腫瘤靶向基因—病毒系統(tǒng)在腫瘤細胞中增殖,，特異性殺滅腫瘤細

　　只靶向殺傷癌細胞而極少傷害正常細胞的靶向治療,，已經(jīng)成為人類研究癌癥治療新技術(shù)的重要方向,。近日,，第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院錢其軍教授在香山科學(xué)會議上報告了他與該院吳孟超院士和中科院上海生化及細胞所劉新垣院士共同提出的“癌癥靶向治療新動向及新思路”,。

　　基因治療和病毒治療：到2004年12月,，全世界共有1020多個方案進入臨床,，63.4％用于癌癥的治療,。主要是用復(fù)制缺陷型載體轉(zhuǎn)運抗血管生成因子、抑癌基因,、前藥活化基因以及免疫刺激基因,。其中以腺病毒攜帶P53臨床進展最為迅速，全球至少有5個方案進入Ⅲ期臨床試驗,，我國彭朝暉教授的Ad－P53已上市,，成為世界上第一個上市的基因治療藥物。盡管如此,，腫瘤基因治療仍存在很多障礙,，主要問題是載體不能特異性靶向腫瘤細胞；治療基因在腫瘤細胞中高效表達低不足以消滅腫瘤,；病毒載體外殼的改變等,。

　　近幾年，病毒治療很可能成為針對某類癌癥極有效的治療手段。錢其軍博士與劉新垣,、吳孟超兩位院士研制了多個腫瘤特異性增殖的溶瘤病毒,，溶瘤病毒H101已進入Ⅲ期臨床試驗。他們倡建的一種新方案——靶向基因－病毒治療,，療效明顯優(yōu)于單一的腫瘤增殖病毒治療或傳統(tǒng)的腫瘤基因治療的療效,。已申請11個國內(nèi)外專利及8項國際專利。劉新垣院士還根據(jù)腫瘤信號傳導(dǎo)途經(jīng)不同位點,，特別針對抗凋亡蛋白高表達的腫瘤細胞,，提出了靶向雙基因－病毒治療，能夠更快,、更徹底殺滅腫瘤細胞,。

　　針對腫瘤的抗體治療：近年，治療腫瘤的抗體藥物研究取得了突破性進展,。目前國際上已有500多種抗體用于診斷與治療,，美國FDA已批準18個抗體上市,，其中8個用于腫瘤治療的靶向抗體,，例如，治療淋巴瘤的抗體Rituxan已治療了30多萬病人,，用于一線治療總反應(yīng)率為60％～75％,，其療效與化療相同，但幾乎無副作用,，聯(lián)合化療有效率高達80％以上,，完全緩解率達40％～63％；針對血管內(nèi)皮生長因子的抗體Avastin使晚期結(jié)腸癌患者的生存期平均延長了5個月,，F(xiàn)DA認為它幾乎對所有晚期結(jié)腸癌患者都有幫助,，被批準為晚期結(jié)腸癌一線用藥，目前美國95％結(jié)腸癌病人使用該藥,。

　　但目前抗體治療實體瘤仍存在著3個難題：抗體難以穿透實體腫瘤的細胞,，因此治療大體積實體腫瘤的療效仍不理想；生產(chǎn)成本及價格均非常昂貴,；只能針對腫瘤細胞某個特異性受體,，治療中需要為抗體標上同位素或毒素，盡管提高了療效,，其副作用也增加了,。針對這些問題，錢其軍他們提出一種全抗體基因治療腫瘤的構(gòu)想,，利用腫瘤增殖病毒治療腫瘤細胞特異性增殖,，從而靶向腫瘤，高效表達抗癌基因，提高了抗體治療濃度,，使抗體的成本變得非常低廉,，目前在這方面已申請國內(nèi)發(fā)明專利3項、國際專利3項,。

　　關(guān)閉腫瘤細胞信號傳導(dǎo)途徑：腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展與細胞增殖、凋亡等信號傳導(dǎo)通路中某一個環(huán)節(jié)密切相關(guān),。信號傳導(dǎo)最重要的分子之一是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶,，針對后者開發(fā)靶向藥物成了抗癌藥物的研究熱點之一。目前已被美國FDA批準的小分子STI－571（Gleevec或Glivec）可特異性殺死腫瘤細胞,，在2002年被《自然》及《科學(xué)》評為十大科技新聞,。

　　腫瘤細胞與正常細胞間最大的區(qū)別在于細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的差異。在過去的15年中,，人們發(fā)現(xiàn)了多個可以穿入活細胞的小肽,，用這些小肽攜帶外源物質(zhì)進入細胞，效率非常之高,。當然,，目前這些方法還處于初步實驗，還有很多問題需要解決,，如穿膜肽并非可以穿入所有細胞,，其穿入機制也不明確，誘發(fā)免疫反應(yīng)會干擾它在體內(nèi)的療效等,。

　　通過細胞攜帶病毒載體靶向治療：某些細胞具有靶向腫瘤部位的特性,。近年研究發(fā)現(xiàn)，有幾種細胞可以攜帶病毒載體進行系統(tǒng)給藥治療,。這些細胞包括巨噬細胞,、T細胞、NK細胞,、異體腫瘤細胞以及目前研究最熱的干細胞等,。這些腫瘤趨化細胞可以感應(yīng)腫瘤微環(huán)境發(fā)出的信號，具有追蹤腫瘤,、傳遞基因的作用,，但仍需要更深入地研究。

　　與傳統(tǒng)方法相比,，應(yīng)用干細胞治療疾病具有毒性低,、一次用藥有效、不需要完全了解疾病發(fā)病的確切機理等優(yōu)點,。目前研究較多的是血管前體細胞及間充質(zhì)干細胞作為靶向腫瘤載體,。但由于間充質(zhì)干細胞主要來源于骨髓，在放化療后的病人難以大量擴增這類細胞。2005年有報告應(yīng)用人臍帶組織分離到大量間充質(zhì)干細胞（一根15～30厘米的臍帶可以培養(yǎng)出1010,，可供100個病人使用）,，幾乎沒有免疫原性，有望用于靶向腫瘤的載體,。最近錢其軍他們應(yīng)用這種間充質(zhì)干細胞轉(zhuǎn)染攜帶Herceptin抗體腺病毒,，可以在體內(nèi)外高效表達該抗體。從而突破了全抗體難以進入腫瘤內(nèi)部的難題,，既降低了成本又提高了療效,。

　　對細胞靶向載體研究，還需要更清楚地認識細胞是如何識別腫瘤信號的,，進而設(shè)計出更為特異及有效靶向腫瘤的細胞載體,，它猶如將白細胞趨化到炎癥部位，從真正意義上形成腫瘤的生物導(dǎo)彈,。

　　殺滅腫瘤干細胞和阻斷新生血管形成：腫瘤干細胞目前已在白血病,、乳腺癌及腦膠質(zhì)瘤中得到證實。雖然腫瘤干細胞在腫瘤中只占極少數(shù),，但極有可能是腫瘤發(fā)生,、耐藥、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的根源,?？茖W(xué)家希望能發(fā)現(xiàn)腫瘤干細胞的特征性抗原表達,，以便設(shè)計單克隆抗體去殺滅它,，但這種幾率不會太大。目前更大的可能來自腫瘤干細胞與正常干細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不同,，通過小分子藥物阻斷這個途徑的可行性,。

　　腫瘤生長最顯著突出的特征之一是快速形成新生血管，以滿足腫瘤組織的血液供應(yīng),。目前已有多種新生血管的抑制因子進行臨床試驗,，這些抑制因子無明顯毒副作用，但由于新生血管形成的機制遠比人們想象的復(fù)雜,，絕大多數(shù)新生血管抑制因子臨床療效并不理想,。

　　今年41歲的錢其軍研究腫瘤治療已有十年之久，他說,，隨著人們對腫瘤的基因及其功能認識的不斷深入,，對腫瘤的發(fā)病機制將越來越清楚，新一代抗腫瘤藥物將憑借其特異性與靶向性,，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要的作用,，成為腫瘤治療的主攻方向。