǎo)入突變的ras基因可抑制細(xì)胞分裂或?qū)е录?xì)胞過早衰老,；但令Jacks博士及其同事感到困擾的是,，這些研究結(jié)果與在某些癌前病變（如胰腺癌）中出現(xiàn)的ras突變證據(jù)相互矛盾。研究人員對(duì)該差異作出的一個(gè)解釋是，早期研究并不能正確地反映致癌基因引起癌變的生理狀況,，因?yàn)閺耐庠醇?xì)胞導(dǎo)入的致癌基因具有較高的活性,。
Jacks博士及其同事多年來一直從事采用不同的方法開發(fā)更有效的癌癥小鼠模型的工作；伴隨著工作的開展,，他們更加認(rèn)識(shí)到研究中精確地使用生物學(xué)方法重現(xiàn)人類癌癥的發(fā)病機(jī)制非常重要,。
為嘗試更近似地模擬真實(shí)的癌前過程，Jacks博士及其同事創(chuàng)建了ras基因家族中最常見的一種被稱作K-ras基因的突變拷貝,。研究人員在K-ras基因上做了一些改變,，使其表達(dá)蛋白的結(jié)構(gòu)不發(fā)生任何實(shí)質(zhì)性的變化，從而模擬K-ras致癌基因在自然條件下有可能發(fā)生的突變,。該突變基因在進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)“開啟”之前一直處于非活性狀態(tài),；開始表達(dá)的突變基因可在生理水平進(jìn)行表達(dá)，如同一個(gè)致癌基因突然出現(xiàn)在癌前細(xì)胞中,。
Jacks博士認(rèn)為這一特征十分重要,，因?yàn)榫幋a信號(hào)分子的基因表達(dá)水平對(duì)決定細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞生長(zhǎng),、細(xì)胞死亡以及其他癌相關(guān)特性的影響非常明顯,。當(dāng)激活培養(yǎng)出小鼠細(xì)胞的突變K-ras基因時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)該操作可導(dǎo)致促進(jìn)增殖和細(xì)胞永生化兩種已知的癌前特性的產(chǎn)生,。
Jacks博士強(qiáng)調(diào)指出,，現(xiàn)有的觀察證實(shí)引起爭(zhēng)論的ras信號(hào)通路的微妙平衡對(duì)于決定細(xì)胞的最終發(fā)展至關(guān)重要；令人懷疑的是早期研究工作通過一條特殊途徑人為造成不適當(dāng)?shù)母咝盘?hào)水平,，從而使細(xì)胞周期停止以及細(xì)胞過早衰老,。
此外，研究人員采用培養(yǎng)的細(xì)胞對(duì)該系統(tǒng)中的其他基因突變的作用進(jìn)行了研究,，如已消除腫瘤抑制基因p53的保護(hù)性作用的基因,。類似的突變通過與K-ras突變基因結(jié)合而導(dǎo)致細(xì)胞完全向惡性腫瘤狀態(tài)轉(zhuǎn)化。當(dāng)研究人員介導(dǎo)可引起反應(yīng)的K-ras基因進(jìn)入小鼠中時(shí),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其在可產(chǎn)生如同人類癌癥中所見到的癌前細(xì)胞增殖的肺臟和結(jié)腸組織中的表達(dá)受限,；而該基因在小鼠胚胎中的普遍表達(dá)則是致命的。
Jacks博士對(duì)此指出,，這些研究著重強(qiáng)調(diào)了抗ras藥物早期治療癌癥的重要性,；該項(xiàng)研究工作證實(shí)ras突變有可能在癌前病變初期驅(qū)動(dòng)增殖。應(yīng)特別關(guān)注的是,，抑制ras通路不僅可治療癌癥,，而且亦可預(yù)防癌癥———阻止癌前病變的進(jìn)一步發(fā)展。
很顯然,，Jacks小組的實(shí)驗(yàn)研究揭示突變的K-ras基因并不能顯著激活已知可觸發(fā)細(xì)胞增殖的ras信號(hào)通路,。研究人員目前還在研究該過程發(fā)生的機(jī)制,；但研究結(jié)果提示，ras還有其他的已知或未知的確實(shí)可驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖的下游信號(hào)通路,。如果能夠弄清這些作用機(jī)制,，人們便有可能尋找到更多的可抑制K-ras突變的細(xì)胞增殖的治療機(jī)會(huì)。
