多藥耐藥（MDR）系指腫瘤細(xì)胞對(duì)1種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥性的同時(shí),，對(duì)其他多種結(jié)構(gòu)不同,、作用靶位不同的抗腫瘤藥物也有耐藥性。隨著腫瘤化療藥物的廣泛應(yīng)用,，腫瘤的耐藥性問題越來越突出,，已成為腫瘤有效治療的主要障礙之一。

　　目前研究腫瘤耐藥機(jī)制主要是從MDR基因表達(dá)的產(chǎn)物入手,，探討此類產(chǎn)物引起的耐藥機(jī)制,。主要有P－糖蛋白（P－gP）、細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）,、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ,、Ⅱ（TOPOⅠ、Ⅱ）、多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）和肺耐藥蛋白（LRP）等,。

　　P－糖蛋白（P－gP）P－gP是一種跨膜糖蛋白,，由MDR1基因編碼所產(chǎn)生，起外流泵作用,，能將抗腫瘤藥物逆濃度從細(xì)胞內(nèi)泵出到細(xì)胞外,，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度而導(dǎo)致腫瘤耐藥。這種糖蛋白是由1281個(gè)氨基酸組成的兩個(gè)完全相同的單體構(gòu)成,，每個(gè)單體均有6個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合點(diǎn),。跨膜區(qū)作為膜通道有利于藥物轉(zhuǎn)運(yùn),，而ATP結(jié)合點(diǎn)與能量供應(yīng)有關(guān),。大量研究證明，P－gP高表達(dá)伴隨腫瘤患者預(yù)后不良,，如低緩解率,、高復(fù)發(fā)率、化療療效差,、生存期短,，可作為腫瘤患者預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

　　細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）GSH過度表達(dá),，能與化療藥物的氧化物質(zhì)結(jié)合,，從而阻止化療藥物攻擊腫瘤細(xì)胞，從而產(chǎn)生耐藥,。GST分α（堿性）,、π（酸性）、μ（中性）3類,，它可催化GSH與化療藥物的結(jié)合,。GSH、GST的表達(dá)強(qiáng)度與平均生存期有關(guān),，表達(dá)強(qiáng)度越高,，生存期越短。GSH,、GST亦可保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗放療的損傷,，因而產(chǎn)生對(duì)放療的耐受。

　　DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPOⅠ,、Ⅱ）DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是一種能催化DNA超螺旋結(jié)構(gòu)局部構(gòu)型改變的基本核酶,，分Ⅰ、Ⅱ類,?；熕幬锿ㄟ^該酶與DNA交聯(lián)形成共價(jià)復(fù)合物,，即可分割復(fù)合物，引起DNA斷裂,，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶同時(shí)又是許多化療藥物重要的攻擊靶點(diǎn)，導(dǎo)致該酶減少或活性下降,，使得可分割的復(fù)合物減少,，腫瘤細(xì)胞DNA損害減少，并具有修復(fù)力,，使腫瘤細(xì)胞不因DNA斷裂而死亡,，從而產(chǎn)生耐藥。Kellaer等檢測(cè),，敏感細(xì)胞內(nèi)TOPOⅡ含量比耐藥腫瘤細(xì)胞高20倍,。

　　多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）MRP也是一種跨膜糖蛋白，已知MRP1增高是引起MDR的主要原因之一,，在原核生物和真核生物一系列的分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用,。它也是一種ATP依賴泵，能將帶負(fù)電荷的藥物分子逆濃度泵出到細(xì)胞外,，減少細(xì)胞內(nèi)藥物濃度,，導(dǎo)致腫瘤耐藥的發(fā)生。還可通過改變細(xì)胞漿及細(xì)胞器的pH值,，使藥物到達(dá)作用部位的靶位點(diǎn)時(shí)濃度減少,，產(chǎn)生腫瘤耐藥，并直接參與腫瘤的轉(zhuǎn)移,。MRP的表達(dá)與細(xì)胞周期中S期的變化相關(guān)。國(guó)外研究人員認(rèn)為,，在獲得性MDR產(chǎn)生機(jī)制中,，MRP的過度表達(dá)發(fā)生較早，而P－gP表達(dá)在后,。Filipits等檢測(cè)了30例大腸癌石蠟組織切片中的MRP表達(dá),，證明MRP強(qiáng)陽性表達(dá)與腫瘤分期、分化程度及預(yù)后無關(guān),。國(guó)內(nèi)研究人員也檢測(cè)了52例人直腸癌組織中的MRP及LRP表達(dá),。研究表明，MRP或LRP表達(dá)陽性率與腫瘤分期,、分化程度無顯著相關(guān),，MRP表達(dá)陽性者術(shù)后生存期明顯低于陰性者。MRP可能是判斷人直腸癌預(yù)后的指標(biāo)之一,，對(duì)直腸癌患者綜合治療的實(shí)施具有指導(dǎo)意義,。

　　肺耐藥蛋白（LRP）LRP引起MDR的機(jī)制為：LRP阻止以胞核為效應(yīng)點(diǎn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿中；將進(jìn)入胞漿的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，隔絕藥物作用,，并以胞吐的方式排出體外,，從而產(chǎn)生耐藥。LRP并非只存在于肺部腫瘤中,，它廣泛分布于正常組織,，具有組織特異性，在直腸癌,、白血病,、卵巢癌等組織中均有較高的表達(dá)，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組織中表達(dá)較高,。已有的研究表明，LRP在直腸癌組織中的表達(dá)與預(yù)后無顯著相關(guān),。