多藥耐藥（MDR）系指腫瘤細(xì)胞對1種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥性的同時,，對其他多種結(jié)構(gòu)不同,、作用靶位不同的抗腫瘤藥物也有耐藥性,。隨著腫瘤化療藥物的廣泛應(yīng)用,，腫瘤的耐藥性問題越來越突出,，已成為腫瘤有效治療的主要障礙之一,。
目前研究腫瘤耐藥機(jī)制主要是從MDR基因表達(dá)的產(chǎn)物入手,，探討此類產(chǎn)物引起的耐藥機(jī)制。主要有P－糖蛋白（P－gP）,、細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）,、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、Ⅱ（TOPOⅠ,、Ⅱ）,、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）和肺耐藥蛋白（LRP）等。
P－糖蛋白（P－gP）P－gP是一種跨膜糖蛋白,，由MDR1基因編碼所產(chǎn)生,，起外流泵作用，能將抗腫瘤藥物逆濃度從細(xì)胞內(nèi)泵出到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度而導(dǎo)致腫瘤耐藥,。這種糖蛋白是由1281個氨基酸組成的兩個完全相同的單體構(gòu)成,，每個單體均有6個跨膜區(qū)和1個三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合點(diǎn)?？缒^(qū)作為膜通道有利于藥物轉(zhuǎn)運(yùn),，而ATP結(jié)合點(diǎn)與能量供應(yīng)有關(guān)。大量研究證明,，P－gP高表達(dá)伴隨腫瘤患者預(yù)后不良,，如低緩解率、高復(fù)發(fā)率,、化療療效差,、生存期短，可作為腫瘤患者預(yù)后的評價指標(biāo),。
細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）GSH過度表達(dá),，能與化療藥物的氧化物質(zhì)結(jié)合，從而阻止化療藥物攻擊腫瘤細(xì)胞,，從而產(chǎn)生耐藥,。GST分α（堿性）、π（酸性）,、μ（中性）3類,，它可催化GSH與化療藥物的結(jié)合。GSH,、GST的表達(dá)強(qiáng)度與平均生存期有關(guān),，表達(dá)強(qiáng)度越高，生存期越短,。GSH,、GST亦可保護(hù)細(xì)胞對抗放療的損傷，因而產(chǎn)生對放療的耐受,。
DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPOⅠ,、Ⅱ）DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是一種能催化DNA超螺旋結(jié)構(gòu)局部構(gòu)型改變的基本核酶，分Ⅰ,、Ⅱ類,。化療藥物通過該酶與DNA交聯(lián)形成共價復(fù)合物,，即可分割復(fù)合物,，引起DNA斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶同時又是許多化療藥物重要的攻擊靶點(diǎn),，導(dǎo)致該酶減少或活性下降,，使得可分割的復(fù)合物減少，腫瘤細(xì)胞DNA損害減少,，并具有修復(fù)力,，使腫瘤細(xì)胞不因DNA斷裂而死亡，從而產(chǎn)生耐藥,。Kellaer等檢測,，敏感細(xì)胞內(nèi)TOPOⅡ含量比耐藥腫瘤細(xì)胞高20倍。
多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）MRP也是一種跨膜糖蛋白,，已知MRP1增高是引起MDR的主要原因之一,，在原核生物和真核生物一系列的分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用。它也是一種ATP依賴泵,，能將帶負(fù)電荷的藥物分子逆濃度泵出到細(xì)胞外,，減少細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，導(dǎo)致腫瘤耐藥的發(fā)生,。還可通過改變細(xì)胞漿及細(xì)胞器的pH值,，使藥物到達(dá)作用部位的靶位點(diǎn)時濃度減少，產(chǎn)生腫瘤耐藥,，并直接參與腫瘤的轉(zhuǎn)移,。MRP的表達(dá)與細(xì)胞周期中S期的變化相關(guān)。國外研究人員認(rèn)為,，在獲得性MDR產(chǎn)生機(jī)制中，MRP的過度表達(dá)發(fā)生較早,，而P－gP表達(dá)在后,。Filipits等檢測了30例大腸癌石蠟組織切片中的MRP表達(dá)，證明MRP強(qiáng)陽性表達(dá)與腫瘤分期,、分化程度及預(yù)后無關(guān),。國內(nèi)研究人員也檢測了52例人直腸癌組織中的MRP及LRP表達(dá)。研究表明,，MRP或LRP表達(dá)陽性率與腫瘤分期,、分化程度無顯著相關(guān)，MRP表達(dá)陽性者術(shù)后生存期明顯低于陰性者,。MRP可能是判斷人直腸癌預(yù)后的指標(biāo)之一,，對直腸癌患者綜合治療的實(shí)施具有指導(dǎo)意義。
肺耐藥蛋白（LRP）LRP引起MDR的機(jī)制為：LRP阻止以胞核為效應(yīng)點(diǎn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿中,；將進(jìn)入胞漿的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中,，隔絕藥物作用，并以胞吐的方式排出體外,，從而產(chǎn)生耐藥,。LRP并非只存在于肺部腫瘤中,，它廣泛分布于正常組織，具有組織特異性,，在直腸癌,、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達(dá),，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組織中表達(dá)較高,。已有的研究表明，LRP在直腸癌組織中的表達(dá)與預(yù)后無顯著相關(guān),。
